novedades en la aproximación terapéutica a la ... · morbilidad y mortalidad en pacientes con ic...

NUEVOS HORIZONTES EN EL MANEJO

DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

Novedades en la aproximación

terapéutica a la Insuficiencia Cardíaca

Carlos Calvo

XXXVI Congreso Nacional de la SEMI

Sevilla, 11-13 de Noviembre de 2015

Unidad de Hipertensión y Riesgo Vascular Servicio de Medicina Interna

Complejo Hospitalario Universitario Santiago de Compostela

Efectos a largo plazo de la activación neurohormonal

CÍRCULO VICIOSO

FISIOPATOLÓGICO

McMurray. N Engl J Med 2010;362:228–38;

Francis et al. Ann Intern Med 1984;101:370–7;

Krum, Abraham. Lancet 2009;373:941–55

Morbilidad y mortalidad:

arritmias, fallo de bomba

Síntomas IC:

disnea, edema, fatiga

Remodelado inadecuado y

empeoramiento progresivo

de la función VI

Alteraciones hemodinámicas,

retención de sal y agua

Sobreactivación del sistema neurohormonal

El daño en miocitos cardiacos y matriz extracelular provoca

cambios en el tamaño, la forma y la función del corazón y estrés en

la pared cardíaca

Vasoconstricción, fibrosis, apoptosis, hipertrofia, alteraciones

celulares y moleculares, miotoxicidad

Fisiopatología de IC sistólica

Tratamiento farmacológico de la IC Desarrollo histórico: inhibición del SRAA y de la actividad simpática

1. McMurray et al. Eur Heart J. 2012; 33: 1.787-1.847. 2. Levin et al. N Engl J Med. 1998; 339: 321-328. 3. Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy. 2002; 22: 27-42. 4. Kemp & Conte. Cardiovascular

Pathology. 2012; 365-371. 5. Schrier & Abraham. N Engl J Med. 1999; 341: 577-585.

SRAA

SNS

Epinefrina Norepinefrina

Receptores α1, β1, β2

Vasoconstricción Actividad SRAA

Vasopresina Frecuencia cardiaca

Contractilidad

SÍNTOMAS Y PROGRESIÓN IC

Vasoconstricción Presión sanguínea

Tono simpático Aldosterona

Hipertrofia Fibrosis

Ang II AT1R

β-bloqueantes

Inhibidores del SRAA (IECA, ARA II, AAs)

(Solo se muestra la primera aprobación de cada clase terapéutica)

16% (4,5% ARR; media de seguimiento de 41,4 meses)

SOLVD-T1,2

34% (5,5% ARR; media de seguimiento de 1,3 años)

CIBIS-II3

Reducción del riesgo relativo de mortalidad vs placebo

30% (11,0% ARR; media de seguimiento de 24 meses)

RALES4

17% (3,0% ARR; media de seguimiento de 33,7 meses)

CHARM-Alternative5

IECA

β-bloqueante

AAs

ARA II

1. McMurray et al. Eur Heart J. 2012; 33: 1.787-1.847. 2. SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991; 325: 293-302. 3. CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999; 353: 9-13. 4. Pitt et al. N Engl J Med. 1999; 341: 709-717; –50.

5. Granger et al. Lancet. 2003; 362: 772-776. 6. Go et al. Circulation. 2014; 129: e28-e292. 7. Yancy et al. Circulation. 2013; 128: e240-e327. 8. Levy et al. N Engl J Med. 2002; 347: 1.397-1.402.

¿Tratamiento óptimo en la actualidad? Mortalidad del 50% a los 5 años

• La supervivencia en IC crónica ha mejorado progresivamente con las nuevas clases terapéuticas1.

• Sin embargo, con la inhibición del SRAA y del simpático, la mortalidad continúa cercana al 50% a los 5 años del diagnóstico6-8.

5

LCZ696: aumento de los péptidos natriuréticos con supresión simultánea de SRAA

Evolución de las estrategias farmacológicas en IC: LCZ696 como nueva alternativa a los IECAs en pacientes con IC crónica con disfunción sistólica

SNS

SRAA

Vasoconstricción Presión sanguínea

Tono simpático Aldosterona

Hipertrofia Fibrosis

Ang II AT1R

SÍNTOMAS Y

PROGRESIÓN IC

FRAGMENTOS

INACTIVOS

Sistema PN

Vasodilatación Presión sanguínea Tono simpático Natriuresis/diuresis Vasopresina Aldosterona Fibrosis Hipertrofia

RPNs PNs

Epinefrina

Norepinefrina Receptores

α1, β1, β2

Vasoconstricción Actividad SRAA

Vasopresina Frecuencia cardiaca

Contractilidad

LCZ696

Inhibidores de

la neprilisina

Inhibidores SRAA (IECA, ARA II, AA)

β-bloqueantes

McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73;

Figure references: Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8;

Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42;

Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365–371; Schrier &

Abraham N Engl J Med 2009;341:577–85

IECAs= inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; Ang=angiotensina; ARA II=

antagonistas de los receptores de la angiotensina II; AT1 = angiotensina II tipo 1;

IC=insuficiencia cardiaca; AA=anti aldosterónicos; NEP=neprilisina; PN=péptido natriurético;

RPNs=receptores de péptidos natriuréticos; SRAA=sistema renina-angiotensina-aldosterona;

SNS=sistema nervioso simpático

PARADIGM-HF Comparación de LCZ696 con IECA para determinar el impacto en la

mortalidad-morbilidad, en Insuficiencia Cardiaca

*El criterio de inclusión de la fracción de eyección se redujo al ≤35% por una enmienda del protocolo

McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73

Es el primer estudio para testar el efecto de Entresto (LCZ696) en la

morbilidad y mortalidad en pacientes con IC sistólica

• Evalúa si la inhibición simultánea de neprilisina y del receptor de angiotensina con

LCZ696 comparado con enalapril, además del tratamiento convencional de IC...

…retrasa el tiempo del primer suceso de muerte CV y/u hospitalización por IC...

…en pacientes con clasificación funcional NYHA II-IV estable y fracción de eyección

reducida (LVEF ≤40%*)

Determinar el lugar de Entresto (LCZ696) como alternativa al IECA (enalapril)

en pacientes crónicos con IC sistólica y disfunción sistólica

Puede cambiar la estrategia de modulación neurohormonal en IC sistólica

PARADIGM-HF Criterios de Inclusión y Diseño del Estudio

* El criterio de inclusión de la fracción de eyección se redujo al ≤35% por una enmienda del protocolo. # Dosis equivalente a enalapril ≥10 mg/día. * Enalapril 5 mg BID (10 mg DDT) durante 1-2 semanas seguido de enalapril 10 mg BID (20 mg DDT) como preinclusión inicial opcional para aquellos

pacientes que son tratados con ARA II o con una dosis baja de IECA. † 200 mg DDT. ‡ 400 mg DDT. § 20 mg DDT.

1. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013; 15: 1.062-1.073. 2. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014; 16: 817-825. 3. McMurray, et al. N Engl J Med. 2014; 371: 993-1.004.

• INSUFICIENCIA CARDIACA crónica, NYHA II-IV, FEVI ≤ 40%1.

• BNP (o NT-proBNP): – ≥ 150 (o ≥ 600 pg/mL), o bien

– ≥ 100 (o ≥ 400 pg/mL) y una hospitalización por IC sistólica en los últimos 12 meses.

• ≥ 4 semanas de tratamiento estable con IECA o ARA II2, y un β-bloqueante.

• Antagonistas de la aldosterona recomendados para todos los pacientes (tratamiento con una dosis estable durante ≥ 4 semanas).

Aleatorización n= 8.442

Periodo activo de preinclusión simple ciego

Periodo activo de tratamiento doble ciego

2 semanas 1-2 semanas 2-4 semanas Media de seguimiento de 27 meses

Añadido a la terapia convencional de IC sistólica (excluyendo IECAs y ARA II)

PARADIGM-HF Características de los pacientes seleccionados

N= 8.442: mayor estudio de morbimortalidad en IC sistólica 985 centros, 47 países: diversidad geográfica y racial

BB: betabloqueantes; MRA: antagonistas de los receptores mineralcorticoides.

1. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014; 16: 817-825. 2. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013; 15: 1.062-1.073.

70% de los pacientes NYHA II Excelente optimización del tto.: 93% BB, 60% ARM

Clase NYHA II Clase NYHA III

Reclutamiento 1986-1989 1999-2001 2001-2005 2003-2009 2006-2009 2006-2010 2009-2013

Pa

cien

tes

(%)

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s (%

)

Nú

me

ro d

e p

acie

nte

s

PARADIGM-HF Objetivos Primarios y Secundarios

PRIMARIO: efecto de LCZ696 200 mg BID, comparado con enalapril 10 mg BID (sobre el tratamiento convencional para IC sistólica), en retrasar el tiempo al primer suceso de Muerte CV u Hospitalización por IC1. SECUNDARIOS1: • Mejora en la calidad de vida (cuestionario KCCQ). • Tiempo hasta mortalidad por todas las causas. • Tiempo hasta nuevo episodio de fibrilación auricular. • Tiempo hasta disminución de la función renal.

¿Por qué este objetivo primario? • Objetivo primario más usado en recientes estudios de IC: CHARM-Added, SHIFT,

EMPHASIS-HF1,2. • ~80% de muertes en estudios recientes en IC sistólica son por causas CV3-5. • Alto riesgo de hospitalización en la IC6: causa principal de hospitalización en ≥ 65 años6-9.

1. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013; 15: 1.062-1.073. 2. Dunlay et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011; 4: 68-75. 3. McMurray et al. Lancet. 2003; 362: 767-777. 4. Swedberg et al. Lancet. 2010; 376: 875-888.

5. Zannad et al. N Engl J Med. 2011; 364: 11-12. 6. Cowie et al. Improving care for patients with acute heart failure. Oxford Health Policy Forum 2014. 7. Hunt et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53: e1-e90. 8. Yancy et al.

Circulation. 2013; 128: e240-e327. 9. Rodríguez-Artalejo et al. Rev Esp Cardiol. 2004; 57: 163-170; 9.

PARADIGM-HF Resultados: Objetivo Primario

McMurray et al. N Engl J Med. 2014; 371: 993-1.004.

Objetivo primario: Muerte CV o Primera hospitalización por IC

Muerte CV Primera hospitalización por IC

↓ RR 21% ↓ RR 20%

↓ RR 20%

Días desde la aleatorización

Pro

bab

ilid

ad a

cum

ula

da

Pro

bab

ilid

ad a

cum

ula

da

Pro

bab

ilid

ad a

cum

ula

da

Días desde la aleatorización Días desde la aleatorización

Enalapril

LCZ696

Enalapril

LCZ696

Enalapril

LCZ696

Desai et al. Eur Heart J 2015; epub ahead of print:

DOI:10.1093/eurheartj/ehv186

CV=cardiovascular; IC=insuficiencia cardiaca; IM= infarto de miocardio; NYHA= New York

Heart Association; PARADIGM-HF=Comparación prospectiva de INRA con IECA para

determinar el impacto en la mortalidad y morbilidad global en insuficiencia cardiaca;

PARADIGM-HF Resultados: Causas de Mortalidad

65% en clase funcional NYHA II

4% MUERTES CAUSA

DESCONOCIDA

1546 MUERTES

15% Muertes NO CV

(n=229)

81% Muertes CV

(n=1251)

36% Muertes Súbitas

(n=561)

21% Muertes por Empeoramiento IC

(n=331)

23% Otras Muertes CV (IAM,ICTUS...)

(n=359)

Hazard ratio = 0.80

(IC 95%: 0.68–0.94) p=0.008

Enalapril

LCZ696

0 180 36 540 720 900 1,080 1,260

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

Días desde la aleatorización

Pro

ba

bilid

ad

ac

um

ula

tiva

po

r c

au

sa

↓ RR 20% En el ensayo PARADIGM-HF,

la muerte CV representó el 81% de todas las muertes, y la mayoría de éstas fueron muertes súbitas

36% Muertes Súbitas

(n=561)

Efecto del LCZ696 vs. enalapril

sobre la muerte súbita cardíaca

PARADIGM-HF Resultados: Objetivos Secundarios y Seguridad

LCZ696

(n= 4.187)

Enalapril

(n= 4.212)

Hazard ratio*

o diferencia

(IC 95%) p‡

Objetivos secundarios: resultados Muerte por cualquier causa, n (%) 711 (17,0) 835 (19,8) 0,84 (0,76-0,93) <0,001 Cambio en la puntación del resumen clínico en KCCQ† a los 8 meses, media ± SD

−2,99 ± 0,36 −4,63 ± 0,36 1,64 (0,63-2,65) 0,001

Nuevo episodio de fibrilación auricular¶, n (%) 84 (3,1) 83 (3,1) 0.97 (0,72-1,31) 0,83 Disminución de la función renal§, n (%) 94 (2,2) 108 (2,6) 0,86 (0,65-1,13) 0,28 Eventos adversos: tos y angioedema Tos 474 (11,3) 601 (14,3) <0,001 Angioedema (adjudicada por un comité de expertos ciego)

• Sin tratamiento o solo tratamiento con antihistamínicos

• Catecolaminas o glucocorticoides sin hospitalización

• Hospitalización sin dispositivo de vía aérea

• Con compromiso de la vía aérea

10 (0,2)

6 (0,1)

3 (0,1)

0

5 (0,1)

4 (0,1)

1 (<0,1)

0

0,19

0,52

0,31

---

* Calculado con el uso de los modelos de azar proporcional de Cox estratificados. ‡ Valores p bilaterales calculados mediante medias de test log-rank estratificado sin ajuste para múltiples comparaciones. † Las puntuaciones KCCQ oscilan de 0 a 100 –valores más altos indican menos síntomas y

limitaciones físicas asociadas con IC. ¶ Se evaluaron 2.670 pacientes en el grupo de LCZ696 y 2.638 en el de enalapril, que no presentaron fibrilación auricular en la aleatorización. § Definido como: (a) ≥50% de disminución en TFGe desde la aleatorización; (b) >30 mL/min/1,73 m2 de disminución en

TFGe desde la aleatorización o hasta un valor de <60 mL/min/1,73 m2, o (c) progresión hasta fase terminal de enfermedad renal.

McMurray, et al. N Engl J Med. 2014; 371: 993-1004.

Un menor número de pacientes en el grupo LCZ696 que en el de enalapril discontinuaron el tratamiento debido a

un acontecimiento adverso (10,7% vs. 12,3%; p= 0,03).

Pac

ien

tes

qu

e d

isco

nti

nu

aro

n

el e

stu

dio

del

fár

mac

o (

%)

Cualquier acontecimiento

adverso

Hipotensión Disfunción renal Hiperpotasemia

Número total de visitas a Urgencias fue significativamente inferior con LCZ696 que con enalapril

Packer et al. Circulation 2014; epub ahead of print: DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748

Evento LCZ696‡ Enalapril† Rate ratio (95% CI) p-value Reducción de

riesgo relativo§

Visitas a urgencias

por IC* 151 208 0.70 (0.52–0.94) 0.017 30%

*Todas (incluyendo repeticiones) las visitas a Urgencias (definidas como aquellas sin una siguiente hospitalización) ‡N=4,187; †N=4,212 §Con LCZ696, comparado con enalapril

PARADIGM-HF Resultados: Progresión Clínica

Pacientes tratados con LCZ696 requirieron menos intensificación de tratamiento ambulatorio por IC* (definido como fracaso del tratamiento)

Pro

po

rció

n d

e p

ac

ien

tes

IC

sis

tóli

ca c

on

dete

rio

ro q

ue

co

nd

uce a

un

a i

nte

nsif

icac

ión

del tr

ata

mie

nto

am

bu

lato

rio

*

(%)

Enalapril (N=4,212)

LCZ696 (N=4,187)

HR 0.84 (95% CI: 0.74–0.94)

p=0.003

n=520 n=604

*Adición de un nuevo fármaco para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, terapia intravenosa o aumento de la dosis diaria de diurético durante >1 mes, prospectivamente definido como fracaso del tratamiento

El número total de hospitalizaciones fue menor con LCZ696


Motivo de la

hospitalización

LCZ696‡

n (%)

Enalapril†

n (%) Rate ratio (95% CI) p-value

Reducción

riesgo

relativo§

Insuficiencia cardiaca* 851 1,079 0.77 (0.67–0.89) <0.001 23%

Cardiovascular* 2,216 2,537 0.84 (0.76–0.92) <0.001 16%

Cualquier causa* 3,564 4,053 0.84 (0.78–0.91) <0.001 16%

*Todas (incluyendo repeticiones) las hospitalizaciones ‡N=4,187; †N=4,212 §Con LCZ696, comparado con enalapril


HR 0.60 (95% CI: 0.38–0.94)

p=0.027

Días tras la aleatorización Número de pacientes

en riesgo

LCZ696 4,187 4,174 4,153 4,140

Enalapril 4,212 4,192 4,166 4,143

Es

tim

ac

ión

de

Ka

pla

n-M

eie

r d

e

la t

asa

acu

mu

lad

a 1.5

1.0

0.5

0 0 10 20 30

Enalapril (N=4,212)

LCZ696 (N=4,187) La reducción en hospitalización por IC con LCZ696 fue evidente en los 30 primeros días tras la aleatorización

Menos pacientes de LCZ696 presentaron un deterioro de la clase funcional NYHA según criterio médico

Pacientes supervivientes a los 4 meses

LCZ696 (N=4,187)

Enalapril (N=4,212)



p=0.113

p=0.023

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s c

on

em

peo

ram

ien

to d

e l

a c

lase

fun

cio

nal

NY

HA

(cla

se ≥

1)

(%)

p=0.004

n=186 n=218 n=205 n=266 n=225 n=271



PARADIGM-HF Resultados: Influencia de la Edad

Jhund PS et al. Eur Heart J 2015; 36: 2576-84

Objetivo Primarios/Secundarios: Muerte CV o Primera hospitalización por IC , Mortalidad total

p < 0,001 Días desde la aleatorización

18

1. El Paradigma clásico de Tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca con función sistólica reducida ha sido la inhibición del:

• Sistema Renina Angiotensina Aldosterona • Sistema Simpático

Con este enfoque, la morbimortalidad de los permanece muy elevada.

2. La inhibición de Neprilisina + Receptor AT1 representa una nueva estrategia de tratamiento.

CONCLUSIONES

19

3. En el estudio PARADIGM-HF, el tratamientp con Entreso (LCZ696) vs Enalapril a dosis habituales:

• Redujo el objetivo primario del estudio: Mortalidad Cardiovascular o Primer Ingreso por Insuficiencia Cardiaca,

• con un Adecuado Perfil de Seguridad, y

• con Beneficios clínicos en el seguimiento de estos pacientes con Insuficiencia cardiaca.

CONCLUSIONES

novedades en la aproximación terapéutica a la ... · morbilidad y mortalidad en pacientes con ic...

Documents