nuevas estrategias terapéuticas en el cáncer de vejiga avanzado

68 Med Clin (Barc) 2003;120(2):68-77

42.713

Aunque sólo el 20% de los casos de cáncer urotelial se pre-senta de forma clínicamente avanzada en el momento de sudiagnóstico, muchos pacientes con cáncer de vejiga superfi-cial o localmente avanzado desarrollan recidivas o metásta-sis. Por tanto, el tratamiento del cáncer urotelial avanzado ymetastásico es un problema frecuente en la práctica clínica.Los tumores uroteliales son sensibles a la quimioterapia yexiste un sustancial número de agentes con diferentes me-canismos de acción que son activos frente a esta neoplasia.No obstante, el porcentaje de pacientes que responden aun fármaco es limitado y en la mayoría de pacientes sólo seobtiene una respuesta parcial (RP) de corta duración1,2.Los dos fármacos que han demostrado mayor actividad enmonoterapia hasta el momento son el cisplatino y el meto-trexato, con tasas de respuesta de alrededor del 30%3. Da-tos recientes de estudios en fase II y III demuestran una ac-tividad inferior del cisplatino4-9 a los previamente reportados.Sin embargo, el cisplatino continúa siendo la piedra angularde los actuales esquemas de poliquimioterapia para el trata-miento del cáncer de vejiga avanzado y es un componentede los regímenes más comúnmente utilizados.La mediana de supervivencia de los pacientes con cáncerurotelial que reciben únicamente tratamiento de soporte esde 4 a 6 meses. Con la introducción de los regímenes dequimioterapia en combinación que incluyen cisplatino y me-totrexato, la mediana de supervivencia global casi se ha do-blado8,9. No obstante, la muerte debido al cáncer ocurre enmás del 80% de los casos y, por tanto, es necesario ensayarnuevos tratamientos efectivos.

Factores pronósticos en el cáncer urotelial avanzado y metastásico

La elección de un esquema de quimioterapia concreto de-pende de factores relacionados con el paciente y con el tu-mor que pueden afectar la tolerancia al tratamiento y el pro-nóstico. Los factores relacionados con el paciente previos altratamiento (presencia de conductos ileales largos, radiote-rapia previa, insuficiencia renal y hepática) que pueden in-fluir en la tolerancia individual del paciente al tratamientoplaneado merecen una cuidadosa atención. Se han identifi-cado varios factores pretratamiento relacionados con el tu-mor que pueden afectar el pronóstico. Los factores pronósti-co positivos incluyen el buen estado general inicial, laausencia de pérdida de peso y la ausencia de metástasisviscerales10. En un reciente análisis multivariado en que sehan examinado los factores pronósticos para la superviven-cia se ha identificado que la presencia del performance sta-

tus por debajo del 80%, las metástasis viscerales (pulmo-nares, hepáticas u óseas) o ambos tienen un profundo im-pacto en la supervivencia11.Diversos estudios sobre la expresión de glucoproteína P12,glutatión13 y metaloproteínas14 en el tumor urotelial metastá-sico han indicado que estos parámetros podrían ser predic-tivos de resistencia y toxicidad a la quimioterapia.El significado pronóstico en el cáncer urotelial de alteracio-nes de p53 y otras proteínas reguladoras del ciclo celular hasido objeto de estudio por varios investigadores en los últi-mos años. Alteraciones en p53 y en pRb ocurren en el 50 yel 35% de los tumores de vejiga urinaria, respectivamente, yse asocian en mayor frecuencia con estadios avanzados.Datos recientes han sugerido que la expresión alterada dep53 podría correlacionarse con una resistencia incrementa-da a MVAC15, mientras que la respuesta a regímenes basa-dos en paclitaxel sería independiente de p5316.La proteína antiapoptótica bcl-2 es un importante determi-nante de recidiva y de progresión en el carcinoma transicio-nal de vejiga urinaria. Estudios recientes17,18 han sugeridoque bcl-2 podría ser un factor pronóstico en la respuesta ala quimioterapia y la radioterapia de los pacientes afectadospor un carcinoma urotelial.Aunque por el momento ninguno de estos marcadores hasido ampliamente aceptado en la práctica clínica diaria, losnuevos avances en el conocimiento de la biología moleculardel cáncer urotelial podrán ayudar en un futuro a determi-nar nuevos factores pronósticos que permitan una elecciónmás precisa del mejor plan de tratamiento para cada pa-ciente individual.

Nuevos agentes

Algunos trabajos recientes han identificado nuevos fárma-cos con actividad como agentes únicos en el carcinomaurotelial, incluyendo el nitrato de galio con una tasa de res-puestas del 17%19, la ifosfamida (20%)18,20, el trimetrexato(17%)19,21, la gemcitabina (27%)22 y el paclitaxel (42%)23.De estos agentes, paclitaxel y gemcitabina son los que handemostrado una mayor actividad en monoterapia.El paclitaxel es un miembro de la familia de los taxanos, queactúa sobre los microtúbulos24. En estudios preclínicos, pa-clitaxel ha demostrado tener una alta actividad antineoplási-ca frente a un amplio grupo de líneas celulares neoplásicas,incluyendo células de cáncer de vejiga humano25,26. En pa-cientes con carcinoma urotelial avanzado, la quimioterapiade primera línea con paclitaxel, a dosis de 250 mg/m2 en in-fusión continua de 24 horas cada 3 semanas23, ha obtenidouna tasa de respuestas del 42%, con un 27% de respues-tas completas. Debido a que la excreción renal de paclitaxeles mínima, este agente puede ser de especial utilidad en lospacientes con neoplasias uroteliales que con frecuencia tie-nen insuficiencia renal, hecho que la experiencia clínica ini-cial ha confirmado27.

REVISIÓN

Nuevas estrategias terapéuticas en el cáncer de vejiga avanzado

Santiago Albiol y Joaquim Bellmunt

Unidad de Oncología. Clínica Quirón. Barcelona. España.

Correspondencia: Dr. S. Albiol Rodríguez.Unidad de Oncología. Clínica Quirón.Avda. Mare de Déu de Montserrat, 5-11. 08024 Barcelona. España.Correo electrónico: [email protected]

Recibido el 13-9-2001; aceptado para su publicación el 9-10-2002.

El docetaxel es otro taxano que ha demostrado una tasa derespuestas del 13% con una mediana de supervivencia de 9 meses en pacientes con carcinoma urotelial previa-mente tratados28. En otro estudio29 realizado en 30 pacien-tes no tratados previamente, docetaxel aportó una tasa de respuestas del 31% con una duración de la respuesta de6 meses.La gemcitabina ha demostrado también una actividad pro-metedora en monoterapia frente al carcinoma urotelial. Estefármaco fue evaluado inicialmente en un estudio de fase Iitaliano con 15 pacientes afectados de cáncer de vejiga me-tastásico22. Las dosis administradas variaron entre 875 y1.370 mg/m2 y la tasa de respuestas fue de 27%. En otrosdos estudios de fase II se reportaron unas tasas de respues-ta en segunda línea del 28 y el 50%28-31. Dos estudios re-cientes en primera línea han confirmado la alta actividad deeste fármaco. Stadler et al31 trataron 40 pacientes con gem-citabina 1.200 mg/m2, 1, 8 y 15, y cada 28 días, obteniendouna tasa de respuestas del 28% (intervalo de confianza [IC]del 95%, 15-45). Tres pacientes con metástasis hepáticasexperimentaron una respuesta completa. Moore et al32 des-cribieron una tasa de respuestas del 24,3% (IC del 95%,12-41) en 37 pacientes evaluables.Sobre la base de la actividad del cisplatino, se han evaluadootros compuestos del platino. Carboplatino es el más am-pliamente testado, debido a su menor toxicidad. Los resulta-dos de 7 estudios en fase II, que incluían 274 pacientes concáncer urotelial avanzado que recibieron carboplatino enmonoterapia, demostraron una mediana en la tasa de res-puestas de sólo el 14%33. Lobaplatin, un complejo del plati-no de tercera generación, fue evaluado en pacientes trata-dos previamente con cáncer urotelial en un estudio de laEORTC, obteniéndose un 10% de respuestas34. Todavía noexisten datos de la actividad del oxaliplatino, otro nuevocompuesto del platino, pero están en marcha estudios enmonoterapia y en combinación con gemcitabina.La ifosfamida ha sido evaluada en segunda línea en un es-tudio fase II en 56 pacientes con carcinoma urotelial avan-zado. La respuesta en este estudio fue del 20%, con res-puesta completa en 4 pacientes20.Debido a la actividad de metotrexato en el cáncer de vejigaavanzado, se han evaluado otros antifolatos y antimetaboli-tos. Witte et al21 describieron una tasa de respuesta del17% en pacientes previamente tratados que recibieron tri-metrexato. Piritrixim, un antimetabolito oral de segunda ge-neración, fue evaluado en segunda línea en dos estudios35,36

incluyendo 50 pacientes. La tasa global de respuestas fuede 23%. MTA, un nuevo agente que inhibe múltiples enzi-mas implicadas en la vía de los folatos, fue evaluado en 22pacientes con cáncer de vejiga que no habían sido tratadospreviamente37. En este estudio 6 pacientes (33%) presenta-ron una respuesta parcial.

Regímenes convencionales de quimioterapia en combinación

Regímenes de combinación basados en cisplatino

Los regímenes de quimioterapia en combinación que con-tienen cisplatino, como MVAC (metotrexato, vinblastina,adriamicina y cisplatino) y CMV (cisplatino, metotrexato yvinblastina) han sido considerados hasta fecha recientecomo los únicos tratamientos estándar para los pacientescon cáncer urotelial metastásico. Las tasas globales de res-puesta (parcial más completa) de estos regímenes varía del50% al 70%, con respuestas completas del 15 al 25%38-44.No obstante, la práctica totalidad de los pacientes respon-

dedores recaen dentro del primer año, con una mediana desupervivencia de 12 meses45. En estudios aleatorios, MVACproduce un modesto, pero significativo, beneficio en térmi-nos de supervivencia sobre el cisplatino en monoterapia8,sobre el esquema CAP o CISCA (cisplatino, ciclofosfamida yadriamicina)46 y sobre los regímenes basados en carboplati-no47. El esquema CMV, más ampliamente usado en Europa,ha demostrado ser superior al metotrexato y vinblastina enun estudio aleatorio48. El seguimiento a largo plazo de lospacientes tratados con MVAC en este estudio49 demostróque sólo el 3,7% de ellos estaba libre de enfermedad a los6 años. Esta limitada supervivencia con los esquemas ac-tuales ha motivado la búsqueda de nuevas estrategias tera-péuticas.

Regímenes de combinación basados en carboplatino

Muchos pacientes con cáncer de vejiga urinaria presentanun mal estado general y una alteración de la función renal.Estos pacientes requieren un esquema de quimioterapiaque tenga en consideración su calidad de vida. El carbopla-tino a dosis convencionales es poco nefrotóxico, no causaneurotoxicidad ni ototoxicidad y es menos emetizante que elcisplatino50.La presencia de insuficiencia renal, edad avanzada, mal es-tado general y cardiopatía subyacente, en definitiva los lla-mados pacientes unfit, ha derivado en varias modificacionesde los tratamientos estándar. La epiadriamicina (MVEC) omitoxantrone han sustituido a la adriamicina en un intentode reducir la toxicidad cardíaca51 y el cisplatino ha sido sus-tituido por el carboplatino (MCAVI) en pacientes con fun-ción renal comprometida52-56.La tasa global de respuestas en estos esquemas con carbo-platino es aproximadamente del 50% (45-63%) y la supervi-vencia media descrita es de 9 meses. La comparación entreregímenes basados en carboplatino y MVAC ha sido efectua-da en dos estudios aleatorios con pacientes sin alteración dela función renal47,57. En el estudio en fase III47 referido pornuestro grupo en el que se comparó MVAC con MCAVI (me-totrexato, carboplatino y vinblastina), la tasa global de res-puestas fue más elevada en los pacientes tratados conMVAC (52 frente a 39%), pero sin alcanzar la significaciónestadística. El esquema MVAC fue más tóxico; no obstante,la supervivencia específica de enfermedad fue significativa-mente más prolongada con MVAC (16 frente a 9 meses).En otro estudio aleatorio referido por Petriolli, se comparó lacombinación de metotrexato, vinblastina, epirrubicina y cis-platino (MVEC) con la misma combinación, sustituyendo elcisplatino por el carboplatino (MVECa) en 57 pacientes concáncer de vejiga recidivado o metastásico57. La tasa de res-puestas global (71 frente a 41%) y de respuestas completas(25 frente a 11%) fueron superiores de forma estadística-mente significativa en el grupo MVEC. Aunque el número depacientes incluidos en estos estudios es limitado, los resul-tados sugieren que el cisplatino no puede ser sustituido porel carboplatino de forma rutinaria sin comprometer la efica-cia del tratamiento. Así, los esquemas basados en carbopla-tino, como MCAVI o MVECa, deben reservarse sólo a pa-cientes para los cuales existen contraindicaciones médicaspara el uso de cisplatino.

MVAC a altas dosis

La eficacia y la seguridad de dosis escaladas de MVAC con y sin factores estimulantes de colonias de granulocitos(rhG-CSF) en pacientes con cáncer urotelial avanzado se hanevaluado en varios estudios con resultados desalentadores58-60.

ALBIOL S, ET AL. NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN EL CÁNCER DE VEJIGA AVANZADO

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Resultados más favorables se han obtenido en un estudioreciente en fase III de la EORTC61, en el que 263 pacientescon cáncer urotelial metastásico fueron aleatorizados entrerecibir altas dosis de MVAC (HD-MVAC) o MVAC clásico (ta-bla 1). La tasa de respuestas para HD-MVAC fue del 62%,con un 21% de respuestas completas, frente al 50%, conun 9% de respuestas completas para MVAC (p = 0,009para respuestas completas y p = 0,06 para respuestas ob-jetivas). La supervivencia libre de progresión fue significa-tivamente mejor para HD-MVAC (9,1 meses frente a 8,2meses, p = 0,03). El tiempo hasta la progresión y la supervi-vencia global fueron similares en ambos grupos de trata-miento. La toxicidad también fue similar, con mayor númerode mucositis grado 3-4 en los pacientes con MVAC. La tasade supervivencia libre de progresión a los 2 años fue supe-rior para el grupo tratado con HD-MVAC en relación con elgrupo que recibió MVAC (24,7 frente a 11,6%).

Dobletes y tripletes

Debido a la alta actividad antitumoral de varios de los nue-vos agentes, particularmente taxanos y gemcitabina, se hadesarrollado un esfuerzo considerable para integrarlos den-tro de los regímenes en combinación, principalmente concisplatino y, en algunos casos (sobre todo con el paclitaxel),con el carboplatino. Estos nuevos esquemas de combina-ción de dos o tres fármacos están siendo evaluados en pa-cientes con enfermedad avanzada.

Cisplatino/taxanos

La combinación de paclitaxel y cisplatino (tabla 2) ha sidoevaluada en tres estudios62-64 incluyendo un total de 106 pa-cientes, con una tasa de respuestas entre el 50 y el 70%(respuestas completas del 15-32%) y una mediana de su-pervivencia de 10,6 meses63.La combinación de docetaxel y cisplatino administrada cada3 semanas también ha sido testada en tres estudios65-67.Con un total de 123 pacientes, la tasa de respuestas de es-tos estudios varía del 52 al 62% y la mediana de supervi-vencia oscila entre 8,2 y 13,6 meses (tabla 2).A pesar de que un paciente falleció por sepsis y neutrope-nia en uno de los estudios con paclitaxel y cisplatino62, la to-xicidad de la combinación de taxanos y cisplatino fue mane-jable.Es necesaria la realización de estudios aleatorios de la com-binación de taxanos y cisplatino frente a MVAC para validarlos resultados de estos estudios de fase II.

Carboplatino/paclitaxel

La combinación de carboplatino y paclitaxel (tabla 3) se haevaluado de forma extensa en el carcinoma de vejiga. Sehan publicado cinco estudios con un total de 149 pacientesno tratados previamente y con algún grado de alteración enla función renal en alguno de los pacientes tratados68-72. Enestos estudios la tasa de respuesta fue del 50% y la media-na de supervivencia de unos 9 meses. Una actividad similar

TABLA 1

Estudio fase III. Altas dosis de M-VAC (HD-MVAC)

Esquema N.o de pacientes Tasa de respuestas PFS (m) SG (m) Referencia

HD-MVAC/14 d (G-CSF) × 6 134 73% 9,1 14,5 6127RC

p = 0,008 p = 0,03 p = 0,14MVAC/28 d × 4 129 58% 8,2 14,1

11RCRC: respuestas completas; PFS: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global; m: meses; G-CSF: factor estimulante de colonias granulocíticas.

TABLA 2

Estudios fase II de la combinación taxanos-cisplatino en cáncer de vejiga

Fármacos N.o de pacientes Tasa de respuestas (%) Supervivencia media (meses) Referencia

Paclitaxel Cisplatinomg/m2 mg/m2

170 70 20 65 - 62135 70 29 72 13 64175 75 52 50 10,6 63Docetaxel Cisplatinomg/m2 mg/m2

75 75 66 52 8,0 6675 75 25 60 13,6 6575 75 26 62 8,2 67

TABLA 3

Estudios fase II de la combinación paclitaxel-carboplatino en cáncer de vejiga


Paclitaxel Carboplatinomg/m2 AUC175 5 32 72 > 13 71225 6 38 37 - 73175 5 23 43 - 74225 6 20 50 8,5 75200 5 35 51 9,5 70200 5 29 21 9,0 72


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ha sido comunicada en estudios descritos por Droz et al73

en 38 pacientes (tasa de respuestas del 37%) y Bauer etal74 en 23 pacientes (43,5% de respuestas). En los dos es-tudios de fase II recientes de SWOG y ECOG72,75 con 29 y 42pacientes, la tasa de respuestas fue sólo del 21 y el 24%,respectivamente. Aunque en términos de respuesta los re-sultados de estos estudios fueron sustancialmente menosfavorables, la supervivencia global (9 y 7,1 meses) fue simi-lar a la reportada en estudios previos con esta combinacióny también similar a la de los regímenes clásicos basados encarboplatino anteriormente comentados52-56.Una forma novedosa de administración semanal del paclita-xel en combinación con el carboplatino ha sido reporta-da por Friedland et al76 con resultados limitados. En este es-tudio se evaluó la administración semanal de paclitaxel 135 mg/m2 y carboplatino (AUC = 2) durante 6 semanas en33 pacientes (13 previamente tratados con quimioterapia)afectados de carcinoma urotelial avanzado. De los 25 pa-cientes evaluables para respuesta, 6 pacientes (24%) obtu-vieron una respuesta objetiva (3 respuestas completas y 3 parciales). Dos de los 11 pacientes (18%) evaluables pre-viamente tratados y 4 de los 12 pacientes (29%) sin quimio-terapia previa obtuvieron una respuesta objetiva. La media-na del tiempo hasta la progresión fue de 3,5 meses y lamediana de supervivencia fue de 5,9 meses.Actualmente está en curso un estudio de ECOG comparandola combinación de carboplatino y paclitaxel frente a MVAC(E-4897).

Cisplatino/gemcitabina

La combinación de gemcitabina y cisplatino (tabla 4) hasido evaluada en el cáncer de vejiga en tres estudios enfase II usando diferentes esquemas de administración77-79.En todos los estudios la gemcitabina fue administrada en losdías 1, 8 y 15, y cada 4 semanas, mientras que las dosis decisplatino fueron administradas cada 4 semanas los días 1,o 2, o semanalmente los días 1, 8 y 15. En total, 112 pa-cientes fueron tratados con el doblete y la tasa de respues-tas obtenidas fue del 41-57% (respuestas completas, 13-22%). La mediana de supervivencia en estos estudios fuede 12,5-14,3 meses.Recientemente se ha publicado un estudio en fase III (ta-bla 5) con 405 pacientes afectados de cáncer urotelial enestadio IV en el que se compara la combinación de cisplati-

no y gemcitabina frente MVAC80. La supervivencia global, laduración de la respuesta y la tasa de respuestas fue similarpara ambos tratamientos. La anemia y la trombocitopeniafueron más frecuentes en el grupo tratado con cisplatino ygemcitabina, pero sin repercusión clínica importante. Laneutropenia, la fiebre neutropénica y las toxicidades no he-matológicas (infección, diarrea, mucositis y alopecia) fueronmás frecuentes en el grupo MVAC. Un mayor número signi-ficativo de pacientes en el grupo de cisplatino y gemcitabinatuvieron ganancia de peso igual o superior al 5% del basalque en brazo MVAC. El perfil riesgo/beneficio favorable ob-tenido por el tratamiento con cisplatino y gemcitabina eneste estudio aleatorio apoya el uso de esta combinación en los pacientes con carcinoma de células transicionales devejiga en estadio localmente avanzado o metastásico.

Carboplatino/gemcitabina

La factibilidad de la combinación de carboplatino y gemcita-bina ha sido evaluada en pacientes unfit con cáncer de veji-ga en un estudio81, en el que la tasa de respuestas fue del43,5% con una mediana de supervivencia de 14,4 meses en16 pacientes inelegibles para recibir combinaciones basadasen cisplatino. Los resultados preliminares de este estudio enfase II sobre la combinación de carboplatino y gemcitabinaha dado lugar al diseño de un estudio en fase II/III de laEORTC que compara carboplatino/gemcitabina con MCAVIen pacientes que no pueden recibir regímenes con cisplati-no. En otro estudio reciente que evaluaba el uso de estacombinación la tasa de respuestas fue del 56%82.

Paclitaxel/gemcitabina

El diseño de regímenes sin platino ha sido el siguiente pasológico. La combinación de paclitaxel y gemcitabina (tabla 6)ha sido evaluada en el cáncer de vejiga en 4 estudios queusaban diferentes esquemas. Marini et al83 descubrieronuna tasa de respuestas del 53% con una duración de larespuesta de 6,2 meses en 16 pacientes previamente trata-dos con quimioterapia basada en cisplatino. En el estudioen fase II desarrollado por Meluch et al84 con 54 pacientes(15 previamente tratados), la tasa de respuestas fue del54% (un 47% en pacientes que habían recibido quimiotera-pia previa y un 57% en pacientes sin quimioterapia previa)y la mediana de supervivencia de 14,4 meses. Peores sonlos resultados del estudio de Kaufman et al85 con respuestas

TABLA 4

Estudios fase II de la combinación cisplatino-gemcitabina en cáncer de vejiga


Gemcitabina Cisplatinomg/m2 mg/m2

1.000 35 44 40 12,5 77Días 1, 8, 15 Días 1, 8, 151.000 75-100 47 66 14,3 79Días 1, 8, 151.000 70 28 57 13,2 78Días 1, 8, 15

TABLA 5

Estudio fase III: cisplatino-gemcitabina frente a MVAC


Gemcitabina + Cisplatino 203 49 13,8* 80frente aMVAC 202 46 14,8

*HR 1,04; IC del 95%, 0,82-1,32; HR ajustada, 0,95; IC del 95%, 0,74-1,22.

del 0% en 6 pacientes con quimioterapia previa y del 39%en 18 pacientes no tratados previamente usando un esque-ma de administraciones bisemanales. Parameswaran et al86

obtuvieron una tasa de respuestas del 61% (39% de res-puestas completas) usando un esquema semanal. Los auto-res de este estudio alertan de que 3 pacientes presentaronuna toxicidad pulmonar grado 4 con una muerte, por lo quela toxicidad pulmonar de este esquema debería tenerse encuenta.ECOG está evaluando la combinación de paclitaxel/gemcita-bina y docetaxel/gemcitabina en pacientes con insuficienciarenal en dos estudios en fase II.

Tripletes basados en gemcitabina y taxanos

Debido a la notoria actividad de los dobletes basados engemcitabina o en taxanos, los distintos mecanismos de ac-ción y el diferente perfil de toxicidad de estos agentes, lacombinación de estos fármacos en regímenes de tres fár-macos constituye el siguiente paso (tabla 7).

Paclitaxel/gemcitabina/cisplatino. La combinación de pacli-taxel, cisplatino y gemcitabina en el carcinoma urotelialavanzado ha sido evaluado en dos estudios utilizando dife-rentes dosis y esquemas de administración.

El Grupo Español de Oncología Genitourinaria (SOGUG) hallevado a cabo un estudio en fase I/II para determinar la do-sis máxima tolerada y la actividad antitumoral de la combina-ción de paclitaxel, cisplatino y gemcitabina en pacientes concarcinoma transicional de urotelio en estadios avanzados87.La toxicidad limitante de dosis de la triple combinación fue laastenia grado 2 precoz y grado 3. De los 58 pacientes eva-luables para respuesta se observaron 16 respuestas comple-tas (27,6%) y 29 respuestas parciales (50%), con una tasade respuestas global de 77,6% (IC 95%, 60-98). Las res-puestas fueron observadas tanto en los pacientes con enfer-medad localmente avanzada como en los metastásicos. Esteestudio demuestra la alta tasa de respuestas observadacuando se usan estos nuevos fármacos en el tratamiento delcarcinoma urotelial avanzado. Aunque la población del estu-dio presenta algunos factores de buen pronóstico que podrí-an haber sesgado los resultados obtenidos, la combinaciónfue muy activa en pacientes con metástasis viscerales (tasade respuestas del 67%). En pacientes con enfermedad lo-calmente avanzada irresecable (T4bN0-1), además de unaalta tasa de respuestas, en 10 pacientes se constató una res-puesta completa patológica después de poderse llevar acabo una resección quirúrgica tras finalizar la quimioterapia.Este hecho sugiere que este régimen podría tener un impac-


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TABLA 6

Estudios fase II de la combinación de paclitaxel y gemcitabina en cáncer de vejiga

Fármacos N.o de pacientes QT previa (sí/no) Tasa de respuestas (%) Supervivencia media (meses) Referencia

Gemcitabina Paclitaxelmg/m2 mg/m2

2.500-3.000 150 16/0 53 - 83Días 1, 15 Días 1, 15(+G-CSF)1.000 200 15/39 47/57 14,4 84Días 1,8,15 Días 1cada 21d3.000 150 6/31 0/39 - 85Días 1, 15 Día 11.000 110 0/24 61 86Días 1, 8, 15 Días 1, 8, 15 Toxicidadcada 28d pulmonar (12,5%)

QT: quimioterapia.

TABLA 7

Estudios fase I/II de triple combinación de quimioterapia en cáncer de vejiga

Fármacos QT previa (sí/no) N.o de pacientes Tasa de respuestas (%) Supervivencia media (meses) Referencia

Cisplatino No 58 77 15,8 87PaclitaxelGemcitabinaCisplatino No 29/15 68 18 91,92 PaclitaxelIfosfamidaCarboplatino No 49 68 14,7 89 PaclitaxelGemcitabinaCarboplatino Sí 13 38 - 90 DocetaxelGemcitabinaCarboplatino No 24 50 15,5 94 PaclitaxelMetotrexatoCisplatino Sí 25 40 - 93 PaclitaxelMetotrexatoGemcitabina No 20 45 18 96 PaclitaxelMetotrexatoCisplatino No 30 66 14,5 95DocetaxelEpirrubicina

QT: quimioterapia.

to potencial significativo en el pronóstico de los pacientescon menor volumen tumoral.Aunque es preciso un seguimiento más prolongado, la me-diana de supervivencia de 24 meses en el componente faseI, el alto nivel de actividad y el perfil tolerable de toxicidadindican que esta combinación puede desempeñar un papelimportante en el tratamiento de los pacientes con cáncer devejiga avanzado.En otro estudio88 se evaluó la combinación de gemcitabina adosis de 800 mg/m2 y cisplatino 70 mg/m2, administrado eldía 1, seguido de paclitaxel 175 mg/m2 en infusión de 3 h,administrado el día 2, cada 21 días, en 16 pacientes concáncer de vejiga avanzado con una tasa de respuestas desólo el 33%. Posibles interacciones farmacocinéticas entrelos fármacos en el esquema empleado y las dosis bajas degemcitabina podrían explicar el limitado resultado obtenidoen este estudio.

Taxanos/gemcitabina/carboplatino. En un estudio recienteen fase II89 se ha evaluado la combinación de paclitaxel,gemcitabina y carboplatino en pacientes con cáncer urote-lial avanzado con una adecuada función renal. Fueron in-cluidos 49 pacientes (24 pacientes con metástasis viscera-les) con una mediana de edad de 63 años y una medianade aclaramiento de creatinina de 78 ml/min. Diecinueve pa-cientes sufrieron neutropenia grado 3 y 15 pacientes trom-bocitopenia grado 3. De los 47 pacientes evaluables para larespuesta, en 32 (68%) se demostró respuesta objetiva (15respuestas completas y 17 parciales). Se objetivaron res-puestas tanto en la enfermedad ganglionar como en las me-tástasis viscerales y óseas. La mediana de supervivencia fuede 14,7 meses, con una supervivencia al año del 59%. Losresultados de este estudio indican que la combinación depaclitaxel, gemcitabina y carboplatino es activa y bien tole-rada en pacientes con cáncer urotelial avanzado. Las toxici-dades principales, neutropenia y trombocitopenia, fueronresueltas con la modificación de la dosis. Cabe destacarque la tasa de respuestas fue especialmente prometedorateniendo en cuenta la población de pacientes del estudio,con metástasis viscerales en una amplia proporción.En un reciente estudio en fase I/II se ha testado la combina-ción de docetaxel, gemcitabina y carboplatino en pacientesafectados de cáncer urotelial con factores de mal pronósticoy que previamente habían recibido quimioterapia90. De los70 pacientes evaluables para la toxicidad, se observó unaneutropenia de grado 4 en 6 pacientes, trombocitopenia degrado 3 en 5 pacientes y neutropenia febril en 4 pacientes.En 13 pacientes evaluables para la respuesta se obtuvo unatasa del 38%, con 3 respuestas completas (2 pacientes pre-viamente tratados) y 2 respuestas parciales. Los resultadospreliminares de este estudio son prometedores, aunque noobstante es necesario un mayor tiempo de seguimiento.

Otros tripletes basados en taxanos/platino. Antes de la dis-ponibilidad de la gemcitabina, el grupo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center investigó la adición de ifosfamida aldoblete paclitaxel/cisplatino, cada 3 o 4 semanas, en pa-cientes con cáncer de vejiga irresecable o metastásico91,92.En 30 de los 40 pacientes evaluables para la respuesta sedemostró una respuesta objetiva (68%) con 10 respuestascompletas (23%). La duración de la respuesta fue de 4-36meses. La toxicidad de los pacientes tratados cada 3 y 4 se-manas fue similar. Siete pacientes sufrieron neutropenia fe-bril (16%). La mediana de supervivencia fue de 20 meses.Otros autores han investigado la incorporación de paclitaxelal esquema clásico de cis o carboplatino/metotrexato. En1995 Tu et al93 evaluaron la combinación paclitaxel/metotre-xato/cisplatino (TMP) en un estudio piloto en segunda línea

de tratamiento con 25 pacientes afectados de cáncer urotelialmetastásico refractario. De los 25 pacientes, en 10 (40%) seobservó una respuesta parcial, incluyendo 3 de 7 pacientescon metástasis hepáticas. La duración de la respuesta varióentre 2 y 9 meses.Meyers et al94 llevaron a cabo un estudio en fase I/II de lacombinación de paclitaxel, carboplatino y dosis escaladasde metotrexato en 24 pacientes con enfermedad avanzadasin quimioterapia previa. Usando la secuencia de paclitaxel200 mg/m2, carboplatino AUC = 5 y metotrexato 60 mg/m2

cada 21 días, se obtuvieron 3 respuestas completas y 9 res-puestas parciales. La tasa de respuesta fue del 50% y lamediana de supervivencia de 17,7 meses.La combinación de cisplatino, epirrubicina y docetaxel hasido investigada en un estudio en fase II95. Treinta y dos pa-cientes fueron incluidos en el estudio y 30 fueron evalua-bles para la respuesta (7 pacientes con enfermedad local-mente avanzada y 23 con enfermedad metastásica). Hubo9 (30%) respuestas completas (8 en pacientes con enfer-medad metastásica) y 11 respuestas parciales. La tasa derespuestas fue del 66% (71,5% en enfermedad localizada y65,2% en enfermedad metastásica). La mediana de super-vivencia fue de 14,5 meses (12,5 meses en enfermedadmetastásica).

Gemcitabina/paclitaxel/metotrexato. Recientemente, Law etal96 describieron los resultados preliminares de su estudio enfase I/II que investigaba la combinación de gemcitabina, pa-clitaxel y metotrexato en el carcinoma transicional de vejigaavanzado o metastásico. La respuesta global en 20 pacientesevaluables fue del 45% (6 respuestas completas y 3 res-puestas parciales). Las medianas de supervivencia global ylibre de progresión fueron 18 meses y 6,3 meses, respectiva-mente. La toxicidad grado 3 y 4 más común fue la neutrope-nia (grado 3, 32%; grado 4, 18%).Es todavía prematuro ofrecer conclusiones definitivas sobreel impacto de estos regímenes con tres fármacos sobre lasupervivencia. La mediana de supervivencia referida en es-tos estudios parece prometedora según la mediana de su-pervivencia de 12 meses de las series con MVAC. No obs-tante, es necesario un seguimiento más prolongado de lospacientes incluidos en estos estudios para confirmar estosresultados esperanzadores y determinar si estos esquemasproporcionan beneficio a largo plazo.

Esquemas secuenciales de dobletes(adriamicina/gemcitabina) seguido por tripletes basados en paclitaxel/platino

La administración secuencial de un régimen de dos fárma-cos usando adriamicina y gemcitabina (AG) seguido por unrégimen triple con ifosfamida, paclitaxel y cisplatino (ITP) enpacientes con carcinoma transicional de vejiga urinaria hasido evaluado por el grupo del MSKCC (tabla 8). En un estu-dio en fase I97 con 15 pacientes AG fue bien tolerado en to-das las dosis sin observarse neutropenia de grados 3 o 4. Latoxicidad del esquema ITP fue fundamentalmente hemato-lógica. Nueve de los 14 pacientes evaluables obtuvieronuna respuesta objetiva (3 respuestas completas y 6 res-puestas parciales) después de completar el tratamiento conAG-ITP. En un estudio en fase II (98) incluyendo 21 pacientes,la tasa de respuestas fue del 86% con 9 (43%) respuestascompletas. La toxicidad en este estudio fue sustancial: neu-tropenia de grados 3 o 4 en el 57% de los pacientes y neutro-penia febril en el 10%.El mismo grupo de investigadores ha estudiado el uso se-cuencial de adriamicina y gemcitabina seguido de paclitaxel


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y carboplatino en pacientes con carcinoma urotelial y altera-ción de la función renal99. En 19 pacientes evaluables ocu-rrió neutropenia de grados 3 o 4 en el 73% de los casos (unpaciente con fiebre neutropénica), anemia en el 33% ytrombocitopenia en el 17%. De 10 pacientes evaluablespara la respuesta, se observaron 4 respuestas parciales yuna completa.Los resultados de estos estudios son prometedores aunquetodavía son preliminares, por lo que aún es demasiadopronto para comprobar el impacto real de los tratamientossecuenciales en la supervivencia de los pacientes con carci-noma urotelial avanzado o metastásico.

Agentes futuros

Gracias a los avances en el conocimiento de la biología mo-lecular del cáncer se están identificando nuevas lesionesgenéticas y vías bioquímicas diana para nuevos esquemasde tratamiento.Diversos tumores sobreexpresan receptores de factores decrecimiento, como los receptores de tirosin-cinasa (RTK).Éstos incluyen diversos receptores de factores de creci-miento, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), lainsulina (IGF), el factor de crecimiento derivado de las pla-quetas (PDGF), el factor de crecimiento vascular endotelial(VEGF), el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) yel factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF). La altaexpresión de estos receptores se ha asociado a la progre-sión del cáncer y a un peor pronóstico en diversas neopla-sias100-102.La familia del receptor del EGF comprende cuatro recepto-res homólogos formados por glucoproteínas transmembrana:el receptor del EGF propiamente dicho (ErbB1/EGFr/HER1),ErbB2 (HER2/neu), ErbB3 (HER3) y ErbB4 (HER4). De és-tos los más estudiados son EGFr y ErbB2, que han sidoidentificados como iniciadores clave de la cascada de seña-les intracelulares responsables de la proliferación, la super-vivencia celular, la angiogénesis y el proceso metastásico.El EGFr, que normalmente se encuentra sólo en la membra-na basal de las células epiteliales de vejiga urinaria, tambiénse expresa en las capas superficiales en el tejido neoplási-co, y el gen de EGFr es expresado en la mayoría de tumoresinvasivos de alto grado103,104. En los últimos años se han de-sarrollado fármacos inhibidores del EGFr (ZD1839 [Iressa],OSI-774, PKI116, EKI-569 y CP358,774) y anticuerpos mo-noclonales dirigidos contra EGFr (IMC-C225). Estos agentesen monoterapia y en combinación con quimioterapia handemostrado ser activos frente a una amplia variedad deneoplasias105.Inoue et al106 investigaron la actividad del anticuerpo mono-clonal anti-EGFr C225, solo y en combinación con paclita-xel, en ratones con cáncer de vejiga humano metastásico.

Los resultados de este estudio sugieren que C225 tiene unaalta actividad contra las células humanas del cáncer transi-cional de vejiga, especialmente cuando se combina con pa-clitaxel. Este estudio sugiere que C225 podría ejercer un pa-pel, fundamentalmente en combinación con quimioterapia,en el tratamiento del cáncer urotelial avanzado y apoya eldesarrollo de estudios clínicos con éste y otros agentes anti-EGFr en el cáncer urotelial.Her2/neu es otra diana biológica potencial en el cáncer uro-telial. En un estudio reciente107, la sobreexpresión de la pro-teína Her2/neu fue detectada por inmunohistoquímica en22 de 60 pacientes con carcinoma transicional de veji-ga metastásico. En otro estudio108 la sobreexpresión deHer2/neu se detectó en el 48% de los casos con carcinomatransicional de vejiga de grado histológico III. Están en desa-rrollo estrategias con quimioterapia en combinación concarboplatino, paclitaxel con o sin gemcitabina y un anticuer-po anti-Her2/neu, trastuzumab, en pacientes con cáncer devejiga avanzado y Her2/neu positivos.Otra estrategia prometedora es la inhibición de la angiogé-nesis. De todos los mediadores proangiogénicos potencialesen cáncer de vejiga, VEGF y bFGF parecen ser los más rele-vantes. En un estudio reciente109 se ha investigado la acti-vidad del anticuerpo monoclonal DC101, que actúa blo-queando la función del receptor de VEGF (VEGFr2), enratas con metástasis de carcinoma urotelial humano. En di-cho estudio, el anticuerpo DC101 demostró una actividadsignificativa mediada por inhibición de la angiogénesis y porla inducción de apoptosis tanto en las células tumoralescomo en las células endoteliales, sobre todo en combina-ción con paclitaxel.Actualmente, diversos inhibidores de los receptores deVEGF y bFGF, como SU5416, SU5402 y SU6668, y anti-cuerpos anti-bFGFr, como bevecizumab, se encuentran enfase de desarrollo preclínico y clínico. No obstante, se nece-sitan estudios prospectivos en pacientes con cáncer urote-lial para definir la actividad de estos agentes.Se han diseñado otras estrategias señalando como objetivodiversas moléculas implicadas en la cascada de la trans-ducción de señales de las células neoplásicas. Los resulta-dos preliminares de SCH66336 (un inhibidor oral de la far-nesyl protein transferasa) han sido referidos recientementeen pacientes con carcinoma urotelial avanzado y metastási-co previamente tratados con quimioterapia, demostrandouna pequeña actividad110. Está en marcha un estudio de laEORTC para evaluar la combinación de gemcitabina ySCH66336 en pacientes con cáncer urotelial metastásicopreviamente tratados.Deberemos esperar a los resultados de los estudios todavíaen curso para definir el potencial de estos prometedoresnuevos agentes en el tratamiento del cáncer de vejiga avan-zado.


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Esquema N.o de pacientes Tasa de respuestas Referencia

Adr-Gem (cada 2 semanas) × 6 14 64% 97⇒ ITP (cada 3 semanas) × 4 3RC, 6RPFase IAdr 50 mg/m2-Gem 2.000 mg/m2 (cada 2 semanas) × 6 21 86% 98⇒ ITP (cada 3 semanas) × 4 9RCFase IIAdr 50 mg/m2-Gem 2.000 mg/m2 (cada 2 semanas) × 10 21 50% 99⇒ P 80 mg/m2 semana –CBDA (AUC 1.7 semana) × 12 Aclaramiento de creatinina < 60 ml/min 1RC, 4RPFase I (10 pacientes evaluables)

TABLA 8

Esquemas secuenciales en cáncer de vejiga

Adr: adriamicina; ITP: ifosfamida/paclitaxel/cisplatino; P: paclitaxel; CBDA: carboplatino; RC: respuestas completas; RP: respuestas parciales; c2s: cada 2 semanas; c3s: cada 3 semanas.

Conclusiones

La quimioterapia en combinación con MVAC en pacientesafectados de cáncer urotelial avanzado es superior al trata-miento con un agente único; no obstante, la mediana de su-pervivencia es sólo de 12 a 13 meses. Por tanto, se requierela investigación de nuevas estrategias terapéuticas.Existen diversos agentes con actividad en monoterapia con-tra el carcinoma transicional de vejiga urinaria, incluyendocisplatino (28%), metotrexato (29%), ifosfamida (28%), ta-xanos (42%) y gemcitabina (25%). Nuevas combinaciones(gemcitabina/cisplatino, paclitaxel/carboplatino, ITP o TCG)han demostrado actividad en estudios en fase II. Hasta elmomento no hay datos que demuestren que ninguno de estosregímenes mejore la supervivencia o la tasa de respuestasde MVAC o CMV.MVAC, aunque bajo el asalto de las nuevas combinaciones,ha sido el tratamiento estándar empleado hasta mayo de2000. Con una menor toxicidad, una mejoría en calidad de vida y una mediana de supervivencia similar a MVAC, lacombinación de gemcitabina y cisplatino es la nueva alter-nativa como tratamiento estándar. Si la actividad de los nue-vos tripletes es superior o no a los regímenes de dos fárma-cos existentes necesita demostración mediante futurosestudios en fase III.Por el momento, el tratamiento óptimo para los pacientescon cáncer urotelial avanzado está en vías de definirse.

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nuevas estrategias terapéuticas en el cáncer de vejiga avanzado

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