neurotóxicos medioambientales (i). pesticidas: efectos adversos en el sistema nervioso fetal y...

P E D I Á T R I C A

(Acta Pediatr Esp. 2005; 63: 140-149)

REVISIÓN

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Resumen

Introducción: Los pediatras diagnosticamos, cada vez, más pa-cientes con enfermedades neurológicas (cognitivas, conductua-les, motoras, sensoriales y malformativas). Determinar sus cau-sas es, con frecuencia, extremadamente difícil. Los trastornosdel aprendizaje, conducta y desarrollo en los niños son el resul-tado de complejas interacciones entre factores ambientales (fí-sicos, químicos, biológicos, psicológicos y sociales) y genéticosdurante los periodos vulnerables del desarrollo.

Material y métodos: Revisión bibliográfica sistemática sobrelos efectos de los pesticidas y otras sustancias tóxicas para elsistema nervioso en desarrollo. Búsqueda en las bases de da-tos Medline, Science Citation Index y Embase de los últimosdiez años sobre los trabajos observacionales de exposición abajas dosis en humanos y de experimentación en animales.

Resultados: 1) Los neurotóxicos son una amenaza real paralos niños y, a veces, sus efectos adversos aparecen con expo-siciones a niveles actualmente aceptados como seguros; 2)sólo unos pocos han sido ampliamente estudiados, mientrasque sobre la mayoría se ha efectuado una investigación míni-ma; y 3) los principales efectos neurotóxicos derivados de laexposición fetal y durante los primeros años de vida a los pes-ticidas son la presencia de hiperactividad, pérdida de vitalidad,alteraciones de la coordinación y de la memoria, disminuciónde la capacidad de dibujar, retraso en el desarrollo neurológi-co, desórdenes conductuales y alteraciones motoras.

Conclusiones: 1) Los neurotóxicos pueden alterar el de-sarrollo y funciones del cerebro de manera específica y de for-ma permanente; 2) la mayoría de pesticidas son especial-mente neurotóxicos durante los periodos fetal y neonatal;3) los pediatras debemos efectuar recomendaciones sobre labúsqueda de alternativas, minimización y eliminación del usode pesticidas en el entorno infantil; y 4) debemos exigir estu-dios detallados sobre la neurotoxicidad de los pesticidas an-tes de que se les otorgue la licencia para su uso comercial.

Palabras claveExposición prenatal, contaminantes medioambientales, into-xicaciones del sistema nervioso, síndromes de neurotoxicidad,salud medioambiental pediátrica

Abstract

Title: Environmental neurotoxins. Pesticides: adverse effectson the fetal and postnatal nervous system.

Introduction: Pediatricians are diagnosing a growing num-ber of patients with neurological disorders (cognitive, beha-vioral, motor, sensory and malformative). It is often extremelydifficult to determine their causes. Learning, behavioral anddevelopmental disabilities in children are clearly the result ofcomplex interactions between environmental factors (physical,chemical, biological, psychological and social) and genetic fac-tors occurring during the vulnerable periods of development.

Material and methods: A systematic literature search wascarried out to explore the effects of pesticides and other subs-tances that are toxic to the developing nervous system. Thesearch was carried out in Medline, the Science Citation Indexand Embase and involved observational studies on low-doseexposure in humans and on animal experimentation over thepast 10 years.

Results: 1) Neurotoxins are a real threat to children and theadverse effects sometimes appear after exposure to levels cu-rrently considered safe; 2) a few have been extensively stu-died, while research on the majority has been minimal; and 3)the major neurotoxic effects derived from the exposure to pes-ticides of fetuses and children during the first few years of li-fe are hyperactivity, loss of vitality, changes in coordinationand memory performance, diminished ability to draw, delayedneurological development and behavioral and motor disorders.

Conclusions: 1) Neurotoxins can affect the development andfunctions of the brain in a specific and permanent manner; 2)the majority of pesticides are especially neurotoxic during thefetal and neonatal periods; 3) pediatricians should offer re-commendations aimed at the search for alternatives and theminimization and elimination of the use of pesticides in chil-dren’s environments; and 4) we should demand detailed stu-dies on the neurotoxicity of pesticides before their manufac-turers are granted licenses for their commercial use.

KeywordsPrenatal exposure, environmental pollutants, nervous systempoisonings, neurotoxicity syndromes, environmental health

Correspondencia: J.A. Ortega García. PEHSU-Valencia. Hospital (Planta 11) Materno Infantil «La Fe». Avda. Campanar, 21. 46009 Valencia. [email protected]

Neurotóxicos medioambientales (I). Pesticidas: efectosadversos en el sistema nervioso fetal y posnatalJ.A. Ortega García, J. Ferrís i Tortajada, A. Canovas Conesa1, E. Apolinar Valiente, E. Crehuá Gaudiza, J. García i Castell2, M. Carmona Calvo3

Paediatric Environmental Health Speciality Unit Valencia (PEHSU-Valencia). Hospital Materno Infantil Universitario«La Fe». Valencia. 1Facultad de Química. Universidad de Valencia. 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital deSagunto. Valencia. 3Servicio de Gestión Medioambiental. Hospital Clínico «San Carlos». Madrid

06-20 REVISION=NEUROTOXICOS 12/4/03 13:52 Página 6

Introducción

Los pediatras diagnosticamos, cada vez, más pacientes con en-fermedades neurológicas (cognitivas, conductuales, motoras,sensoriales y malformativas). Los trastornos del aprendizaje,conducta y desarrollo en los niños son claramente el resultadode complejas interacciones entre factores ambientales (físicos,químicos, biológicos, psicológicos y sociales) y genéticos du-rante los periodos vulnerables del desarrollo1. A diferencia delos adultos, la exposición a sustancias químicas neurotóxicasdurante las ventanas de vulnerabilidad en periodos críticos dela organogénesis e histogénesis del sistema nervioso (SN) pue-de hacer que el niño sufra una alteración de la función cerebralde por vida o bien que aparezca durante su etapa adulta2. LaUnión Europea insta a los países miembros en su reciente es-trategia sobre medioambiente y salud infantil (SCALE) a formargrupos de especialistas y a mejorar el conocimiento entre losfactores medioambientales y los trastornos neurológicos de lainfancia3.

Los neurotóxicos pueden alterar el desarrollo y funciones delSN de manera específica y de forma permanente. Unos pocoshan sido ampliamente estudiados (plomo, mercurio; algunasdrogas como alcohol, nicotina, cocaína, opiodes), mientras quesobre la mayoría se ha efectuado una investigación mínima.Aunque no se trate en este trabajo, hay que destacar que el neu-rotóxico más importante para el cerebro en desarrollo (fetal einfantil) en nuestro planeta es la pobreza. La hambruna y la des-nutrición alteran la mielinización y crecimiento del SN, espe-cialmente desde el tercer trimestre del embarazo hasta los pri-meros años de vida. Es la causa más importante de deterioroneurológico en la infancia de nuestro planeta.

En esta revisión, primera de una serie sobre los neurotóxi-cos pediátricos, se divulgan aspectos generales y los efectosadversos de los pesticidas sobre el SN fetal y posnatal. Asi-mismo, se comentan las recomendaciones preventivas paraevitar riesgos innecesarios.

Naturaleza del problema

El número de niños afectados por deficiencias del neurodesa-rrollo es importante y parece incrementarse:

– Sólo los problemas del aprendizaje pueden estar afectan-do, aproximadamente, a entre un 5 y 10% de los niños esco-larizados4, 5.

– El número de niños en programas de educación especialclasificados con problemas del aprendizaje aumentó en un191%, entre 1977 y 1994, en los países occidentales6.

– El déficit de atención con hiperactividad, de acuerdo conestimaciones conservadoras, afecta a entre el 3 y 6% de losniños en edad escolar, aunque evidencias recientes sugierenque la prevalencia podría alcanzar el 17%7.

– La incidencia de autismo puede alcanzar el 2 por cada1.000 niños8 en algunas comunidades, y la tendencia es a in-crementarse9.

– Cerca del 1% de todos los niños sufren retraso mental10.

Estas cifras sugieren un problema de proporciones epidé-micas. La carga que estos trastornos suponen en los niñosafectados, familias y comunidades es enorme: dificultadeseconómicas, emocionales, incremento de suicidio, abuso desustancias, desempleo y dificultades académicas.

Surgen una variedad de explicaciones en respuesta a estastendencias. Podrían ser producto de una mejor detección y re-gistro, aumento en la comunicación de los casos, o resultadode una demanda de una sociedad tecnológicamente más avan-zada que intenta adelantar habilidades más complejas a eda-des más tempranas. A pesar de que hay pocas dudas acercade las influencias genéticas en las enfermedades y desórde-nes neurológicos, para una vasta mayoría de ellos no existeevidencia de que los factores genéticos sean la causa predo-minante; no obstante, tenemos la certeza de que complejasinteracciones entre factores genéticos y ambientales tienenun rol extremadamente importante.

Nuestros niños viven hoy en un mundo probablemente muydistinto al que nosotros hubiésemos deseado. Más de 100.000sustancias químicas se encuentran actualmente en el circuitocomercial11. La mayoría de ellas comparten nuestro mundodesde la Segunda Guerra Mundial, y lo que es más importan-te, cada año se incorporan de 2.000 a 3.000 nuevas sustan-cias. El grado en que estas exposiciones interrumpen el desa-rrollo humano y la vida silvestre es un tema de considerableimportancia y preocupación. En la tabla 1 se exponen las prin-cipales sustancias neurotóxicas12. La información detallada so-bre el potencial neurotóxico de la mayoría de estas sustanciases desconocida, y está virtualmente ausente. Para las escasassustancias con datos de neurotoxicidad (<0,4% del total), seemplean tests animales para predecir los riesgos de exposiciónhumana13 (figura 1). Además, para la mayoría de sustanciasquímicas, incluyendo los resultados en animales, no dispone-mos de datos de exposición a mezclas de compuestos que ca-racterizan los sinergismos e interacciones del mundo real.

Debido a todas estas limitaciones, comprender las causasde una deficiencia neurológica de un niño concreto es ex-traordinariamente difícil. Esto sucede cuando la mayoría delas investigaciones que identifican los factores de riesgo, co-mo por ejemplo niveles elevados de plomo, se basan en estu-dios epidemiológicos más que en estudios individuales. Sinembargo, podemos concluir con certeza que, en una poblacióndada, la exposición durante el desarrollo a niveles altos deplomo dañará las funciones cognitivas y la conducta, pero nun-ca podremos definir el grado de afectación neurológica en unniño determinado por exposición a plomo. Esto se debe a quetanto la función cognitiva como el comportamiento son el re-sultado de complejas interacciones entre factores genéticos ymedioambientales (físicos, químicos, biológicos y sociales).

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Debemos aprender de la información disponible de carácterpoblacional, prevenir exposiciones a neurotóxicos siempre quesea posible, y aceptar los límites de nuestra capacidad paraasignar causas a individuos. Los pediatras no podemos igno-rar las evidencias de la influencia de los neurotóxicos quími-

cos en la epidemia de problemas del neurodesarrollo en la in-fancia. Tenemos el deber moral y científico de velar, cuidar ytutelar la salud de los niños y adoptar medidas preventivas so-bre las exposiciones ambientales de riesgo en cada una denuestras consultas. Somos los profesionales sanitarios «cen-tinelas» y vigilantes ante las agresiones ambientales de la in-fancia.

Desarrollo del sistema nervioso

El desarrollo del SN14-16 comienza en las primeras semanas degestación y consiste en una serie de procesos que ocurren conuna secuencia predeterminada y dependen uno del otro, por loque la interferencia en uno de ellos puede también afectar alas fases posteriores. Esto explicaría la importancia del perio-do y duración (timing) de exposición en la organogénesis e his-togénesis cerebral y que se puede expresar con lesiones mástardías, incluso de la vida adulta14, 15.

Una vez que las neuronas alcanzan sus destinos, forman si-napsis y crean complejos circuitos interconectados que sonmodulados y consolidados por los mecanismos de apoptosisneuronal. Esta actividad continúa a lo largo de la infancia y laadolescencia. La secuencia de desarrollo es diferente para ca-da región del SN y está genéticamente programada. Incluyelas siguientes fases: división-proliferación, migración, dife-renciación, sinaptogénesis, apoptosis y mielinización. Di-versos estudios realizados con algunos neurotóxicos reve-lan múltiples mecanismos para afectar el desarrollo normaldel sistema nervioso fetal: alteraciones en los niveles deneurotransmisores u otros compuestos neurotróficos, y da-

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Principales sustancias neurotóxicas

Acetona B-Cloropreno Sales de oro Resinas de plimetacrilatoAcetonitrilo Óxidos de cromo Hexano Subproductos de la combustiónAcrilamida Cresol 2,5-Hexanediona 1-PropanolAdriamicina Ciclohexanona Plomo y productos con plomo PropilenglicolHidrocarburos alifáticos Alcohol diacetona Isoforano PiretroidesAlkanos O-diclorobenceno Grasas al litio RicinoPolímeros de alquilestireno Diclorodifluorometano Manganeso SelenioAluminio 1,2-Dicloroetano Mercurio y compuestos con mercurio LacaAmonio Diclorometano Metanol EstirenoAcetato N-amilo Diclorotetrafluoroetano Nitrito de metilo TabacoAnilina Diciclopentadieno 1-metil-4-fenil-1,2,3,6- TetracloroetilenoSulfuro de antimonio Diclorodifeniltricloroetano (DDT) tetrahidropiridina (MPTP) ToluenoHidrocarburos aromáticos Dimetilaminonitrilo 1-nitrofenil-3-3(-3-piridilmetil) urea TriclorobencenoBenceno Dinitrobenceno Óxidos nitrosos TriclorofluorometanoButanol Difenilamina 6-OH-dopamina TricloroetilenoButilacetato Tintes Organofosforados TricresilfosfatoCadmio Ergotamina Oubain Triethylin; trimethytinMonóxido de carbono Etanol Ozocerita Óxidos de tungstenoTetracloruro de carbono Acetato etílico Policlorobifenilos (PCB) TrementinaClordane Etilenglicol Destilados del petróleo VincristinaHidrocarburos clorados Aminoácidos excitadores Aceite de pino Cloruro de viniloClorobenceno Formaldehído Polibromados (PBDE) Xileno

Glicerol

TAB

LA1

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

<10%Test «completo».

No incluye el cribado sobrelos efectos del cerebro en

desarrollo

Porcentaje de productos evaluados

Toxicidad agudaCiclo ambientalEcotoxicidadMutagénico

Toxicidad crónicaToxicidad reproductivaCribado completo

Datos sobre el riesgo de los 3.000 productos químicoscon producción >1 millón de kilos/año en EE.UU. y la UE

Figura 1. Cribado toxicológico. Sólo el 0,4% de las sustanciasproducidas en mayor cantidad están evaluadas sobre los riesgostoxicológicos en el cerebro en desarrollo21


ño en la división, proliferación, migración, diferenciación, si-naptogénesis, apoptosis y mielinización de las células delSN14, 16 (tabla 2).

Vulnerabilidad pediátrica

Vulnerabilidad de la infancia a loscontaminantes medioambientalesExisten unos grupos poblacionales de mayor vulnerabilidadante la acción de los contaminantes medioambientales; sonlos siguientes: época fetal, infantil, juvenil, mujeres, y espe-cialmente las embarazadas y lactantes, tercera edad, minoríasetnicoculturales y enfermos crónicos17-20. La población pediá-trica, que abarca las dos primeras décadas de la vida, englo-ba a tres de los grupos más vulnerables a las amenazas me-dioambientales, por los siguientes motivos:

Inmadurez biológica21, 22

Todos los sistemas orgánicos atraviesan diversas fases de ma-duración tanto anatómica (rápido crecimiento celular con hi-perplasia e hipertrofia celular) como fisiológica (déficit detodos los sistemas fisiológicos, en especial, los de inmunovi-gilancia y detoxificación), que se inician en la época fetal, per-sisten durante el periodo infantojuvenil, para terminar al finalde la adolescencia e inicio de la época adulta. Las fases es-pecialmente críticas del SN son la fetal y la primera infancia,determinando efectos adversos en la salud a corto, medio ylargo plazo.

Mayor consumo energético y metabólico21, 23

Por el rápido crecimiento y desarrollo, los niños necesitan un

mayor aporte de oxígeno y de sustancias nutricionales. Porello, comen más alimentos, beben más líquidos y respiran másaire por kilogramo de peso corporal que los adultos. Los niños,de manera especial durante los primeros diez años de vida, in-halan, ingieren y absorben transdérmicamente más sustanciastóxicas medioambientales por kilogramo de peso que un adul-to. Si a ello unimos la menor capacidad para neutralizar, deto-xificar y eliminar los contaminantes externos, sus efectos ad-versos van a ser más intensos y persistentes.

Comportamiento social21-24

Los niños, por su conducta natural e innata, presentan una ma-yor espontaneidad, curiosidad y confianza hacia su entorno,provocando una mayor indefensión ante las agresiones me-dioambientales y los signos de alarma que avisan/alertan alos adultos. La tendencia a descubrir, tocar, respirar, degustary muchas veces ingerir sustancias u objetos que exploran, co-mo tierra, pinturas, plásticos, etc., los convierte en individuosespecialmente expuestos a los tóxicos medioambientales. Alreptar, gatear y arrastrarse por los suelos domésticos y en losespacios exteriores, están más expuestos a los contaminan-tes potenciales del polvo, suelo, plomo de las pinturas, trozosde juguetes y plásticos, químicos domésticos y de jardinería oagricultura, etc. Incluso en el mismo ambiente doméstico, du-rante los primeros dos años de vida, al estar más tiempo a rasdel suelo, los niños respiran compuestos orgánicos volátilesque son más densos y pesados que el aire y que los adultos noinhalan.

Mayores expectativas de vidaComo los niños tienen por delante muchos más años poten-ciales de vida, pueden desarrollar efectos a medio y largo pla-zo ante exposiciones crónicas en bajas dosis de los contami-nantes ambientales.

Nula capacidad de decisiónLos niños no tienen capacidad de decisión en relación con lostemas medioambientales que les afectan con mayor gravedadque a los adultos y que hipotecan irreversiblemente sus hábi-tats futuros.

Vulnerabilidad del SN en desarrolloLos efectos producidos por las sustancias neurotóxicas de-penden de los siguientes factores: 1) el agente o sus metabo-litos activos, que logran alcanzar el SN fetal e infantil; 2) el ti-ming o periodo y duración de la exposición; 3) distribución delos tóxicos en las distintas regiones del SN; 4) la cantidad oconcentración del neurotóxico en el tejido nervioso; y 5) la ca-pacidad específica de interferir con procesos específicos deldesarrollo del SN15, 25.

Por lo tanto, las consecuencias de la exposición a diferen-tes neurotóxicos se espera que varíe, dependiendo de la sus-tancia, fase del desarrollo durante la exposición, y el patrón yduración de la exposición durante aquella fase. Además, losefectos observados durante el desarrollo cerebral son dife-

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Procesos específicos dañados por la acciónconocida de los neurotóxicos

Proliferación y migraciónRadiación ionizante, etanol, agentes antimitóticos, methyla-zoxymethanol (MAM), mercurio, pesticidas (clorpirifos)

DiferenciaciónEtanol, nicotina, mercurio, plomo

SinaptogénesisRayos X, etanol, plomo, metilmercurio, triethyltin, parathion,permetrina, diisopropilfluorofosfato (DFT), policlorobifenilos(PCB)

Gliogénesis y mielinizaciónHambre y desnutrición, disruptores tiroideos, etanol, plomo

ApoptosisEtanol, plomo, mercurio

Transmisión de señalesEtanol, inhibidores de la colinesteresa, mercurio, plomo,PCB, aluminio

TAB

LA2


rentes cualitativa y cuantitativamente con respecto a las ex-posiciones en adultos, ya que la secuencia crítica de sucesoscerebrales constituye un elemento de vulnerabilidad impor-tante que se extiende desde la etapa precoz fetal hasta la ado-lescencia.

La placenta no es una barrera efectiva contra los neurotóxi-cos medioambientales. Por ejemplo, el metilmercurio atravie-sa con facilidad la placenta y su concentración en sangre decordón es mucho mayor que la encontrada en sangre materna.Además, la mayor movilización de los depósitos durante elembarazo puede transferir tóxicos al feto.

El sistema nervioso del feto puede ser particularmente sen-sible, no sólo porque se están llevando a cabo procesos de or-ganización únicos, sino debido a la inmadurez de la barrerahematoencefálica. Esta barrera, que protege al cerebro adul-to de las agresiones por muchos tóxicos ambientales, no es-tá completamente formada hasta los seis meses tras el naci-miento.

El feto tiene una capacidad de eliminación metabólica limi-tada, lo que conlleva que muchos neurotóxicos puedan acu-mularse durante más tiempo y a niveles más altos que los en-contrados en la madre.

Los tóxicos presentes en el líquido amniótico también pue-den ser absorbidos a través de la delgada piel fetal, los al-véolos y el tracto gastrointestinal. El tener una dieta limitadaconstituye un elemento de vulnerabilidad añadida para el re-cién nacido.

En proporción al peso corporal, el recién nacido tiene un flu-jo cerebral mayor que el del adulto. También el tamaño cere-bral es relativamente mayor en proporción a la masa corporalen recién nacidos que en adultos. Por ejemplo, en lactantes re-presenta el 14% del peso corporal total, mientras que el cere-bro de los adultos constituye sólo un 2% de la masa corporaltotal. Las peculiaridades del volumen y circulación del sistemanervioso permiten una mayor distribución y depósito de neu-rotóxicos en el cerebro fetal e infantil que en el de los adul-tos26.

Neurotóxicos del desarrollo

Los principales neurotóxicos, expuestos en la tabla 1, puedenalterar el desarrollo y funciones del cerebro de manera espe-cífica e irreversible; sólo unos pocos de ellos han sido amplia-mente estudiados (plomo, mercurio; algunas drogas, como al-cohol, nicotina, cocaína u opiodes), mientras que en la mayoríael número de investigaciones efectuadas son mínimas.

Es importante destacar que muchos compuestos químicosde conocida o sospechada toxicidad neurológica nunca han si-do probados para los efectos sobre el neurodesarrollo y lasfunciones cerebrales27. Sobre éstos no hay información paraconsultar. Así, por ejemplo, el registro de un pesticida nuevono requiere pruebas de evaluación de efectos sobre el cerebro

en desarrollo o el SN adulto antes de su ingreso en el merca-do. US EPA (Environmental Protection Agency) sólo recomien-da este tipo de evaluación después de que se detectan ciertosefectos28. El iceberg tóxico constituye un ejemplo muy ilus-trativo de lo que ocurre en el mundo de la neurotoxicologíapediátrica: existe una pequeña porción visible (constituidapor la evidencia acumulada en unos pocas sustancias neuro-tóxicas); sin embargo, la mayor parte de «efectos» y conoci-mientos permanecen sumergidos, de los cuales algunos sonconocidos de manera parcial, y otros, los más profundos y la-tentes, probablemente nunca los llegaremos a descubrir conlas actuales evaluaciones de riesgo. Como científicos, sonmás las cosas que ignoramos que las que sabemos, y estasúltimas constituyen un centinela de la enorme proporción de«iceberg oculto».

Pesticidas

El nombre genérico de pesticidas incluye los siguientes gru-pos: insecticidas, herbicidas, fungicidas, raticidas y repelen-tes de insectos. Comentaremos el grupo de los insecticidas,aunque, de forma genérica, utilicemos el nombre de pestici-das. Por sus características químicas, los insecticidas se cla-sifican en organoclorados, organofosforados, carbamatos y pi-retroides. De forma general, la exposición humana másimportante es a través de los alimentos y el agua.

Muchos pesticidas matan insectos porque son neurotóxicos.Por ejemplo, los organofosforados y carbamatos inhiben laacetilcolinesterasa, la enzima responsable de descomponer elneurotransmisor acetilcolina. Otras familias de pesticidas, queincluyen a los piretroides, piretrinas y organoclorados, tam-bién ejercen su acción tóxica interfiriendo con la función celu-lar nerviosa. Pruebas en animales de laboratorio con pestici-das organofosforados de los comúnmente utilizados muestranque una única exposición a una pequeña dosis en un día críti-co del desarrollo puede provocar hiperactividad y cambiospermanentes en los niveles de los receptores de neurotrans-misores en el cerebro. Uno de los organofosforados usado másfrecuentemente, clorpirifos (Dursban), disminuye la síntesis deácido desoxirribonucleico (ADN) en el cerebro en desarrollo,provocando déficit en el número de células. Algunos piretroi-des, otra clase de pesticida utilizado comúnmente, tambiéngeneran hiperactividad permanente en los animales expues-tos a pequeñas dosis en un único día crítico del desarrollo. Acontinuación, presentamos aspectos más detallados sobre losgrupos de insecticidas.

Organofosforados y carbamatosLos organofosforados son ampliamente usados en el hogar pa-ra el control de plagas, en el césped y el jardín, y en las pro-ducciones agrícolas. Son los responsables de la mayoría de lasintoxicaciones agudas por pesticidas en los países industriali-zados. Según la toxicidad potencial, se clasifican en leves, mo-derados y elevados. La población pediátrica está más expuesta


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en casas y jardines a los organofosforados leves y moderados(malation, clorpirifos, diacinon, diclorvos, etc). Inhiben irrever-siblemente la enzima acetilcolinesterasa en las sinapsis ner-viosas con el aumento de acetilcolina (efectos muscarínicos ynicotínicos: cefaleas, somnolencia, náuseas, dolor abdominal,ansiedad, confusión, bradipsiquia, hipotonía, bradicardia, hi-persecreción, miosis, labilidad emocional, ataxia, psicosis,vértigo, convulsiones y coma).

Los carbamatos son similares a los organofosforados (aldi-carb, carbaryl, bendiocarb, propoxur) y se usan doméstica-mente pues sólo inhiben durante 6-8 horas la acetilcolineste-rasa.

Pruebas en animalesLos estudios en ratones recién nacidos muestran que una so-la dosis de un pesticida organofosforado (1,5 mg de diisopro-pilfluorofosfato [DFP/kg/peso corporal]) el décimo día despuésdel nacimiento provoca disminución permanente de los recep-tores colinérgicos muscarínicos de la corteza cerebral e hipe-ractividad a los cuatro meses de vida29. Los animales expues-tos mostraron una persistente hiperactividad cuando se loscomparó con controles no tratados.

El clorpirifos (Dursban), uno de los organofosforados másutilizados, también provoca efectos neuroquímicos y de com-portamiento en las ratas expuestas durante la gestación. Lasratas embarazadas a las que se les suministró clorpirifos (6,25;12,5 o 25 mg/kg/día por inyección, los días 12-19 de gesta-ción) tuvieron crías con menos receptores colinérgicos musca-rínicos en el cerebro, reflejo de erección marcadamente alte-rado y pruebas de evasión de precipicio30. Cuando las ratasmadres se trataron con 5 mg de clorpirifos/kg/día mediantecebos desde el sexto día de gestación hasta el día once des-pués del nacimiento, las crías tuvieron respuestas auditivas desorpresa disminuidas y menor peso cerebral31 (para la compa-ración, la dosis actual de referencia para el clorpirifos –la do-sis humana por debajo de la cual no se consideran probableslos efectos adversos– es 3 µg/kg/día).

Se les suministró a las ratas gestantes otro organofosfora-do, la diacinona, a 0; 0,18, o 9,0 mg/kg/día durante todo elembarazo, y se evaluó el desarrollo de sus crías32. Las crías delas madres que recibían las dosis más altas crecían de mane-ra más lenta que los grupos menos expuestos. A pesar de quelas crías que recibían las dosis más bajas crecían normalmen-te, las pruebas de comportamiento revelaron retrasos en la ac-tividad refleja y madurez sexual. Las crías adultas de las ma-dres expuestas a cualquiera de las dosis mostraron deterioroen la resistencia y la coordinación. La dosis de referencia pa-ra la diacinona está siendo estudiada por la EPA.

OrganocloradosCompuestos sintéticos, desarrollados en la década de 1940,como insecticidas, fungicidas y herbicidas. Son liposolubles,de bajo peso molecular y de gran persistencia. Inicialmente, eldiclorodifeniltricloroetano (DDT) y el clordane fueron amplia-

mente utilizados por su eficacia, persistencia de acción y ba-ja toxicidad aguda.

El DDT es un pesticida organoclorado que ya no se empleaen Estados Unidos y la Unión Europea, pero que aún se usa enpaíses del tercer mundo tanto en la agricultura como en el con-trol de vectores de enfermedades. Su biopersistencia y acu-mulación explica la presencia y salto generacional, a pesar delas actuales prohibiciones. El DDT también ejerce su acción tó-xica interfiriendo con la estabilidad de las membranas de lascélulas nerviosas, lo que resulta en una sobrestimulación delsistema nervioso en los animales expuestos.

Pruebas en animalesA ratas recién nacidas se les suministró una dosis única de0,5 mg de DDT/kg en los días 3, 10 o 19 de vida y se examinóel nivel de actividad y receptores colinérgicos muscarínicos enla corteza cerebral a los cuatros meses33. Aquellos animalesexpuestos al DDT en el día 10 mostraron aumentos significa-tivos en el nivel de receptores. Las ratas expuestas en los dí-as 3 y 19 no presentaron cambios significativos. Estos resul-tados resaltan una pequeña, pero importante, ventana devulnerabilidad a los químicos neurotóxicos, donde la exposi-ción puede tener efectos de por vida en la estructura y funcióndel cerebro.

Estudios en humanosLos estudios sobre la evaluación neurológica de niños expues-tos a los pesticidas son escasos y generalmente limitados alos efectos agudos de la exposición. Sin embargo, un estudioreciente efectuado en México en niños expuestos de forma re-gular a una mezcla de pesticidas en su comunidad, principal-mente agrícola, sugiere que se pueden dañar varias funcionescerebrales diferentes por la exposición durante el desarrollodel niño34. Los investigadores compararon dos grupos diferen-tes de niños de 4 a 5 años de edad, procedentes de entornosgenéticos, sociales y culturales muy similares. Sin embargo,un grupo vivía en una comunidad donde los pesticidas se usa-ban regularmente en la agricultura, mientras que el otro pro-venía de una comunidad con un sistema de agricultura sinagroquímicos. Se midieron pesticidas organoclorados en lasangre de cordón umbilical y en la leche materna de los indi-viduos de la comunidad, aunque también era probable que es-tuvieran expuestos a otras clases de pesticidas. Los niños ex-puestos mostraron disminución de la vitalidad, coordinación,memoria y capacidad de representación en el dibujo de la fa-milia.

Del DDT, los metabolitos derivados o,p´-DDT y DDE son po-tentes estrógenos, y el p,p´-DDE es un potente antiandrógeno.En un estudio de seguimiento de más de 700 niños, se obser-vó una diferencia en la duración de la lactancia en los extre-mos de la distribución de DDE. Las 75 mujeres con niveles>5 ppm en la grasa presentaban una media de 10 semanas enla duración de la lactancia, mientras que las 259 con cifras<2 ppm amamantaron a sus hijos unas 26 semanas. El poten-

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cial estrogénico del DDE podría interferir con la prolactina enel mantenimiento de la lactancia. La exposición prenatal aDDE está asociada con un menor desarrollo psicomotor a los13 meses de vida. La lactancia prolongada contrarresta losefectos tóxicos de estas sustancias.

PiretroidesLas piretrinas naturales o los piretroides sintéticos son insec-ticidas que también ejercen su acción tóxica interfiriendo conla actividad bioeléctrica de las células nerviosas. Se clasificanen compuestos tipo I y II. El tipo I provoca impulsos repetitivosde las células nerviosas, mientras que el tipo II causa inexci-tabilidad nerviosa mediante bloqueo de la despolarización ce-lular.

Pruebas en animalesLas ratas a las que se suministró pequeñas dosis de bioaletri-na (tipo I) o deltametrina (tipo II) a los 10 días de vida tambiénmostraron reducción en los niveles del receptor colinérgicomuscarínico en la corteza cerebral cuando fueron adultas, ade-más de un cuadro de hiperactividad35. En un intento de definirmejor la forma de la curva dosis-respuesta, los investigadoresemplearon dosis de bioaletrina a 0,21; 0,42; 0,70; y 42 mg/kgal décimo día de vida. La hiperactividad en las ratas adultasaumentaba con el incremento de los niveles de exposiciónhasta los 0,70 mg/kg, pero cayó de manera abrupta con la do-sis de 42 mg/kg. Esta observación es particularmente impor-tante para las pruebas con pesticidas, ya que realizarlas a ma-yores dosis de exposición puede no identificar los efectosadversos que se ven sólo en niveles de baja exposición. Losmétodos actuales para regular las dosis de pesticidas puedenobviar este efecto por lo que deberían ser revisadas nueva-mente.

Otro estudio de dos piretroides, fenvalerato y cipermetrina,examinó los efectos sobre los niveles de neurotransmisoresen crías de ratas tras las exposiciones durante la gestación yla lactancia36. Se observaron alteraciones en los niveles delas enzimas neurotransmisoras (monoaminoxidasa y acetilco-linesterasa). Los niveles de receptores de dopamina en el ce-rebro disminuyeron tras la exposición a ambas sustancias, ylos niveles de los receptores colinérgicos muscarínicos dis-minuyeron marcadamente sólo tras la exposición a ciperme-trina.

Mecanismos de neurotoxicidadLos organofosforados y los carbamatos inhiben la acetilcoli-nesterasa, la enzima responsable de descomponer el neuro-transmisor acetilcolina en la sinapsis nerviosa o en la uniónde los nervios con los músculos. El resultado es doble. A cor-to plazo, la sinapsis o unión neuromuscular es sobrestimuladay surgen síntomas clínicos. Pero, en el organismo en desarrollo,como se observó previamente, los neurotransmisores tambiéncumplen una importante función en los procesos de prolifera-ción, migración, diferenciación celular, formación de sinapsisy apoptosis. Las alteraciones en los niveles de los neurotrans-

misores durante el desarrollo del sistema nervioso tienenefectos importantes que no ocurren con la exposición en laetapa adulta.

Diversos mecanismos ayudan a explicar los efectos sobre elneurodesarrollo de los organofosforados. Primero, alteran losniveles de los neurotransmisores (acetilcolina y secundaria-mente, otros) que interfieren en la replicación y, diferenciacióncelular. Segundo, la acetilcolinesterasa por sí sola parececumplir un papel en el desarrollo cerebral, independiente-mente de su función como enzima que descompone el neuro-transmisor acetilcolina. La investigación demuestra que la en-zima facilita el crecimiento de axones de las neuronas y quela deficiencia lo reduce37. Además, el clorpirifos disminuye lasíntesis de ADN, independientemente de su mecanismo coli-nérgico, lo que provoca un número deficitario de células en elcerebro en desarrollo38, 39. Esta última observación es particu-larmente importante por dos razones. Primero, la neurotoxici-dad potencial de los organofosforados frecuentemente se in-fiere por el grado de inhibición de la colinesterasa, pero losefectos del clorpirifos sobre la síntesis de ADN y el número decélulas demuestran que no se puede llegar a conclusiones ge-nerales explicadas sólo por la actividad sobre la acetilcoli-nesterasa. Las pruebas sobre la neurotoxicidad no han sidogeneralmente diseñadas para medir los efectos de los orga-nofosforados sobre la proliferación y diferenciación de las cé-lulas. Se presume que la inhibición de la colinesterasa es elpunto final más sensible. Segundo, las bajas concentracionesde clorpirifos necesarias para deteriorar la síntesis de ADN yla división celular son, en realidad, menores que los niveles deexposición en niños en cuyos hogares se utilizan pesticidasdomésticos40, 41.

Los piretroides, piretrinas y organoclorados también ejercensu acción tóxica interfiriendo en la función de las neuronas. Almodificar la permeabilidad de la membrana celular nerviosa avarios iones, se puede aumentar o disminuir la excitabilidadcelular, provocando estímulos repetidos o inactividad prolon-gada. Estudios realizados en animales en desarrollo muestranque estos insecticidas pueden alterar de forma permanentelos niveles de los neurorreceptores en diferentes regiones delSN y modificar el comportamiento animal y alterar la regula-ción tiroidea.

Comentarios finales sobre pesticidasMuchas clases diferentes de pesticidas muestran una toxici-dad neurológica especial en animales expuestos durante lagestación o en el periodo neonatal (tabla 3). Pequeñas expo-siciones durante esos periodos de susceptibilidad alteran deforma permanente los niveles de los neurorreceptores en elcerebro y provocan hiperactividad en los animales cuando sonadultos. Estos efectos adversos son claramente distintos aaquellos vistos tras las exposiciones en adultos. Es importan-te observar que la etapa del desarrollo cerebral en los roedoresa los 10 días de edad es similar a la misma etapa en humanosdurante el último trimestre del embarazo. Esos resultados su-

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gieren efectos similares en la descendencia de mujeres queestán expuestas a este tipo de sustancias químicas durantela última parte de su gestación. Un estudio en niños expues-tos a una mezcla de pesticidas durante el desarrollo muestraimpactos adversos sobre una variedad de funciones neuroló-gicas, que incluyen: deterioro de la vitalidad, coordinación,memoria y la habilidad para conceptualizar y dibujar. Estos re-sultados confirman la necesidad de realizar pruebas de efec-tos sobre el neurodesarrollo de los pesticidas antes de que seles otorgue la licencia para su uso comercial.

De la teoría a la práctica clínica.Preguntas más frecuentes

¿Cuál es el mejor tratamiento para los piojosde la cabeza?Los productos con lindane han sido prohibidos para uso agrí-cola por su toxicidad y persistencia, y lamentablemente toda-vía se aplican de forma directa en el cuero cabelludo de mu-chos de nuestros niños. Otros pesticidas utilizados son laspermetrinas (piretroides), de las que hemos visto su potencialneurotóxico y disruptor sobre el eje hipotalamicotiroideo. Lapregunta probablemente más importante es: ¿Necesitamostratar con pesticidas la pediculosis capitis? La pediculosis denuestros niños es más un problema de higiene y paciencia quede uso de pesticidas, y minimizar los riesgos sobre la exposi-ción a estos productos conduce a unos riesgos innecesariosdesde la salud individual y comunitaria. Hay que minimizar yerradicar el empleo de pesticidas.

Para nosotros, la mejor alternativa es mantener una higieneadecuada y corte del cabello, y utilizar medios físicos median-te cepillados frecuentes y preventivos. El cepillado ha sido du-rante décadas un ritual familiar con fines afectivos e induda-blemente higiénicos. En las cejas, pestañas… es útil laaplicación de vaselina.

¿Es necesario un plan escolar sobre el uso depesticidas? Sí. En una encuesta realizada por PEHSU-Valencia (PaediatricEnvironmental Health Speciality Unit de Valencia) se puso demanifiesto que el 98% de los padres (n= 120) desconocen lospesticidas usados en los jardines y estancias escolares alos que acuden sus hijos; asimismo, no reciben informaciónsobre las características, toxicidad, motivos, persistencia... Elacceso a la información es el elemento básico para iniciar es-trategias de control, minimización y eliminación del uso depesticidas. Sin necesidad de hacer listas «negras» de pestici-das, cuando se estudian alternativas más adecuadas y segu-ras se reduce mucho el uso de pesticidas, y, sobre todo, da-mos la opción a que una comunidad informada decida sobrelos productos que quiere utilizar en las aulas donde estudiansus hijos. En PEHSU-Valencia existe material de divulgacióndisponible on line para minimizar el uso de pesticidas en la ca-sa y en la escuela42.

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Efectos neurotóxicos de las exposiciones a pesticidas durante los periodos vulnerables del cerebro en desarrollo.Evidencias actuales29-41

Organoclorados HiperactividadDDT (A) Pérdida de vitalidadMezclas (H) Alteraciones de la coordinación

Alteraciones de la memoriaDisminución de la capacidad de dibujar

Organofosforados Retraso en el desarrollo neurológico(incluyen DFP, clorpirifos [Dursban], diazinón) A Desórdenes conductuales

HiperactividadAlteraciones motoras

Piretroides Hiperactividad(incluyen bioaletrina, deltametrina, cipermetrina) A

DDT: diclorodifeniltricloroetano; DFT: diisopropilfluorofosfato; A: estudios en animales; H: estudios en humanos.

TAB

LA3


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NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Eupeptina®

Polvo COMPOSICIÓN por 100 g: Pepsina ami-lácea 1 g, Carbonato de magnesio 20 g, Fosfatode sodio 1 g, Fosfato de magnesio 6 g, Óxidode magnesio 5 g. Excipientes: lactosa y saca-rosa (37 g). INDICACIONES: Eupeptina® estáindicado contra el estreñimiento de la infanciay especialmente en los niños de pecho, en losque actúa produciendo una evacuación normaly sin dolor. Eupeptina® facilita la digestión dela leche e impide su alteración, pues mezcladacon ella hace que el coágulo que se forma enel estómago esté sumamente disgregado, sien-do, por consiguiente, más fácilmente digeridopor los jugos gástricos. Los niños alimentadoscon leche mezclada con Eupeptina® no suelensufrir gastroenteritis, indigestiones ni vómitos.VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral. POSOLOGÍA:Dado que Eupeptina® tiene varios usos (unasveces como laxante y otras como profilácticode gastroenteritis, indigestiones y vómitos), esel médico el que debe indicar la dosis; única-mente, como pauta a seguir, indicamos lassiguientes: Niños de un día a un año: unao dos cucharaditas rasas (de las de café), dosveces al día. Niños de uno a cinco o másaños: desde la dosis anterior hasta cuatrocucharaditas rasas (de las de café), tres vecesal día. CONTRAINDICACIONES: Eupeptina®

no tiene contraindicaciones conocidas. INCOM-PATIBILIDADES: Eupeptina® no presenta in-compatibilidades con otros fármacos. PRECAU-CIONES: No se conocen. ADVERTENCIASSOBRE EXCIPIENTES: Este medicamento con-tiene lactosa lo que deberá ser tenido en cuentaen pacientes con problemas de absorción deglucosa o galactosa, galactosemia o insuficienciade lactasa. Este medicamento contiene sacarosalo que deberá ser tenido en cuenta en pacientescon intolerancia hereditaria a la fructosa, pro-blemas de absorción glucosa/galactosa, defi-ciencia de sacarasa-isomaltasa y pacientes dia-béticos. EFECTOS SECUNDARIOS: Eupeptina®

está exenta de efectos secundarios conocidos.INTOXICACIÓN Y SU TRATAMIENTO: Hastael momento no se han descrito casos de intoxi-cación. “En caso de sobredosis o ingestiónaccidental, consultar al Servicio de InformaciónToxicológica. Teléfono 915 620 420”. Nombreo razon social y domicilio o sede social deltitular de la autorización de comercializa-ción: ALMIRALL PRODESFARMA, S.A. GeneralMitre, 151. 08022 Barcelona (España).PRESENTACIÓN Y PVP IVA: Eupeptina® Polvo,envase de 65 g: 7,20 €. Sin receta médica.Especialidad no reembolsable por el SistemaNacional de Salud. Fecha de revisión: junio2004. Fecha de elaboración del material:Febrero 2005.

Almirall es una marca registrada de AlmirallProdesfarma, S. A.

Eupeptina® Polvo


neurotóxicos medioambientales (i). pesticidas: efectos adversos en el sistema nervioso fetal y...

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