NOUS TRACTAMENTS DEL VHC

Dra. Cristina Tural

Unitat Clínica de VIH

Hospital Universitari Germans Trias i Pujol

CaixaForum, Barcelona, 2013

EL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC)

• Virus RNA d’única cadena, Familia Flavivirdae

• 6 genotips: 1 -6

•Replicació principalment hepàtica

DISTRIBUCIÓ MUNDIAL DELS GENOTIPS DEL VHC

DIFERÈNCIES ENTRE EL VHC, VIH I VHB

EL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC)- REPLICACIÓ

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

Receptor binding

and endocytosis

Fusion

and

uncoating

Transport

and release

(+) RNA

Translation and

polyprotein

processing RNA replication

Virion

assembly

Membranous

web

ER lumen

LD

LD

ER lumen

LD

Anys després del contagi

EVOLUCIÓ CLÍNICA DE LA INFECCIÓ PER EL VHC V

elo

cid

ad d

e p

rogre

sió

n

Fetge

normal

Infecció

aguda

Hepatitis

crònica

50-80%

Cirrosi

5-20%

Risc de

cáncer: 1-4%

por año

LENTA > 30 anys

Sexo femenino, edad joven a la infección

RÀPIDA < 20 años

Alcohol, coinfección, fibrosis, edad avanzada

PRINCIPALS VIES DE CONTAGI DEL VHC

0

20

40

60

80

100

IDU sexual MSM

Test serològics menys sensibles

HIV aumenta la viremia i el major risc de transmissiósexual i vertical

Thomas DL. Hepatology 2002;36:S201-9

VHC positivo VHC negativo

HEPATITIS AGUDA VHC HSH

País N

MSM HCV -

ADVP

(%)

HIV+

(%)

Periode INCIDÈNCIA

(x1000 p-a)

Francia 241 n.p 100 <2003 1.2

>2003 8.3

UK 3536 0 n.p 2000-03 5.9

2004 11

2005 11.4

2006 17.5

Alemania n.p n.p 100 2002-03 3.6

2008-9 10.5

AIDS 2010; 24:1799

INCREMENT DEL RISC DE PRESENTAR CIRROSI

I HEPATOCARCINOMA AMB EL TEMPS DES DEL

CONTAGI

Coinfecció per el VHC en els nous Dx de VIH Persones amb coinfecció VIH-VHC

a Catalunya

INFECCIÓ PER EL VHC EN PERSONES VIH+

“ANTICS” TRACTAMENTS DEL VHC

Fins els 2012 Ta

sas

RV

S (%

)

2–7%

IFN1

16–28%

IFN

+

RBV1

42–54%

Peg-

IFN +

RBV2–4

40

29

62

28

17

44

27

14

73

4438

53

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

GLOBAL GENOTIPO 1 GENOTIPO 3

Torriani et al Carrat et al

Chung et al Laguno et al

Torriani et al. N Engl J Med 2004; 351: 438-50; Carrat F et al. JAMA 2004; 292: 2839-48; Chung RT. N Engl J Med 2004;

351: 451-59; Laguno M et al. AIDS 2004; 18: F27-36

800 mg de RBV/día

“ANTICS” TRACTAMENTS DEL VHC

Pacients coinfectats

Diagnóstic Semana 4

∆ ARN VHC

Tt

pegIFN+RBV

ARN s 4

Si RVR

Tt x 24 s

No RVR

Tt x 48s

<2 log

S4

∆ ARN VHC

S 12

∆ ARN VHC

>2 log

+

Determinacions

periòdiques fins a la

S 48 per

confirmar la curació

EACS 2011

“ANTICS” TRACTAMENTS DEL VHC

Hepatitis aguda

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

Receptor binding

and endocytosis

Fusion

and

uncoating

Transport

and release

(+) RNA

Translation and

polyprotein

processing RNA replication

Virion

assembly

Membranous

web

ER lumen

LD

LD

ER lumen

LD

NS3/4

protease

inhibitors NS5B polymerase

inhibitors

*Role in HCV lifecycle not well defined

NS5A* inhibitors

“NOUS” TRACTAMENTS DEL VHC

(Agents Antivirals Directes AAD)

FÀRMACS EN DESENVOLUPAMENT PER EL TRACTAMENT

DE LA INFECCIÓ PER EL VHC (2010)

American Journal of Gastroenterology 2010

APORTACIONS DELS “NOUS” TRACTAMENTS DEL

VHC

Millora dels %

de curació de la

Infecció crònica

per el VHC

Possibiliat de

reduir el temps

de tractament

Canvis en el

maneig del

tractament de

la infecció

crònica per el

VHC

Millora dels % de curació de la Infecció crònica per el VHC

-Elevada potència i possibilitats de la seva administració sense

Interferón (“IFN-Free Therapies”)

Possibilitat de reduir el temps de tractament

-Resposta Viral Ràpida Estesa (eRVR) (Naive i relapsers F0-F3)

TELAPREVIR: RNA VHC <10-15 UI/ml s4 y 12

BOCEPREVIR: RNA VHC <10-15 UI/ml s8 y 24

38

63 66

0

20

40

60

80

100

SPRINT-2

(Boceprevir)

RVS (%)

PR48 BOCTGR BOC44/PR48

24 SEMANAS

<20 weeks

eRVR–

T12PR48

eRVR+

T12PR48

eRVR+

T12PR24

4%

(2-sided 95% CI = –2% to +11%)

ILLUMINATE

(TELAPREVIR)

RVS (%)

Canvis en el maneig del tractament de la infecció crònica VHC

DEFINICIÓ SIGNIFICAT

Respuesta viral ràpida

(RR)

RNA VHC <límit detecció s4 Tractament més cuts

Respuesta viral primerenca

(RVP)

Disminució >2 log s12 Regla de parada

Respuesta viral primerenca

completa completa

(cRVP)

RNA VHC <limit detecció s12 Responedors parcials

Resposta final tractament

(RFT)

RNA VHC<limit detecció s12

Recidives, fracasos

Respuesta viral sostinguda

(RVS24)

RNA VHC <limit detecció 24 s post- tt Curació

Resposta ràpida estesa

(RVRe)

Telaprevir: RNA VHC <10-15 UI/ml s4 y 12

Boceprevir: RNA VHC <10-15 UI/ml s8 y 24

Elecció de candidats a

tractaments més

curts (24s)

Respuesta viral

sostinguda

(RVS12)

RNA VHC <limit detecció 12 s post- tt Curació

Regles de parada

Telaprevir:>1000 UI/ml s4 o 12

Boceprevir:>100 UI/ml s12 o 24*

* Disminució <3 log s8: 0% RVS

AAD (AGENTS ANTIVIRALS DIRECTES)

•ACTUALMENT COMERCIALITZATS (Primera generació) •TELAPREVIR (INCIVO®) / BOCEPREVIR (VICTRELIS®)

•ESTUDIS EN FASE III (Segona generació) •FALDAPREVIR

•SIMEPREVIR

•SOFOSBUVIR

•ESTUDIS EN FASE II-III •DACLATASVIR

•ABT-450/rtv; ABT- 333; ABT-267

•LEDIPASVIR

•MK-5172....

INTERFERON-FREE

ACTUALMENT COMERCIALITZATS (Primera generació)

BOCEPREVIR TELAPREVIR

Absorció oral oral

Unió a proteïnas 75% 59-76%

Vol. distribució 772 l. 252 l.

Metabolisme Aldo-ceto-reductasa

CYP 3A/4

CYP 3A/4

Vida 1/2 3,4 h 4,0-4,7

Dosi /dia 800 mg/8h 750 mg/8 horas

1125 mg/12 hores*

mg /comp. 200 mg. 375 mg.

Forma administració Con comidas Con comidas

GENOTIPS VHC 1a/b 1a/b

Excepte combinats amb EFV

Fitxes tècniques

Fitxes tècniques BOC y TLP

Estrategies de tractament: Combinats peg+RBV

BOCEPREVIR

PR

x 4 s PR+BOC

x 24 s

STOP

eRVR+

eRVR-

PR+BOC

x 8 s

PR

x 12

TELAPREVIR

PR+TVR

x 12 s

STOP

eRVR+

eRVR-

PR

x 12

PR

x 36

0

20

40

60

80

100

RV

S (

%)

63-75[1-2] 59-66[3-4]

SOC + Inhibidores de las proteasas

Pacientes naive Pacientes previamente

tratados

EFICACIA BOCEPREVIR I TELAPREVIR EN MONOINFECCIÓ

Pacients Naïve- Monoinfectats, altres factors de mala resposta

RVS (%)

TELAPREVIR BOCEPREVIR

T/PR PR BOC/PR PR

<800.000 IU/mL 78 70 85 64

≤800.000 IU/mL 74 36 63 33

Caucásics

75

46

68 40

Africans 62 25 53 23

<25 kg/m2

83

44

67

47

25-30 kg/m2 67 45 65 33

>30 kg/m2 71 41 66 33

CC IL 28B

90

64

78

80-82

CT o TT IL 28B 71-73 23-25 55-71 28-25

G1b

85

52

66-70

40

G1a 74 42 59-63 35

TELAPREVIR* BOCEPREVIR**

PR T/PR PR BOC/PR

cEVR 14% 68% 23.5% 59.4%

SVR

(S12)

45% 74% 26% 60.7%

*CROI 2012; ** EASL 2012

EFICÀCIA BOCEPREVIR I TELAPREVIR EN COINFECCIÓ

EFECTES ADVERSOS- BOCEPREVIR

E. Advers, % Boceprevir +

PegIFN/RBV

PegIFN/RBV

Pacients naive

•Anèmia

•Neutropènia

•Disgeusia

(n = 1225)

50

25

35

(n = 467)

30

19

16

Pacients pre-tractats

•Anèmia

•Dysgeusia

(n = 323)

45

44

(n = 80)

20

11

EFECTOS ADVERSOS- TELAPREVIR

E. Advers, % Telaprevir +

PegIFN/RBV

(n = 1797)

PegIFN/RBV

(n = 493)

Rash 56 34

Anèmia 36 17

Símptomes anorectals 29 7

•Abandonament del tractament en el 5,8 % dels pacients amb TRV (0% PR)

INTERACCIONS AMB ANTIRRETROVIRALS

BOCEPREVIR I TELAPREVIR

EFV DRV-

r

ATV-r LPV-r RAL ETV RPV

TELA *

BOC

Asociació recomanada

Asociació no recomanada

Asociació permesa amb dubtes

*Risc augmentat d’ hiperbilirrubinèmia

ESTUDIS EN FASE III (Segona generació)

Mecanisme Fàrmac Dosi Genotip Fase de

NS5B

nucleotide

analogue Inhibidor

de la polimerasa

Sofosbuvir

(GS-7977)

QD Pangenotipic III*

NS3A Inhibidor de

la proteasa

Faldaprevir

(BI 201335)

QD GT 1, 4, 5, 6 III

NS3A Inhibidor de

la Proteasa

Simeprevir

(TMC435)

QD

GT 1, 2, 4, 5, 6

III*

Sotmès a la FDA per aprovació

SOFOSBUVIR-EFICÀCIA

ESTUDI POBLACIO n Regimen Durada, Wks SVR12, %

NEUTRINO[1]

Tx-naive GT 1 292 SOF + P/R 12 89

Tx-naive GT 4 28 SOF + P/R 12 96

Tx-naive GT 5/6 7 SOF + P/R 12 100

FISSION[2] Tx-naive GT 2 70 SOF + RBV 12 97

Tx-naive GT 3 183 SOF + RBV 12 56

FUSION[3]

Tx-experienced GT 2 36 SOF + RBV 12 86

Tx-experienced GT 3 64 SOF + RBV 12 30

Tx-experienced GT 2 32 SOF + RBV 16 94

Tx-experienced GT 3 63 SOF + RBV 16 62

POSITRON[4] IFN-UII GT 2 109 SOF + RBV 12 93

IFN-UII GT 3 98 SOF + RBV 12 61

- Combinat amb Peg+RBV GT 1,4,5,6

- ”Interferon free” GT 2 i 3

- Menys eficàcia en GT3

SOFOSBUVIR-SEGURETAT

EAs ≥ 15% SOF/RBV

(n = 256)

PegIFN/RBV

(n = 243)

P

Fatiga 36 55 < .0001

Cefalea 25 44 < .0001

Nausea 18 29 .0057

Insomni 12 29 < .0001

Rash 9 17 .0052

Diarrea 9 17 .0075

Irritabilitat 10 17 .0328

Anorexia 7 18 .0001

Mialgia 8 17 .0060

Prurigen 7 17 .0009

Influenzalike 3 18 < .0001

Ccalfreds 3 18 < .0001

-Discontinuació per EA <1%

-EA greus 7%

SIMEPREVIR-EFICÀCIA

ESTUDI POBLACIO TRACTAMENT EFICÀCIA

QUEST-1 G1a/b SIM+PRx12+

PR x 12 o 36 s

PR+Pbo

SVR12 80%

SVR12 50%

QUEST-2 G1a/b SIM+PRx12+

PR x 12 o 36 s

PR+Pbo

SVR12 81%

SVR12 50%

COINFECTATS

(C-212)

G1a/b SIM+PRx12+

PR x 12 o 36 s

PR+Pbo

S12: 77%

-Eficacia similiar en mono i coinfecció

-Genotip 1 combinat amb PegIFN+RBV

EA Durante las primeras 12 Wks,

%

QUEST-1[1] QUEST-2[2]

SMV + PR

(n = 264)

PR

(n = 130)

SMV + PR

(n = 257)

PR

(n = 134)

Grado 1/2 72 65 70 73

Grado 3/4 23 29 26 24

EA graves 3 4 2 2

EA que llevan a discont 3 3 2 1

Efectos adversos importantes

• PPruritus 21 11 19 15

• RRash (any type) 27 25 24 11

• AAnemia 16 11 14 16

• Iincremento de bilirrubina 9 4 NR NR

• FFotosensibilidad 3 1 4 1

SIMEPREVIR-Seguretat

FALDAPREVIR-EFICÀCIA-COINFECTATS

Estudi STARTVerso4

TRACTAMENTS SENSE INTERFERON ( “Interferon free”)

COINFECTATS

Combinació

Població de pacients

Resultats

Sofosbuvir+Ledipasvir+Ribavirina22

- G1 VHC, naive, no cirròtics

- G 1VHC , respondedors nuls

100% RVS s4

(ambdues

poblacions)

Sofosbuvir+Simeprevir+Ribavirina23

-G1 VHC, respondedors nuls

(resultats parcials)

100% RVS s4

ABT-450/rtv+ABT-072/333+RBV4

-G1 VHC, naive

-G1 VHC, no responedors

-91% RVS s24

-47% RVS s24

Sofosbuvir+RBV ajustada al pes (RBVP) o RBV

fixe 600 mg/dia (RBVF)25

-G1 VHC, naive

-100%RVS

s24

->50% recidiva

, RBVF

GUIAS INTERNACIONALES DE TRATAMIENTO 2011

Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C en pacientes infectados por el VIH

•El uso de medicamentos autorizados en condiciones distintas a las establecidas en ficha técnica

cae dentro de la esfera de la práctica clínica, y por tanto, en el ámbito de responsabilidad del

médico prescriptor en su interacción con el paciente. Por ello, como norma general, no se requiere

ninguna autorización previa de carácter administrativo.

Sin embargo, se considera que existen pacientes que no pueden ser incluidos en estos ensayos

clínicos y que podrían beneficiarse del tratamiento con estos medicamentos sin esperar a su

autorización. Los pacientes co-infectados candidatos a triple terapia con interferón pegilado,

ribavirina y un inhibidor de la proteasa del VHC (boceprevir o telaprevir) han de cumplir

todos los criterios siguientes (1 a 7)

(Actualizado 26 de Julio de 2012)

Criterios para tratamiento del VHC con antivirales de acción directa en pacientes coinfectados

• Criterios dependientes del VHC

(1) Infección por VHC genotipo 1, independientemente de que el paciente haya recibido o no tratamiento previo para el VHC

(2) Fibrosis F3 y F4 confirmada por biopsia hepática o rigidez hepática medida por Fibroscan >9.5 Kilopascales

(3) Hepatopatía compensada (Child-Pugh grado A) (4) Concentración de hemoglobina >11 g/dl en mujeres y >12 g/dl en hombres

• Criterios dependientes del VIH

(5) Pacientes con tratamiento antirretroviral • Linfocitos CD4+ totales en sangre periférica >100 /ml o porcentaje de linfocitos

CD4+ >12% • Carga viral plasmática de VIH <1000 copias/ml

Independientemente del estadio de fibrosis, serán candidatos a iniciar terapia triple aquellos

pacientes coinfectados con manifestaciones extrahepáticas graves de la infección por VHC como por

ejemplo aquellas derivadas de la crioglobulinemia mixta.

RESUM

-La prevalència de la coinfecció VIH/VHC en els diagnòstics recents d’infecció per l’HIV

Ha disminuit en els últims anys.

-La millora de la supervivencia del pacient coinfectat ha provocat un increment

Considerable dels pacients amb hepatitis crónica per el VHC

-Els AAD han millorat l’eficacia dels tractaments anti VHC i permeten la reducció de la

Durada de tractament en determinats pacients.

-Boceprevir i Telaprevir son els AAD comercialitzats amb estudis de farmacocinètica

que permeten la combinació segura amb certs ARV .

-Faldaprevir, Simperevir i Sofosbuvir són els siguents ADD que es comercializaran

I seran utilitzats en combinació amb PegIFN+RBV en G1a/b

-Existen assaigs clínics amb AAD combinats sense IFN per la població de pacients

Amb coinfecció VIH/VHC