nuevas evidencias en oxigenoterapia neonatal

Dr. Frank Cajina GómezPEDIATRA-NEONATÓLOGO

Jefe de Neonatología del Hospital Regional de Matagalpa Instructor Nacional de Reanimación Neonatal

Sociedad Nicaragüense de Pediatría Asociación Latinoamericana de Pediatría

Sociedad Nicaragüense de Medicina Perinatal Grupo Nacional de Promoción de la Medicina Basada en Evidencias (GRUNAMEB)

Grupo Nacional Norma de Neonatología (Guía de Manejo del Neonato)

Nuevas Evidencias en

Oxigenoterapia Neonatal

¿Es el oxígeno más tóxico de lo que actualmente

creemos?

Saugstad OD. Is Oxygen More Toxic Than Currently Believed? Pediatrics 2001;108;1203-1205.

”primum non nocere”

“Los médicos son personas que prescriben

medicamentos que conocen poco,

para curar enfermedades que conocen menos,

a personas de las que no conocen nada”

Voltaire (París, 1694-1778)

La mayoría de los neonatólogos no prescribi-ríamos drogas a nuestros pacientes a menos que hubiera una expectativa razonable de beneficio.

Desgraciadamente, este rigor no se traslada a la terapia con oxígeno.

Muchas prácticas de oxigenoterapia están basadas en opiniones, en lugar de basadas en evidencia.

Descubierto por Scheele y Priestley en 1772 y 1774.

1777, Lavoisier “oxígeno”

1780, Chaussier RN restablecer respiración.

1890s, Thomas Morgan Rotch RN prematuros como estimulante.

1928, Flagg usó en reanimación neonatal.

Saugstad OD. Is Oxygen More Toxic Than Currently Believed? Pediatrics 2001;108;1203-1205. Askie LM and Tin W. The Use of Oxygen in Neonatal Medicine: Half a Century of Uncertainty. NeoReviews Vol.4 No.12 December 2003;e340-348. Tin W and Hey E. The Medical Use of Oxygen: A Century of Research in Animals and Humans. NeoReviews 2003;4;e349-355.Higgins RD, Bancalari E, Willinger M and Raju TNK. Executive Summary of the Workshop on Oxygen in Neonatal Therapies: Controversies and Oppor-tunities for Research. Pediatrics 2007;119;790-796.






1930s oxigenoterapia de “rutina”.

1945, Julius Comroe ciertos efectos tóxicos.

1949, Howard y Bauer D/R, uso temprano y generosamente.

1951, Kate Campbell in Melbourne, Australia, ROP.

1970s TcPO2.

1980s Monitores de SpO2.

No ha sido posible estudiar su uso basado en evidencia incorporando mediciones de FiO2, SpO2 y PaO2.




Metabolismo aeróbico

1 molécula de Acetil CoA 12 moléculas de ATP

Especies reactivas de Oxígeno

Estrés Oxidativo

Daño en ADN

Barry Weinberger, Debra L. Laskin, Diane E. Heck and Jeffrey D. Laskin. Oxygen Toxicity in Premature Infants.Toxicology and Applied Pharmacology. Volume 181, Issue 1, 15 May 2002, Pages 60-67.

Saugstad OD. Oxidative Stress in the Newborn - A 30-Year Perspective. Biol Neonate 2005;88:228-236.

¿Hay riesgos y morbilidad asociada con el exceso de oxígeno?


En condiciones fisiológicas, el metabolismo aeróbico libera ROS (Especies reactivas de Oxígeno).

Respirando aire ambiente, 2% del oxígeno que consumimos produce ROS. 1 en 100 moléculas daña proteínas. 1 en 200 daña ADN.

Daño en ADN causa envejecimiento, enfermedades heredita-rias y cáncer.

Mecanismo enzimático protege contra el daño oxidativo del ADN (catalasa, superóxido dismutasa, vitaminas C y E) RNPR las defensas antioxidantes están disminuidas.

Daño en el ADN

Flora SJ. Role of free radicals and antioxidants in health and disease. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2007 Apr 15;53(1):1-2.

EAC seleccionado de 578 casos de leucemia infan-til (1973-1989), mostró una asociación con:

Reanimación con O₂ 100% (OR = 2.57, 95% CI 1.21-6.82).

O₂ 100% por 3 min o más (OR = 3.54, 95% CI 1.16-10.80).

Asociación entre uso de O2 y cáncer

Naumburg E, Bellocco R, Cnattingius S, Jonzon A, Ekbom.A. Supplementary oxygen and risk of childhood lymphatic leukaemia. Department of Women's and Children's Health, Section for Pediatrics, Uppsala University, Uppsala. Department of Medical Epidemiology, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. Acta Paediatrica. Volume 91, Issue12, Page 1328-1333, December 2002 .

Collaborative Perinatal Project 54,795 niños naci-dos 1959-1966 se siguieron por 8 años.

Tasa de riesgo (HR) leucemia con O₂ suple-mentario a cualquier FiO₂ fue de 1.77(95% CI = 0.94-3.35).

O₂ suplementario más de 3 min HR fue 2.87(95% CI=1.46 to 5.66).


Spector LG, Klebanoff MA, Feusner JH, Georgieff MK, Ross JA. Childhood Cancer Following Neonatal Oxygen Supplementation. Department of Pediatrics, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota; Division of Epidemiology, Statistics, and Prevention Research, National Institute of Child Health and Human Development, Rockville, Maryland; and Department of Hematology/Oncology, Children's Hospital and Research Center of Oakland, Oakland, California. The Journal of Pediatrics. Volume 147, Issue 1, Pages 27-31 (July 2005).

http://www.jpeds.com/home

1 de cada 7 cánceres infantiles se podría

prevenir sin el uso de O2 neonatal.

Spector LG, Klebanoff MA, Feusner JH, Georgieff MK, Ross JA. Childhood Cancer Following Neonatal Oxygen Supplementation. Department of Pediatrics, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota; Division of Epidemiology, Statistics, and Prevention Research, National Institute of Child Health and Human Development, Rockville, Maryland; and Department of Hematology/Oncology, Children's Hospital and Research Center of Oakland, Oakland, California. The Journal of Pediatrics. Volume 147, Issue 1, Pages 27-31 (July 2005).



Retinopatía del prematuro

La patogenia de ROP es compleja. O2 afecta factores estimulantes del desarrollo de la vascultura retiniana (VEGF y IGF-1).

En RN de entre 500-1500 g, mantener la SpO2 entre 85-93% y disminuir la fluctuación ha demostrado

reducir (DES) la severidad de ROP.

Tin W, Milligan DWA, Pennefather P, and Hey E. Pulse oximetry, severe retinopathy, and out come at one year in babies of less than 28 weeks gestation. Arc Dis Childh F & N Ed 2001;84:F106–10.

Displasia Broncopulmonar

Kinsella JP, Greenough A, Abman SH. Bronchopulmonary dysplasia. The Lancet Vol 367 pages 1421-1431. April 29, 2006.

Afecta a prematuros tratados con suplemento de O2 y soporte ventilatorio por una enfermedad respiratoria primaria.

Caracterizada por anormalidad en el desarrollo pulmonar (angio-génesis y alveolarización).

Origen multifactorial:

Especies reactivas de O2 (ROS)

Hiperoxia / Inflamación

Volutrauma / barotrauma

Predisposición genética

¿Corticoides prenatales?

EPC 2 años Adolescencia.



Kinsella JP, Greenough A, Abman SH. Bronchopulmonary dysplasia. The Lancet Vol 367 pages 1421-1431. April 29, 2006.

Hiperoxia

Citokinas proinflamatorias

(interleukinas IL-1beta, IL-657 e ICAM-1)

Cascada inflamatoria

Pérdida de endotelio

Producción de TNF e IL-6

Producción de fibroblastos y colágeno

DBP


Estudio prospectivo de RNPR <1250 g.Cambio en el manejo, evitando hiperoxia manteniendo SpO2 entre 85 a 93%. Antes, el objetivo era saturación entre 93-100%.


RESULTADOS:

502 neonatos en el período I y 202 en período II.

Grupo II mostró reducción (DES) en la incidencia de: - ROP- Requerimientos de O2 a las 36s edad pos concepcional.

No hubo diferencia en ECN, HIV ni LPV.

Seguimiento 18 m edad corregida, el grupo II mostró: - Mejor índice de desarrollo mental (80.2±18.3 vs 89.2±18.5;

P 0.02).- Índice de desarrollo psicomotor similar (83.9±18.6 vs - 89.4±17.2; P 0.08)

Deulofeut R, Critz A, Adams-Chapman I, and Sola A. Avoiding hyperoxia in infants 1250 g is associated with improved short- and long-term outcomes. Journal of Perinatology (2006) 26, 700–705.

Otras asociaciones

Disminución en la días de hospitalización.

Avoiding hyperoxia in infants 1250 g is associated with improved short- and long-term outcomes. J Perinatol (2006) 26, 700–705.

Menor incidencia de sepsis bacteriana en RN 1000 g.

Risk for Late Bacterial Sepsis in Infants ≤ 1,000 Grams: another beneficial effect of avoiding hyperoxia? E-PAS 2006; 59: 148.

Menos efectos deletéreos en el cerebro neonatal y el desarro-llo neurológico.

Hypocapnia and other ventilation-related risk factors for cerebral palsy in low birth weight infants. Pediatr Res 2001; 50: 712–9.

Do hyperoxaemia and hypocapnia add to the risk of brain injury after intrapartumasphyxia? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005; 90: F49–52.

Reanimación neonatal

Historia de las recomendaciones de la AHA e ILCOR

1992.- “Se recomienda el uso de O2 100% siempre ante la presencia de cianosis, bradicardia o cualquier signo de distress. Los riesgos del uso de O2 no merecen mayor consideración”

2000.- Debe evaluarse el color del RN y si éste NO está rosado, consi-derar reanimación “Se recomienda el uso de O2 100%. Si no hay posi-bilidad de O2 rápido, debe iniciar resucitación con aire ambiental”

2005.- Se quitó la evaluación del color rosado. Se recomienda suple-mento de O2 cada vez que se necesite VPP. Se recomienda el uso de O2flujo libre ante la presencia de cianosis central. “Si bien la norma es la reanimación con O2 100%, ésta puede iniciarse sin O2 suplementario. Existe evidencia de que cualquiera de estas 2 técnicas es razonable en neonatos”.

Saugstad OD, Ramji S, Vento M. Commentary. Oxygen for Newborn Resuscitation: How Much Is Enough? PediatricsVolume 118, Number 2, August 2006.

¿No existe evidencia suficiente?

Conclusión:

No existe evidencia suficiente para recomendar una política de uso de O2 al 100% por sobre el uso de aire ambiente y viceversa. Se ha demostrado reducción de la mortalidad y no hay ninguna evidencia de daño con el uso de aire ambiente.

The Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Issue 4, Copyright © 2007. The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley and Sons, Ltd..

Air versus oxygen for resuscitation of infants at birth.Tan A, Schulze A, O'Donnell CPF, Davis PG

http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD002273.pub3

O2 100% vs aire ambiente

Aumenta la mortalidad neonatal aproximadamente en un40% en países desarrollados. Demora la recuperación (el Apgar es signifi-cativamente más bajo al 5o minuto y la FC, prolonga el tiempo del primer llanto y la res-piración).

Saugstad OD, Ramji S, Vento M. Resuscitation of depressed newborn infants with ambient air or pure oxygen: a metaanalysis.Biol Neonate. 2005;87:27–34.

Aumenta el stress oxidativo hasta 4 sem después del naci-miento.Aumenta el tiempo de necesidad de reanimación y uso de oxígeno.

Vento M, Asensi M, Sastre J, Lloret A, Garcia-Sala F, Vina J.Oxidative stress in asphyxiated term infants resuscitated with 100% oxygenJ Pediatr. 2003;142:240–246.




Aumenta el daño al miocárdico y el riñón.

Vento M, Sastre J, Asensi MA, Vina J. Room-air resuscitation causes less damage to heart and kidney than 100%oxygen. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:1393–1398.


Método: Metanálisis de estudios randomizados que comparen reanimación con O2

100% vs 21% por búsqueda en Medline/Pubmed/EMBASE y The Cochrane Library Databases.

Resultados: 881 RN reanimados con 100% vs 856 reanimados con aire ambiente. Mortalidad general fue de 8.0 vs 13% (21/100 O2); OR 0.57, 95% CI 0.42-0.78. Mortalidad en RNT fue de 5.9 vs 9.8% (21/100 O2); OR 0.59, 95% CI 0.40-0.87. Para RN con Apgar 1er min 4, no se encontró diferencia significativa en mor-

talidad, OR 0.81 (95% CI 0.54-1.21). Apgar a los 5 min., FC a los 90 seg fue significativamente mayor en el grupo

de 21% comparado al de 100%. El momento de la 1a respiración fue significativamente más temprana en el

grupo de 21%.


Estudios en animales han demostrado:

Mayor lesión cerebral y daño neurológico.

Temesvari P, Karg E, Bodi I, Nemeth I, Pinter S, Lazics K, Domoki F. Impaired Early Neurologic Outcome in Newborn Piglets Reoxygenated with 100% OxygenCompared with Room Air after Pneumothorax-Induced Asphyxia. Pediatric Research. 49(6):812-819, June 2001.

Tyree MM, Dalgard C, O'neill JT. Impact of Room Air Resuscitation on Early Growth Response Gene-1 in a Neonatal Piglet Modelof Cerebral Hypoxic Ischemia. Pediatric Research. 59(3):423-427, March 2006.

Induce inflamación en pulmón, corazón y cerebro.

Munkeby BH, Borke WB, Bjornland K, Sikkeland LB, Borge GIA, Halvorsen B, Saugstad OD. Resuscitation with 100% O2 Increases Cerebral Injury in Hypoxemic Piglets.Pediatric Research. 56(5):783-790, Nov 2004.

Haase E, Bigam DL, Nakonechny QB, Rayner D, Korbutt G, Cheung PY. Cardiac function, myocardial glutathione, and matrix metalloproteinase-2 levels in hypoxicnewborn pigs reoxygenated by 21%, 50%, or 100% oxygen.Shock. 23(4):383-389, April 2005.



Aumenta el stress oxidativo.

Kondo M, Itoh S, Isobe K, Kondo M, Kunikata T, Imai T, Onishi S.

Chemiluminescence because of the Production of Reactive Oxygen Species in

the Lungs of Newborn Piglets during Resuscitation Periods after Asphyxiation

Load.

Pediatric Research. 47(4):524-527, April 2000.

Haase E, Bigam DL, Nakonechny QB, Jewell LD, Korbutt G; Cheung PY.

Resuscitation With 100% Oxygen Causes Intestinal Glutathione Oxidation and

Reoxygenation Injury in Asphyxiated Newborn Piglets.

Annals of Surgery. 240(2):364-373, August 2004.



Activa factores de transcripción.

Dohlen G, Carlsen H, Blomhoff R, Thaulow E, Saugstad OD. Reoxygenation of Hypoxic Mice with 100% Oxygen Induces Brain Nuclear Factor-kappa B.Pediatric Research. 58(5):941-945, November 2005.

Aumenta la resistencia y la reactividad pulmonar.

Tyree MM, Dalgard C, O'neill JT. Impact of Room Air Resuscitation on Early Growth Response Gene-1 in a Neonatal Piglet Model of Cerebral Hypoxic Ischemia. Pediatric Research. 59(3):423-427, March 2006.



Reanimación neonatal

10 años de práctica en Suecia recomienda iniciar la reanimación con O2 40%, demostrándose que es seguro.

En Europa, la tendencia es a manejar O2 entre 21 y 40%.

Se recomienda tener O2 siempre disponible e iniciarlo si la respuesta es pobre luego de 90 seg de reanimación.

Los neonatos que no responden tienen mal pronóstico con O2 a 21% o a 100% como primera opción.

Saugstad OD, Ramji S, Vento M. Commentary. Oxygen for Newborn Resuscitation: How Much Is Enough? PediatricsVolume 118, Number 2, August 2006.



El crecimiento fetal ocurre óptimamente a los niveles de

PaO2 de 35 a 40 mm Hg.

SpO2 de 70 a 80%.

Nicolini et al. Maternal and fetal arterial and venous oxygen saturation and partial pressure in late pregnancy. Lancet 1990; 336:768-772. Higgins RD, Bancalari E, Willinger M, Raju TNK. SPECIAL ARTICLE. Executive Summary of the Workshop on Oxygen in Neonatal Therapies: Controversies and Opportunities for Research. Pediatrics Volume 119, Number 4, April 2007.

Sola A, Chow L, and Rogido M. SPECIAL ARTICLE. Pulse oximetry in neonatal care in 2005. A comprehensive state of theart review. An Pediatr (Barc) 2005;62(3):266-81.Higgins RD, Bancalari E, Willinger M, Raju TNK. SPECIAL ARTICLE. Executive Summary of the Workshop on Oxygen in Neonatal Therapies: Controversies and Opportunities for Research. Pediatrics Volume 119, Number 4, April 2007.Saugstad OD. Optimal oxygenation at birth and in the neonatal period. Neonatology. 2007;91(4):319-22. Epub 2007 Jun 7.



Niveles convencionales: SpO2 89-94%

(88-95%)PaO2 45-75 torr

A partir del 30 abril 2006 ECA, 1300 RN SpO2 85-89%.



No detecta hiperoxemia.

No fue diseñado para eso.

SpO2 >95% no permiten predecir PaO2 y la

hiperoxemia es muy probable.

Sola A, Chow L, and Rogido M. SPECIAL ARTICLE. Pulse oximetry in neonatal care in 2005. A comprehensivestate of the art review. An Pediatr (Barc) 2005;62(3):266-81.



Es imposible predecir la PaO2 desde la SpO2

Sola A, Chow L, and Rogido M. SPECIAL ARTICLE. Pulse oximetry in neonatal care in 2005. A comprehensivestate of the art review. An Pediatr (Barc) 2005;62(3):266-81.

Askie LM, Tin W. The Use of Oxygen in Neonatal Medicine: Half a Century of Uncertainty. NeoReviews Vol.4 No.12 December 2003.





De La Biblioteca Cochrane Plus, número 3, 2007. Oxford, Update Software Ltd. Todos los derechos están reservados.

Exposición al oxígeno restringida versus liberal para la prevención de la morbilidad y mortalidad en recién nacidos

prematuros o de bajo peso al nacer (Revisión Cochrane traducida)

Askie LM, Henderson-Smart DJFecha de la modificación significativa más reciente: 16 de julio de 2001.

Las revisiones Cochrane se revisan regularmente y se actualizan si es necesario

.

Conclusiones:Los resultados de esta revisión sistemática confirman el punto de vista comúnde los médicos en la actualidad que indica que una política de oxigenoterapiasin restricciones y sin monitorización tiene efectos perjudiciales potenciales, sinbeneficios claros. Sin embargo, los datos disponibles para la inclusión en estarevisión no responden a la pregunta acerca de cuál es el rango óptimo preten-dido para mantener los niveles de oxígeno en sangre en recién nacidos prema-turos o de BPN.

Askie LM, Henderson-Smart DJ. Exposición al oxígeno restringida versus liberal para la prevención de la morbilidad y mortalidad en recién nacidos prematuros o de bajo peso al nacer (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 3, 2007. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).



Askie LM, Henderson-Smart DJ. Exposición al oxígeno restringida versus liberal para la prevención de la morbilidad y mortalidad en recién nacidos prematuros o de bajo peso al nacer (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 3, 2007. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Exposición al oxígeno restringida versus liberal para la prevención de la morbi-lidad y mortalidad en recién nacidos prematuros o de bajo peso al nacer

(Revisión Cochrane traducida)

¿Es el oxígeno más tóxico de lo que actualmente

creemos?

Si se hubiera descubierto en la última década, ¿habría sido aprobado por la FDA?

Saugstad OD. Is Oxygen More Toxic Than Currently Believed? Pediatrics 2001;108;1203-1205.



REVIEW ARTICLEOxygen as a neonatal health hazard: call fordétente in clinical practice.Augusto Sola, Marta R. Rogido, Richard Deulofeut.Acta Paediatrica. Volume 96 Issue 6 Page 801-812, June 2007 .

Conclusión:El uso inapropiado de oxígeno es un riesgo para la salud neonatal asociado con envejecimiento, daño al ADN y cáncer, retinopatía del prematuro, lesión al cerebro en desarrollo, infección y otros. La exposición neonatal a O2 puro, aún cuando sea breve, o al oxímetro de pulso >95% cuando respira O2 suplementario deben evitarse tanto como sea posible.



Vitamina C

Selenio


Shoji H, Shimizu T, Shinohara K, Oguchi S, Shiga S, and Yamashiro Y. Suppressive effects of breast milk on oxidative DNA damage in very low birthweight infants. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2004;89;136-138. Korchazhkina O, Jones E, Czauderna M, Spencer SA. Effects of exclusive formula or breast milk feeding on oxidative stress in healthy preterm infants. Arch. Dis. Child. 2006;91;327-329.



La leche humana contiene muchos

tipos de antioxidantes y

se considera que previene

enfermedades mediadas por

radicales libres de oxígeno en los lactantes de muy

bajo al nacer. Ésta es la primera evidencia directa

de la acción antioxidante de

leche humana en los lactantes de

MBPN.

Hanna N, Ahmed K, Anwar M, Petrova A, Hiatt M, Hegy T. Effect of storage on breast milk antioxidant activity. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89:F518–F520.



Para conservar la

actividad antioxidante

de leche humana, el tiempo de almacena-

miento debe limitarse a

48 horas. La refrigeración

es mejor (4oC) que

congelar y luego

descongelar.

Saugstad OD. Take a breath but do not add oxygen (if not needed). Acta Paediatrica Vol. 96 Issue 6 Page 798 June 2007 .



Gracias

nuevas evidencias en oxigenoterapia neonatal

Health & Medicine