neurociencia aplicada 2007

Parte ILos componentes del sistema nervioso y su comunicacin

1 Biologa de las clulas nerviosas

2 Generacin y conduccin de potenciales en el sistema nervioso

3 Transmisin sinptica

Neurociencia aplicada 2007. Editorial Mdica Panamericana

En las neuronas existen regiones funcionalmente diferenciadas

En una neurona tpica pueden identificarse mor-folgicamente cuatro regiones: a) el cuerpo celu-lar, llamado tambin soma o pericarion, b) lasdendritas, c) el axn y d) las terminales axnicas osinpticas (fig. 1-1).

La funcin principal de las neuronas es la genera-cin de seales elctricas, y en esta actividad cada unade las partes sealadas tiene un papel especfico.

El cuerpo celular (o pericarion) constituye el centrofuncional y metablico de la neurona y contiene tresorganelas fundamentales:

El ncleo celular, que en las neuronas, a diferenciade otras clulas, es de gran tamao.

El retculo endoplasmtico, donde se sintetizan lasprotenas de membrana y secretorias.

El aparato de Golgi, donde se realiza el procesadode los componentes de membrana y secretorios.

Las dendritas son arborizaciones del cuerpo celularque desempean el papel de zona receptora principalpara la neurona.

El axn, proceso tubular que puede alcanzar distan-cias considerables, acta como la unidad conductivade la neurona.

Los tamaos relativos del cuerpo neuronal, de lasdendritas y del axn son variables de neurona a neuro-na. En muchos casos, el axn puede superar en variosrdenes de magnitud el dimetro del cuerpo celular.Como caso extremo puede mencionarse el de una mo-toneurona lumbar que inerve algn msculo del pie. Sise ampliara el cuerpo celular de esta motoneurona al

tamao de una pelota de tenis, el axn tendra unos 2km de longitud y el rbol dendrtico ocupara el volu-men de una habitacin de unos 4 4 metros. Esto des-taca la arbitrariedad de esquemas neuronales como losde la figura 1-1: el rbol dendrtico es de una extraor-dinaria importancia para la neurona, no reflejado enlos esquemas habituales.

Cuando los axones son gruesos estn rodeados deuna vaina aislante, la mielina, provista por las clulasde Schwann en la periferia y por la oligodendroglia enel SNC. La vaina de mielina es esencial para la con-duccin de alta velocidad y se halla interrumpida enlos nervios perifricos, a intervalos regulares, por losnodos de Ranvier.

Las terminales axnicas o sinpticas constituyenlos elementos de transmisin de la neurona. A travsde ellas, una neurona contacta y transmite informacina la zona receptiva de otra neurona, o de una clulaefectora (p. ej., muscular).

1Biologa de las clulas nerviosas

Fig. 1-1. Neurona tpica con las sinapsis que recibe. De iz-quierda a derecha, axodendrtica, axosomtica, axoaxnicaproximal y axoaxnica distal. Esta ltima en general inhibito-ria, con participacin en la inhibicin presinptica.


La zona de contacto se llama sinapsis. Cuando setrata de una neurona, la zona postsinptica se ubica enlas dendritas y, con menos frecuencia, en el cuerponeuronal o en las porciones iniciales o finales delaxn.

En promedio, existen unos 1015 contactos sinpticosen el cerebro humano adulto (es decir, unas 10.000terminaciones sinpticas por neurona, aunque el n-mero de estas terminaciones vara notablemente de untipo neuronal a otro).

Sobre la base del nmero de procesos originados enel cuerpo neuronal, las neuronas se clasifican en tresgrupos:

Unipolares. Bipolares. Multipolares.

Las neuronas unipolares se encuentran en inverte-brados y presentan un nico proceso que da origen avarias ramas. Estas ramas desempean la funcin deaxn o de dendritas. En los mamferos, la neurona sen-sorial primaria de los ganglios de las races dorsales esuna variante de la neurona unipolar, llamada seudou-nipolar (fig. 1-2), porque da origen a dos ramas fun-cionales, una perifrica o dendrtica, y otra central queconstituye las races dorsales de los nervios espinales.

Las neuronas bipolares son de soma ovoide con dosprocesos: perifrico (de funcin dendrtica) y central(o axonal). Las neuronas bipolares de la retina son unejemplo de esta clase de neuronas (vase fig. 1-2).

Las neuronas multipolares son el tipo predominan-te en el SNC de los mamferos. Presentan arborizacio-nes dendrticas y, en general, un solo axn; las arbori-zaciones dendrticas pueden emerger en todas las direcciones del cuerpo axonal. Son ejemplos de neu-ronas multipolares las clulas piramidales de la corte-za cerebral, las motoneuronas espinales y las clulasde Purkinje del cerebelo (figs. 1-2 y 1-3).

De acuerdo con la longitud del axn, indicativa de lafuncin que desempean, se distinguen dos tipos deneuronas:

Neuronas de axn largo, o de tipo Golgi I, queparticipan en la transferencia de informacin entreregiones cerebrales (p. ej., neuronas piramidales deproyeccin de la corteza cerebral), o que proveen untono basal de excitacin a amplias reas cerebrales(p. ej., neuronas monoaminrgicas en telaraa deltronco enceflico). La diferencia entre estos dossubgrupos de neuronas Golgi I es el grado de rami-ficacin del axn. En las neuronas de proyeccin,las ramificaciones se limitan a una o unas pocas zo-

nas cerebrales, mientras que en las neuronas monoa-minrgicas presentan una profusa arborizacin entelaraa, que conecta con numerosas reas cerebra-les muchas veces alejadas entre s.

Neuronas de axn corto, o de tipo Golgi II, quecumplen la funcin de interneuronas en circuitos lo-cales.

Podemos as enunciar una regla elemental de forma-cin de los circuitos neuronales en el SNC: dos neu-ronas tres circuitos.

Es decir, dos tipos neuronales (Golgi I y Golgi II)generan los tres circuitos bsicos:

Circuitos locales, formado por interneuronas. Circuitos de proyeccin o punto a punto, que

conectan circuitos locales lejanos entre s. Circuitos en telaraa, que dan la base para

que modificaciones locales y aisladas se trans-formen en estados globales del SNC, por ejem-plo, la vigilia, el sueo lento y el sueo REM (de rapid eye movements, movimientos ocularesrpidos).

Las clulas de la gla son el componentecelular ms abundante del SNC

El tipo celular ms abundante en el SNC es el de lasclulas de la gla, cuyo nmero excede unas 10-50 ve-ces el de las neuronas. En general, las clulas glialescarecen de la propiedad de generar activamente sea-les elctricas.

Las clulas gliales tienen:

Una funcin de soporte para las neuronas, semejan-te al papel del tejido conectivo en otros rganos.

La funcin de eliminacin de productos de desechodel metabolismo neuronal, o de restos celulares lue-go de la lesin o muerte celular.

La provisin de vaina de mielina (figs. 1-3 y 1-5). Una funcin de buffer espacial de K+ (fig. 1-4). Una funcin de gua para la migracin neuronal

durante el desarrollo. Una funcin de nutricin neuronal, con la provi-

sin entre otros de lactato y glucosa (fig. 1-6). Funcin de captacin de neurotransmisores (p. ej.,

glutamato; fig. 1-6). Una funcin activa de generacin de seales de tipo

paracrino, como distintas citocinas. Este aspecto esde vital importancia para entender los cuadros emo-

4 Parte I - Los componentes del sistema nervioso y su comunicacin


cionales que acompaan a las infecciones o al desa-rrollo de tumores. La manera en que la reaccin in-mune perifrica afecta al SNC es por accin de lascitocinas circulantes sobre clulas gliales a travs delos rganos circunventriculares.

Una muy reciente funcin identificada para las clu-las gliales es la de su capacidad de regeneracinneuronal. Este aspecto est siendo muy estudiado y se inserta en la verificacin de la capacidad delSNC para reestablecer el stock neuronal de reasafectadas.

Las clulas gliales se dividen en los siguientes gru-pos: a) macroglia, que comprende a los astrocitos, losoligodendrocitos, las clulas de Schwann y los epen-dimocitos. Es de origen ectodrmico, b) microglia,que comprende fagocitos, que son parte del sistemainmune. Es de origen mesodrmico.

Los astrocitos median las funciones gliales mencio-nadas, salvo la de producir mielina, que es funcin de la oligodendroglia en el SNC y de la clula de

Biologa de las clulas nerviosas 5

Fig. 1-2. Tipos de neuronas en distintas reas del sistema nervioso central.

Fig. 1-3. Pasos en la mielinizacin de un axn por la clula deSchwann.


Schwann en la periferia (figs. 1-3 y 1-5). La sntesisde mielina por los oligodendrocitos est, sin embargo,bajo la regulacin indirecta de los astrocitos, a travsde una interaccin de tipo paracrino.

Aunque los oligodendrocitos y las clulas de Sch-wann estn especficamente encargados de la produc-cin de la vaina de mielina, difieren entre s en variosaspectos funcionales. Existen unas 400-500 clulas deSchwann para envolver el axn perifrico de una neu-rona sensorial primaria del nervio femoral (de unos0,5 metros de longitud, con distancia internodo deRanvier de alrededor de 1 mm). En cambio, la prolon-gacin central de esa misma neurona sensorial estcontenida, junto con otras semejantes, en un nico oli-godendrocito (fig. 1-5).

Otra diferencia es que los genes que participan en lasntesis de mielina en la clula de Schwann son activa-dos por la presencia de axones, mientras que los de losoligodendrocitos lo son por la presencia de astrocitos.Debe destacarse que no hay reaccin fisiolgica ante

antgenos en neuronas que no implique participacinde las clulas de la gla.

Durante el proceso temprano de mielinizacin, lasclulas de Schwann expresan una glucoprotena(MAG, myelin-associated glycoprotein) (slo una par-te minoritaria en la mielina madura), que se encuentraconcentrada en la adyacencia inmediata de la mem-brana axonal. El MAG pertenece a una superfamiliade inmunoglobulinas implicadas en el reconocimientocelular; otros miembros son el antgeno mayor de his-tocompatibilidad, la Po, los antgenos de superficie delos linfocitos T y las molculas de adhesin de clulasneurales.

Una enfermedad neurolgica, la esclerosis en pla-ca, se caracteriza por el desarrollo de autoanticuer-pos contra protenas de la mielina. La principal pro-tena en la mielina perifrica madura es llamadaPo y atraviesa la membrana celular de la clula deSchwann. Esta protena pertenece tambin a la su-perfamilia de protenas de reconocimiento celular.


Fig. 1-4. Funcin de buffer espacial de K+ de las clulas gliales. El catin que se acumula por la actividad neural se difunde por laextremada permeabilidad de la membrana del astrocito.


Su funcin es la de interaccionar con molculas semejantes en el proceso de compactacin de la mie-lina.

En la parte central de la mielina (que carece de Po)predomina un proteolpido (50% de la protena pre-sente). El resto de las protenas mielnicas, tanto enla parte central como en la perifrica de la mielina,son las conocidas como protena mielnica bsica,y derivan de un mismo gen. Se puede desarrollar unaencefalomielitis alrgica experimental en ratas conla inyeccin de antgenos de mielina y cuya evolu-cin tiene las caractersticas de la enfermedad crni-ca humana.

La actividad neuronal, con la consiguiente acu-mulacin de K+ en el espacio extracelular, producela despolarizacin de las clulas gliales. Al ser lamembrana celular de los astrocitos permeable enforma casi exclusiva al K+, este catin es captadocon facilidad por los astrocitos, con lo que se impi-de una acumulacin que resultara peligrosa parala funcin neuronal (funcin de buffer espacial deK+) (vase fig. 1-4).

Se ha verificado que la conductancia al K+ difiereentre las distintas regiones del astrocito y es muyelevada en el pie vascular. En forma proporcional ala actividad neuronal, la concentracin extracelularde K+ puede variar entre 4 y 10 mM (lo normal es2,5 mM), que produce vasodilatacin importante(50% de aumento del dimetro vascular cuando sealcanzan 10 mM de K+). Al servir los pies vascula-res (podocitos) de los astrocitos como buffer espa-cial para el K+, proveen un mecanismo efectivo deautorregulacin del flujo sanguneo cerebral. Co-mo los astrocitos estn conectados entre s a travsde uniones estrechas, se forma entre ellos un ampliosincitio funcional, con posibilidad de perder en otraregin el K+ ganado en una regin celular (vase fig.1-4).

En los ltimos 15 aos se ha identificado toda lagama de canales dependientes del voltaje presentesen las neuronas (cap. 2), tambin en clulas de lagla. Tanto los oligodendrocitos como los astrocitosexpresan canales de K+ dependientes del voltaje; s-lo los astrocitos poseen canales de Na+ dependientesdel voltaje. Se han identificado tambin distintos ti-pos de canales del calcio y aninicos. Se ha propues-to que estos canales son transferidos al axn, aunqueesta hiptesis no ha sido probada. La hiptesis msprobable es que los canales sean operativos para losdistintos procesos de asistencia de la funcin neu-ronal regulados por la gla, ya enumerados.

El lquido cefalorraqudeo constituye la aproximacin ms cercana al lquidointersticial cerebral y est separado de lacirculacin sistmica por dos barreras

Adems de la masa cerebral (unos 1.400 gra-mos), la cavidad craneana contiene aproximada-mente 75 mL de sangre y 75 mL de lquido cefa-lorraqudeo (LCR). La funcin hidrosttica del LCRes trascendente: su presencia permite la flotacindel cerebro, y as reduce el peso efectivo de 1.400a unos 50 gramos y sirve de amortiguacin antetraumatismos craneanos.

La mayor parte del LCR se encuentra en los ventrcu-los cerebrales, donde se forma tanto por secrecin des-de el plexo coroideo (70%) como a partir de los capi-lares cerebrales (30%); en este ltimo caso, el LCR


Fig. 1-5. La clula de Schwann envuelve el axn perifrico deuna neurona sensorial primaria. La prolongacin central de esamisma neurona sensorial est envuelta por un oligodendrocito.



Fig. 1-6. El aporte energtico a la neurona est dado por la glucosa captada a travs de transportadores especficos (Glut 3) y ellactato que proviene del astrocito. El astrocito tambin participa en el metabolismo de transmisores (p. ej., glutamato). Hay trans-portadores especficos de glucosa en la pared capilar y astrocito (Glut 1) y en la microglia (Glut 5, no mostrado).

Fig. 1-7. El LCR se forma y se secreta en el plexo coroideo en los ventrculos laterales, tercero y cuarto. En el adulto, el peso delplexo coroideo es de 2-3 g. En el espacio subaracnoideo no existe plexo coroideo.


arriba a las cavidades ventriculares desde el espaciointersticial cerebral. Como se muestra en la figura 1-7, el LCR fluye desde los ventrculos laterales y a travs del agujero de Monro hacia el III ventrcu-lo, y por el acueducto de Silvio, hacia el IV ven-trculo.

Desde el IV ventrculo, el LCR alcanza el espaciosubaracnoideo por el foramen de Magendie. Dentrodel espacio subaracnoideo, el LCR se distribuye tantohacia abajo por el canal vertebral, como hacia arribapor la convexidad cerebral (vase fig. 1-7).

Debido a que el espacio subaracnoideo acompaaa los vasos cerebrales en trayectos prolongados den-tro del parnquima cerebral (constituyendo los es-pacios de Virchow-Robin), existe un pasaje fcil desolutos desde el tejido cerebral hasta el espacio su-baracnoideo y desde aqu, a los ventrculos cerebra-les (fig. 1-8).

La reabsorcin del LCR tiene lugar en las vellosi-dades subaracnoideas, que funcionan como vl-vulas unidireccionales del flujo (fig. 1-9). La velo-cidad de formacin y de reabsorcin del LCR es deunos 500 mL/da. El LCR y el intersticio cerebralestn aislados de la circulacin general por dos ba-rreras funcionales:

La barrera hematoenceflica, que impide el librepasaje de sustancias desde los capilares cerebralesal espacio extracelular del tejido nervioso.

La barrera hematocefalorraqudea, que afecta ellibre pasaje de sustancias desde los capilares coroi-deos al LCR.

El trmino barrera hematoenceflica fue intro-ducido por Ehrlich hacia fines del siglo XIX para de-nominar al fenmeno por el que una amplia gama decompuestos circulantes son excluidos del SNC y nopenetran en l. Existen dos razones fundamentalespara esta exclusin: a) las caractersticas morfolgi-cas y funcionales de los capilares cerebrales y b) lascaractersticas fisicoqumicas de la sustancia que seva a transferirse.

En los capilares cerebrales pueden distinguirse tresaspectos diferenciales que le dan identidad en relacincon otros capilares del organismo (fig. 1-10):

El endotelio presenta uniones estrechas (tight-junctions), que no existen en los capilares sistmi-cos, y tiene muy pocas vesculas pinocitticas. Ca-rece de los procesos endocitticos (endocitosis enfase fluida, endocitosis mediada por receptor) tpi-cos de los capilares sistmicos.

Las clulas endoteliales de los capilares cerebralespresentan numerosas mitocondrias, lo cual indica laexistencia de procesos de transporte activos. Enefecto, bioqumicamente pueden demostrarse variosmecanismos de transporte mediados por transporta-dores (carriers) especficos, los que en muchos ca-sos estn asociados con la bomba Na+-K+-ATPasa.Los capilares cerebrales estn as provistos de unaverdadera barrera enzimtica (fig. 1-11).

Las clulas endoteliales de los capilares cerebralesestn rodeadas (aunque no en forma total) por clu-las gliales, que contribuyen significativamente endicha barrera.


Fig. 1-8. Relaciones entre los componentes del espacio suba-racnoideo. Espacio de Virchow-Robin.

Fig. 1-9. Meninges y espacios menngeos. Seccin coronal atravs de la regin paramediana de los hemisferios cerebrales.


Puede as afirmarse que los capilares cerebrales secomportan ms como rganos secretorios que comobarreras de filtracin. De ellos resulta la diferentecomposicin del plasma y del LCR (cuadro 1-1).

Es en este nivel donde se producen los fenmenosque conducen a la isquemia cerebral ante un dao vas-cular. Ellos incluyen diversas manifestaciones hemo-dinmicas, electrofisiolgicas y bioqumicas, con nu-merosos crculos viciosos de retroalimentacin positi-va que amplifican el dao. La disminucin del flujosanguneo por debajo de cierto lmite da por resultadola disminucin del aporte de O2 y una homeostasis i-nica alterada (salida de K+ hacia el espacio extracelu-lar y entrada de Na+ y Ca2+ en la neurona), con despo-larizacin de la membrana y edema citotxico. Se pro-duce entonces una liberacin masiva de neurotransmi-sores excitatorios (glutamato, aspartato), que es de im-portancia central en el establecimiento de la lesin(vase ms adelante).

En el SNC hay ciertas zonas (rganos circunventri-culares) donde la barrera hematoenceflica es inexis-tente, debido a que los capilares carecen de las propie-dades morfolgicas y bioqumicas enumeradas. Losrganos circunventriculares son verdaderas venta-nas del SNC, que cumplen funciones quimiorrecep-toras y de recepcin hormonal, y que en su mayora

estn especializadas en la neurosecrecin. Los rga-nos circunventriculares son siete:

Eminencia media del hipotlamo. Glndula pineal. rgano vasculoso de la lmina terminal. rea postrema. rgano subcomisural. rgano subfornical. Neurohipfisis.

La naturaleza del compuesto que atraviesa la barrerahematoenceflica tambin es de importancia para sutransferencia a travs de ella. Entre las caractersticas


Fig. 1- 10. Capilares no fenestrados en el SNC. Las clulas en-doteliales presentan uniones estrechas entre s y estn rodea-das por una membrana basal y los pies de los astrocitos.

Fig. 1-11. Procesos de transporte en el epitelio coroideo. Parala secrecin de LCR, tiene lugar la actividad coordinada detransportadores de iones (crculos rojos) y canales (flechasgruesas) en la cara basolateral (que mira al plasma) y apical(que mira hacia el LCR). La fuerza primaria para el transportees la bomba Na+-K+-ATPasa; sta mantiene la concentracin deNa+ en las clulas coroideas mucho ms baja que en el lquidoextracelular. En consecuencia, en la membrana basolateral hayuna captacin de Na+ hacia la clula en intercambio con H+(antiporte), o en el mismo sentido que el Cl- extracelular (co-transporte). El Cl- se transporta activamente desde el plasmahacia la clula a travs de un antiporte y un cotransporte. En lacara apical (hacia el LCR), el Na+ es bombeado activamente endireccin de los ventrculos. A travs de esta cara apical, el K+y el Cl, y tambin el HCO3- (generado por la anhidrasa carb-nica, c.a.), abandonan la clula a travs de canales. El movi-miento de agua se asocia con la secrecin de Cl- y K+ en elLCR.


fisicoqumicas requeridas para el pasaje de compues-tos en forma pasiva a travs de la barrera hematoence-flica son importantes: a) un bajo peso molecular y b)su afinidad por el agua, lpidos de membrana y prote-nas plasmticas y de membrana (fig. 1-12).

Las protenas prcticamente no atraviesan en formapasiva la barrera hematoenceflica, mientras que en-tre los compuestos de bajo peso molecular, los queson hidrosolubles la atraviesan mucho ms lentamen-te que los liposolubles. Hay entrada de protenas en elSNC (p. ej., citocinas) por procesos de transporte es-pecfico.

Se denomina barrera hematocefalorraqudea ala que afecta el pasaje de sustancias desde los ca-pilares coroideos al LCR. La barrera hematocefa-lorraqudea se ubica principalmente en el sellocircunferencial establecido entre las clulas delepitelio coroideo.

A diferencia de los capilares cerebrales, los capilaresdel plexo coroideo presentan numerosas fenestracio-nes y, por lo tanto, su endotelio no impide la difusinde sustancias desde la sangre al LCR.

En la figura 1-10 se resumen las relaciones estructu-rales y funcionales de ambas barreras, hematoencef-lica y hematocefalorraqudea.

Cul es el sitio exacto, entre los distintos compo-nentes de estas barreras, en el que se ejerce la funcinreguladora de la transferencia de sustancias?

Si bien, como ya hemos mencionado, hay zonasidentificables como barreras predominantes (el endo-telio vascular para la barrera hematoenceflica; el epi-telio coroideo para la barrera hematocefalorraqudea),es ms exacto considerar a las barreras como la expre-sin de la funcin conjunta de sus distintos componen-tes, que se detallan en la figura 1-13.

Por ejemplo, en el caso de la barrera hematoencef-lica, los astrocitos no forman una barrera tan continuacomo el endotelio vascular, pero, sin embargo, seraun error considerar que los astrocitos no participan enforma activa en el control de las sustancias que arribana las neuronas desde la circulacin general. Las rela-ciones anatmicas entre estos componentes se esque-matizan en las figuras 1-13 y 1-14.

Las barreras hematoenceflica y hematocefalorra-qudea no estn plenamente establecidas en el mo-mento del nacimiento. sta es la razn por la cual cier-


Cuadro 1-1. Diferencias en concentracin de diversos componentes del plasma y del LCR

Componente

Peso especfico

Slidos totales (g/100 mL)

Contenido de agua

Sustancias reductoras(como glucosa)

Glucosa (mg/100 mL)

No glucosa

Sodio (mEq/L)

Potasio (mEq/L)

Calcio (mEq/L)

Magnesio (mEq/L)

Base total (mEq/L)

Cloro (mEq/L)

Bicarbonato (mEq/L)

LCR

1,0075

1,0

99,0

65,0

61,0

4,0

141

3,3

2,5

2,4

155

124

21

Plasma

1,025

8,7

91,3

98,0

92,0

6,0

137

4,9

5,0

64

163

101

23

Componente

Fosfato (mmol P/L)

Lactato (mEq/L)

N2 no prot (mg N/100 mL)

Urea

cido rico

Aminocidos

Creatinina

Colesterol (mg/100/mL)

Protenas (mg/100 mL)

Albmina

Globulina

Fibringeno

LCR

0,48

1,7

19

14

0,6

1,6

4

0,14

28

23

5

0

Plasma

1,3

1,7

27

14

1,6

5

6

160

7.000

4.430

2.270

300


tos metabolitos circulantes, que no son nocivos duran-te la vida adulta para la funcin neuronal, lo son en laedad perinatal.

Un ejemplo es el de la bilirrubina indirecta, quecuando aumenta en el recin nacido por hemlisis ex-cesiva (p. ej., incompatibilidad Rh) produce un cuadrode dao irreversible de los ganglios basales llamadokernicterus. En cambio, en los adultos, ictericiasan ms pronunciadas por bilirrubina directa no cau-san dao cerebral debido a la existencia de las barre-ras ya mencionadas y a la menor toxicidad del com-puesto en forma conjugada.

En conclusin, las barreras hematoenceflica yhematocefalorraqudea deben considerarse como

elementos funcionales de proteccin de las clulasnerviosas. Su alteracin, presente en diversas pa-tologas cerebrales, conlleva graves daos para lafuncin neuronal.

En el cuadro 1-2 se enumeran algunas propiedadesde la barrera hematocefalorraqudea.

El cerebro est protegido por una estructura indeformable de hueso craneano

El flujo sanguneo cerebral en un adulto normal es de750 mL/min (50 mL/100 g/min); a la sustancia gris le


Fig. 1-12. Fuerzas fisicoqumicas participantes en el pasaje de sustancias a travs de la barrera hematoenceflica (BHE). AA, ami-nocidos.



Generador de aguaSitio principal de pasaje de agua de sangre a SNC. LCR co-mo amortiguador para traumatismos enceflicos

Proveedor de micronutrientesExtraccin y transporte de nuclesidos, microelementos, vita-minas hidrosolubles, etc. Desde la sangre al LCR para entraren neuronas o en la gla

Fbrica de factores trficosProduccin y secrecin al LCR de IGF-I, TF-, etc.

Transporte de frmacosSe puede evitar la BHE usando los sistemas de transportado-res del plexo coroideo (p. ej., AZT)

Homeostasis inica del LCRSensado de cambio en iones K+, Ca2+ y Mg2+ en el LCR yajuste de la velocidad de transporte a ellos. Regulacin deltransporte de Cl- y HCO3- para mantener el pH del LCR

Transporte activo desde SNCAniones orgnicos (p. ej., cido homovanlico) y iones inor-gnicos (p. ej., yoduro) son eliminados activamente mante-niendo bajos los niveles de LCR

Metabolismo de frmacosEl plexo coroideo metaboliza, como el hgado, xenobiticosque poseen enzimas como P-450 o epxido hidrolasa

Vigilancia inmunolgicaDebido a la falta de linfticos del tejido nervioso, las clulaspresentadoras de antgenos interaccionan en el plexo coroi-deo con los linfocitos

Fuente o blanco de neuropptidosReceptores y/o sntesis de vasopresina, insulina, angiotensinaII, leptina. Estos pptidos actan localmente o se distribuyenen el tejido cerebral

Entrada de agentes patgenosDebido a la permeabilidad del plexo coroideo, los complejosinmunes o grmenes pueden atravesarlo (p. ej., HIV)

Cuadro 1-2. Propiedades de la barrera hematocefalorraqudea

Fig. 1-13. Relaciones funcionales entre los distintos elementosque componen las barreras hematoenceflica y hematocefalo-rraqudea. Las flechas indican la direccin del flujo del LCR. (Modificado de Kandel y col, 2000.)


corresponden 75 mL/100 g/min y a la sustancia blanca,25 mL/100 g/min. Como hemos dicho, la presencia deLCR reduce el peso efectivo del cerebro. Esto, junto conla rigidez de la estructura sea craneana, aumenta la pro-teccin del SNC ante el trauma, pero lo hace susceptible,ante un desequilibrio del contenido del crneo, a un au-mento de la presin intracraneana.

El componente principal que ocupa la cavidadcraneana es el agua, distribuida en cuatro com-partimientos: sangre, LCR y los espacios extracelu-lar e intracelular (neuronal y glial). En forma esquemtica, puede decirse que el 80% del conte-nido intracraneano est constituido por la masaenceflica, el 10% por la sangre de los vasos san-guneos y un 10% por el LCR.

Para su integridad estructural y funcional, el cerebrodepende del aporte constante de glucosa y oxgeno y dela eliminacin de sus desechos metablicos. Esto impli-ca una ntima relacin entre el flujo sanguneo cerebral,la disponibilidad de los sustratos necesarios y los reque-rimientos metablicos cerebrales (fig. 1-15).

La mayor parte de la energa cerebral esconsumida para el mantenimiento delgradiente inico

Entre el 50% y el 80% del metabolismo energ-tico cerebral se invierte en el trabajo de la bombaNa+-K+-ATPasa, mientras que la biosntesis de neu-rotransmisores slo insume un 1% del total.

El resto de la energa se utiliza en tareas de biosnte-sis neuronal (renovacin de membranas celulares y lasntesis de protenas estructurales y enzimas). Debenotarse que existe un estrecho acoplamiento funcionalentre el metabolismo cerebral, la actividad neuronal yel flujo sanguneo cerebral.

Ante incrementos de la actividad neuronal y de lademanda metablica cerebral, se produce, por accinde quimiorreceptores vasculares, un incremento delflujo sanguneo cerebral. Este acoplamiento tiene una latencia de unos 2 segundos y es estrictamente re-gional.

Depende principalmente de la accin de seales quese acumulan en el lquido extracelular durante la acti-


Fig. 1-14. Clulas participantes en el intercambio entre compartimientos cerebrales. (Modificado de Kandel y col, 2000.)


vacin neuronal, como lactato, H+, adenosina, K+,prostaglandinas, xido ntrico (NO) y, en forma secun-daria, de la accin de neurotransmisores sobre recep-tores en la microcirculacin cerebral, como la nora-drenalina, la acetilcolina, el pptido vasoactivo intesti-nal (VIP) o la sustancia P.

En condiciones basales, la utilizacin celular de glu-cosa, el consumo de oxgeno y el flujo sanguneo ce-rebral estn en estrecha relacin. Cuando aumenta laactividad sinptica (liberacin de neurotransmisor),aumentan los requerimientos metablicos (a travs dela gluclisis) para el metabolismo de neurotransmiso-res (en especial en los astrocitos, que recaptan al neu-rotransmisor glutamato para procesarlo a glutamina)(vase fig. 1-6).

No es de extraar entonces que el CO2 sea el agentefisiolgico y farmacolgico ms potente para modifi-car el flujo sanguneo cerebral. Los vasos cerebralesreaccionan casi instantneamente ante cambios en lapresin local de CO2. Su aumento genera vasodilata-cin y su descenso tiene el efecto contrario.

Un cambio de 1 mm Hg en la presin parcial arterialde CO2 produce un aumento del 2% en el flujo sangu-

neo cerebral. As, los incrementos de la actividad fun-cional cerebral estn asociados con aumentos del flu-jo sanguneo cerebral, lo cual da la base para la mayo-ra de los mtodos de neuroimagen funcional en usoen la actualidad.

El efecto del O2 es de menor cuanta. Slo cuando lapresin parcial de O2 cae por debajo de 50 mm Hg seproduce vasodilatacin.

Otros mecanismos que mantienen la perfusin cere-bral normal son la vasodilatacin refleja (manteni-miento de un flujo normal mediante la reduccin de laresistencia vascular), la circulacin por arterias colate-rales y el incremento en la cantidad de extraccin ce-rebral de glucosa y O2.

Debe notarse que el control neurognico de la circu-lacin cerebral no tiene un papel tan importante en laregulacin del flujo sanguneo cerebral como los fac-tores metablicos antes mencionados. El sistema ner-vioso autnomo simptico cervical (proveniente delganglio cervical superior) provee vasoconstriccin no-radrenrgica a las grandes arterias cerebrales, mientrasque el parasimptico cerebral es vasodilatador por ac-cin de la acetilcolina en ese mismo nivel. El tono va-


Fig. 1-15. Factores que afectan el flujo sanguneo cerebral. (Modificado de Ganong y col, 2003.)


soconstrictor de la microcirculacin depende de la actividad de neuronas noradrenrgicas del locus coe-ruleus y serotoninrgicas del rafe. Hay tambin inter-neuronas corticales peptidrgicas que usan neuropp-tido Y para promover la vasoconstriccin o VIP para lavasodilatacin.

La autorregulacin vascular cerebral previene que ocurran modificaciones importantes en el flujo sanguneocerebral ante cambios sistmicos

En condiciones normales, el flujo sanguneo cerebralse mantiene constante a travs de un amplio rango devariacin de la presin de perfusin cerebral (dada porla diferencia entre la presin arterial media y la pre-sin intracraneana y cuyo valor normal vara entre 5 y20 cm de agua). Por este mecanismo de autorregula-cin vascular cerebral se previene que cambios sist-micos generen modificaciones importantes del flujosanguneo cerebral.

La autorregulacin resulta de un mecanismo miog-nico controlado por la presin intraluminal (su aumen-to produce vasoconstriccin y su disminucin, vasodi-latacin) y que opera en forma independiente y simul-tnea con los otros factores neurognicos, qumicos ymetablicos.

La autorregulacin cerebral mantiene el flujo cons-tante ante modificaciones en la presin de perfusinentre 60 y 150 mm Hg. Esto protege al SNC, porejemplo, de los cambios posturales, de las eventualesoclusiones arteriales o del aumento de la presin intra-craneana.

Es de notar que existe un acoplamiento efectivo en-tre la presin intracraneana y la presin arterial sist-mica. Ante el aumento de la presin intracraneana, au-menta la presin venosa intracerebral y disminuye elflujo sanguneo cerebral. Esto genera en forma reflejaun aumento de la presin arterial sistmica (reflejo deCushing).

En sntesis, puede decirse que la irrigacin del cere-bro depende de la presin de perfusin, o sea, de la di-ferencia entre la presin arterial sistmica media y lapresin intracraneana. La presin de perfusin puedecaer por:

Disminucin del volumen sistlico. Incremento de la presin intracraneana. Vasoconstriccin local.

La resistencia local se controla por factores metab-licos locales (autorregulacin), que mantienen el flujo

cerebral constante ante cambios de la presin arterialsistmica, y as se mantiene la provisin constante deO2 y glucosa para las clulas cerebrales. El aumentode CO2 , y la cada del pH y de la PO2, inducen la for-macin de NO en la pared vascular, lo cual causa rela-jacin vascular. La cada de CO2, y el aumento del pHy de la PO2 producen vasoconstriccin y aumento dela resistencia vascular.

En la isquemia cerebral se comprometeel flujo sanguneo y disminuyen el aporte de O2 y glucosa y la eliminacinde productos del catabolismo cerebral

El cerebro tiene depsitos mnimos de energa, porlo que la lesin por isquemia es mayor que en otrostejidos (figs. 1-16 a 1-18, recuadro 1-1.). La isquemiaglobal se produce por cada de la presin arterial sis-tmica o por aumento de la presin intracraneana. Unaisquemia global de 5 a 10 minutos produce dao per-manente e irreversible de las clulas nerviosas.

Cmo cambia la microcirculacin en la isquemia?La disminucin de nutrientes y el aumento de produc-tos de desecho son seales de aumento del flujo san-guneo local para mantener la presin de perfusin.Los vasos se dilatan para reducir la resistencia, la pre-sin arterial aumenta para mantener la perfusin, yexisten factores locales de resorcin del cogulo (va-se fig. 1-17). La isquemia depleciona las reservasenergticas. No hay energa para mantener los gra-dientes de concentracin de Na+ y K+, las neuronas sedespolarizan y se liberan neurotransmisores. Se daanlas mitocondrias y se afecta la cadena respiratoria, conproduccin de radicales libres. La glucosa se convier-te en lactato con reduccin de la produccin de ATP.

En la isquemia central se produce un rea perifricade penumbra (vase fig. 1-16). El destino de estazona indefinida (muerte o recuperacin) depender dela rapidez y eficacia de las medidas mdicas adoptadasen la fase aguda de la isquemia.

En la isquemia se abren canales inicos en la mem-brana celular de las neuronas, el Na+ y el H2O entranen la clula y causan edema celular. Hay liberacin deglutamato y reduccin de su captacin neuronal y glialpor menor disponibilidad de ATP. El glutamato se unea receptores NMDA y no NMDA (vase cap. 3) conentrada de Ca2+ en las clulas. El aumento de Ca2+produce lesin neuronal, liberacin de fosfolipasas yalteracin de fosfolpidos de membrana, con forma-cin de eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos yleucotrienos. Esto lleva a mayor vasoconstriccin,edema y coagulacin intravascular. El aumento de




Fig. 1-16. Evolucin de la zona de penumbra luego de la isquemia cerebral.

Fig. 1-17. Fenmenos celulares en la isquemia cerebral.


Ca2+ activa la produccin de radicales libres que sedifunden a otras neuronas alterndolas con destruc-cin celular (vase fig. 1-18).

Otros factores agravantes son el edema de astrocitosperineuronales y perivasculares y el dao endotelial

con aumento de la permeabilidad de la barrera hema-toenceflica. As, protenas del plasma entran en el es-pacio intersticial cerebral y se produce edema vasog-nico con aumento de la presin intracraneana y mayorcompromiso del flujo sanguneo. El cuadro clnico


RECUADRO 1-1Accidentes cerebrovasculares (I)

Los accidentes cerebrovasculares son una de las trescausas ms frecuentes de coma cerebral y muerte. Con-sisten en la disfuncin neurolgica producida por la re-duccin del flujo sanguneo cerebral. El cuadro neuro-lgico puede ser transitorio o definitivo. La isquemiacerebral es una alteracin potencialmente reversiblede la funcin cerebral, resultante de la provisin inade-cuada de oxgeno o glucosa. Si la isquemia es grave co-mo para producir muerte celular, se llega al infarto ce-rebral, situacin en que las posibilidades de reversindisminuyen considerablemente. La muerte neuronalsobreviene a los 5-10 minutos de isquemia.

La falla en la disponibilidad de energa por las clulascerebrales es la base de los sntomas neurolgicos delaccidente cerebrovascular. La muerte neuronal se pro-duce cuando las neuronas son incapaces de sintetizarATP. Al no contar con nutrientes, la supervivencia celu-lar se compromete. Hemos visto en este captulo quecomo resultado de la acidosis intracelular por la gluc-lisis anaerbica se deprime la respiracin mitocondrial,se producen radicales libres y tiene lugar una intensaperoxidacin de lpidos. Tambin se altera la homeos-tasis inica neuronal con entrada de Na+, Cl-, H2O y, so-bre todo, de Ca2*. La entrada de agua conduce al ede-ma celular, con compresin de los vasos sanguneos ymayor reduccin de la circulacin. Las estructuras celu-lares se degeneran porque no existe la energa necesa-ria para la sntesis de macromolculas.

Otro factor agravante es la prdida de los mecanis-mos de autorregulacin del flujo cerebral, discutidos eneste captulo. Como vimos, este proceso mantiene rela-tivamente constante el flujo cerebral a pesar de las va-riaciones de la presin arterial media. El sistema es efi-caz hasta un nivel inferior de presin arterial media de60 mm Hg, con lmite superior en los 150 mm Hg. Enel rea de infarto cerebral, la autorregulacin desapare-ce y el flujo sanguneo sigue entonces en forma pasivaa los cambios en la presin arterial sistmica.

El flujo sanguneo cerebral disminuye ante cualquierproceso que estreche u ocluya un vaso cerebral nu-triente. Se llama estenosis a la oclusin parcial. En elcaso de la cartida, se requiere una reduccin del 50%al 75% del dimetro antes de que haya modificacinsevera del flujo. Aun en estas circunstancias, el flujo ce-rebral puede permanecer normal si la circulacin cola-

teral alcanza a compensar la reduccin. El estrecha-miento arterial es producido en general por depsitosde lpidos en la pared (ateromas).

Una cada de la presin sistmica severa puede con-ducir a una disminucin del flujo cerebral, aun en presencia de vasos normales. Esta situacin origina in-fartos en las zonas de borde, es decir, en las reas loca-lizadas entre la distribucin de dos arterias mayores.Como estas zonas estn al final de ambos rboles arte-riales, estn sujetas a una perfusin sangunea baja,que en condiciones normales es slo marginalmentesuficiente. Son, por lo tanto, las primeras zonas en com-prometerse ante cadas de la presin arterial sistmica.Si esta cada es prolongada y de importancia, sobrevie-ne una isquemia cerebral global.

La hemorragia cerebral es una de las formas msgraves de accidente cerebrovascular y resulta de la ruptura espontnea de la pared de un vaso sanguneodebilitado por una hipertensin arterial de larga evolu-cin, o por la presencia de un ensanchamiento cong-nito de la pared o un aneurisma. En el primer caso, lahemorragia ocurre hacia el parnquima cerebral (he-morragia intracerebral). En el segundo caso, se acom-paa adems de hemorragia hacia el LCR, dado que losaneurismas se ubican en general en la superficie de loshemisferios. Ambos tipos de hemorragias (intracere-bral, subaracnoidea) son de pronstico serio, debido alefecto de masa y compresin de estructuras cerebralesvecinas y al severo espasmo de los vasos cerebrales de-bido a la presencia de sangre en el LCR.

Los accidentes cerebrovasculares estn en general pre-cedidos por ataques isqumicos transitorios, que cedenen forma espontnea (en un lapso de 15 minutos a 24horas). Una causa comn de estos ataques transitorios esel breve episodio de isquemia producido por el pasaje deun mbolo, que produce obstruccin hasta que el mbo-lo se destruye y fluye por el rbol circulatorio. Estos m-bolos pueden originarse en el corazn o en una lesin arteriosclertica de un vaso grande, como la cartida. Unsitio comn es la bifurcacin de sta en su rama internay externa. Los mbolos producidos pueden causar disfun-cin sensorial, motora o del lenguaje, o ceguera unilate-ral transitoria. Los ataques isqumicos transitorios debenevaluarse y diagnosticarse cuidadosamente a fin de pre-venir episodios de mayor gravedad.


que se produce es altamente dependiente del territoriovascular involucrado (recuadro 1-2).

Las neuronas presentan un potencial de reposo y cuatro tipos de seales elctricas

Las seales neurales dependen de las propiedadeselctricas de la membrana celular, y en las neuronas seobservan distintos tipos de potenciales.

En forma general, y con dependencia de la reginneuronal examinada, las neuronas presentan un poten-cial de reposo y las siguientes seales elctricas:

Seal de entrada. Seal de integracin. Seal de conduccin. Seal de salida o de secrecin (fig. 1-19).

El potencial de reposo resulta, como en toda cluladel organismo, de la separacin de cargas elctricas atravs de una membrana celular que es semipermea-ble. Si el valor del potencial extracelular se fija en for-ma arbitraria en 0 mV, el interior de las neuronas ser

negativo (unos -60 a -70 mV). Este fenmeno no esprivativo de las neuronas. Los valores del potencial dereposo en distintas clulas del organismo varan entre-40 y -75 mV, con excepcin del msculo esquelti-co, donde alcanza unos -90 mV. Cuando el potencialde reposo de la membrana se hace ms negativo queen la situacin de reposo, es decir, cuando aumenta,se habla de hiperpolarizacin. Por el contrario, unareduccin en el potencial de membrana, por ejemplo,de 70 a 40 mV, se llama despolarizacin. La hiper-polarizacin hace a la neurona menos excitable,mientras que la despolarizacin la transforma en msexcitable.

La seal de entrada comprende dos variantes,segn se trate de la superficie receptora de lasneuronas sensoriales o de las superficies dendr-tica o somtica de las neuronas centrales. En lasneuronas sensoriales, el cambio de potencial sedenomina potencial receptor o generador; enlas dendritas o el soma neuronal se llama poten-cial sinptico.

Ambos potenciales son de naturaleza local, gradua-dos y de propagacin pasiva o electrotnica; disminu-


Fig. 1-18. Progresin de fenmenos en la isquemia cerebral.



RECUADRO 1-2Accidentes cerebrovasculares (II)

El dficit neurolgico producido por los accidentescerebrovasculares depende del vaso sanguneo involu-crado. El cerebro est perfundido por las arterias car-tidas y las basilares (figs. 1-20 y 1-21). Uno de los cua-dros ms comunes involucra al territorio de la arteriacerebral media. Esta arteria tiene dos ramas: una pro-funda (la lenticuloestriada) y otra superficial (pial). Larama profunda irriga la cpsula interna, parte del globoplido y del caudado, y la corona radiata. La rama pialirriga la superficie lateral de los lbulos frontal, tempo-ral y occipital. El cuadro clnico que resulta de la este-nosis u oclusin de la arteria cerebral media dependede cul de las ramas es la ms afectada. Entre los sn-tomas ms comunes se encuentran la hemiparlisis y laprdida de sensibilidad contralateral, ambas ms pro-nunciadas en el miembro superior. Esto se debe a quela representacin del miembro inferior en la cortezasensorial y motora primaria est en la superficie medialde los lbulos frontal y parietal (hombrecillo invertidocon los miembros inferiores colgando el espacio inter-hemisfrico; cap. 4). Estas reas estn fuera del territo-rio de la cerebral media.

La afasia es comn en las lesiones vasculares del he-misferio dominante (cap. 16). Cuando la lesin ocurreen el hemisferio no dominante, en especial en el lbu-lo parietal, se produce una alteracin grave de la repre-sentacin espacial (abandono del hemicuerpo contra-lateral o neglect syndrome), en el cual el paciente noatiende a objetos o estmulos localizados contralateral-mente a la lesin (cap. 16). En forma independiente deeste cuadro, puede presentarse hemianopsia contrala-teral cuando estn involucradas las radiaciones pticas,es decir, las vas talamocorticales que conectan el cuer-po geniculado lateral con la corteza visual (cap. 5).

La arteria cerebral anterior irriga al lbulo frontalanterior y a partes de la corteza frontal y parietal en laregin interna de los hemisferios. Por las razones ya ci-tadas, la alteracin del flujo en esta arteria se acompa-a de parlisis y de prdida de la sensibilidad en elmiembro inferior contralateral. Este cuadro no se acom-paa de hemianopsia ni de afasia. Los ojos pueden es-tar desviados hacia el sitio de la lesin debido al com-promiso del rea frontal de la mirada, responsable dedirigir los movimientos oculares rpidos de persecucinde objetos en el plano horizontal (vase cap. 5). Cuan-do esta zona est daada, predomina la del hemisferioopuesto, razn por la que el enfermo tiene los ojos des-viados hacia la lesin (vase fig. 10-24).

La oclusin de la arteria cartida interna da por re-sultado el infarto de los dos tercios anteriores del he-misferio correspondiente, en el rea de distribucin delas dos arterias mencionadas, cerebral media y anterior.Como la arteria cerebral anterior recibe flujo colateral

de la homnima del hemisferio opuesto, el cuadro confrecuencia se limita al compromiso del territorio de lacerebral media (vase fig. 1-21)

La oclusin de una arteria vertebral puede pasarinadvertida si la vertebral opuesta est normal y aportacirculacin colateral a travs de la arteria basilar. Enotros casos, la oclusin de la arteria vertebral puede de-rivar en infarto del territorio de unas de sus ramas, la ar-teria cerebelosa posteroinferior. Esto desencadena uncuadro de compromiso de la porcin lateral del bulbo,conocido como sndrome de Wallenberg. Las estruc-turas afectadas son la rama espinal del trigmino, eltracto espinotalmico, el ncleo ambiguo del vago, el pednculo cerebeloso inferior y las fibras simpticasdescendentes (cap. 12). Como consecuencia, el sndro-me de Wallenberg comprende, desde el punto de vistasensorial, prdida de la sensibilidad dolorosa y trmica(pero no tctil) de la porcin homolateral de la cara (vano cruzada del tracto espinal del V par) y prdida de lasensibilidad al dolor y temperatura de la mitad opues-ta del cuerpo (por lesin de la va espinotalmica, quees cruzada) (cap. 4). Hay incoordinacin homolateralde los miembros (por lesin del pednculo cerebelosoinferior) y disfona (por parlisis homolateral de lascuerdas vocales (lesin del ncleo ambiguo del X par).En el ojo homolateral se observan ptosis (cada del pr-pado) y miosis (constriccin de la pupila) por lesin delsimptico. Se alteran tambin de manera significativalos mecanismos del sueo y del soar (cap. 15). El sn-drome de Wallenberg es un buen ejemplo de correla-cin anatmica, fisiolgica y clnica. Tambin ilustra unhecho de inters: cuando existen cuadros sensoriales omotores cruzados (un lado de la cara y el lado opuestocorporal), ello implica lesiones del tronco enceflico.

La obstruccin de la arteria basilar lleva al infartode la porcin superior del tronco enceflico y de amboslbulos occipitales. Este cuadro con frecuencia es fatal.El par de arterias cerebrales posteriores se origina de labifurcacin de la porcin terminal de la arterial basilar.Cada arteria cerebral posterior tiene una rama hemisf-rica que irriga al lbulo occipital y ramas perforantesque irrigan al tronco enceflico, junto con otras ramasde la basilar (vase fig. 1-20). La oclusin de las ramashemisfricas de una arteria cerebral posterior producehemianopsia (prdida de la mitad del campo visual)contralateral homnima en ambos ojos (cap. 5). Porejemplo, una oclusin de la arteria cerebral posteriorderecha produce un infarto occipital derecho con pr-dida de la mitad izquierda del campo visual de ambosojos.

Cuando se ocluyen ambas ramas hemisfricas de lascerebrales posteriores, la prdida total de la visin quese produce se denomina ceguera cortical (cap. 5). Los



Fig. 1-21. Superficies lateral y medial del cerebro, que muestran la distribucin de las principales arterias cerebrales. Las ar-terias cerebral anterior y media son ramas de la cartida interna; la arteria cerebral posterior es rama de la arteria basilar.

Fig. 1-20. Irrigacin del cerebro, vista basal. La va sangunea principal es a travs de la arteria cartida interna y el sistemavertebrobasilar, los que se comunican entre s a travs del polgono de Willis.

RECUADRO 1-2 (Cont.)Accidentes cerebrovasculares (II)


Fig. 1-19. Las distintas seales de recepcin, integracin, conduccin y secrecin en neuronas sensoriales, motoras e interneuro-nas. A la derecha, los distintos potenciales encontrados en cada segmento. (Modificado de Kandel y col. 2000)


pacientes con este cuadro muchas veces niegan laexistencia de la ceguera.

Cada arteria cerebral posterior tambin perfunde alesplenio, denominacin que recibe la porcin posteriordel cuerpo calloso. Cuando esta estructura se infarta,en conjunto con la corteza visual primaria del hemisfe-rio dominante, se origina un cuadro de alexia (imposi-bilidad de comprender la palabra escrita) sin agrafia(imposibilidad de escribir) (vase cap. 16).

El cuadro de hemiacromatopsia (prdida de la visincromtica de un hemicampo visual) se origina cuando selesionan las reas secundarias visuales en el infarto de laporcin inferior y medial del lbulo occipital. Esto se de-be a que en estas reas se encuentran zonas que discri-minan el color (cap. 5). Como en el caso de la hemianop-

sia, se afecta la visin de color del hemicampo visualopuesto a la lesin en ambos ojos.

Adems de las lesiones citadas, que corresponden alas grandes ramas de las arterias cerebrales, se produ-cen tambin infartos lacunares, o pequeas lesionesde menos de 15 mm de dimetro, debidas a la oclu-sin de arterias penetrantes pequeas que se han alte-rado por la hipertensin crnica. Aunque de poca ex-tensin, estas lesiones suelen ser devastadoras. Porejemplo, un infarto lacunar que implica a la cpsula in-terna o al tracto piramidal en la protuberancia puedeproducir una hemiparesia grave, o un infarto lacunardel ncleo ventral posterior del tlamo puede produciruna prdida sensorial severa contralateral con sndro-me talmico (cap. 4).

RECUADRO 1-2 (Cont.)Accidentes cerebrovasculares (II)


yen en forma progresiva en intensidad, y no se detec-tan ms all de 1 o 2 mm del sitio de origen. Su ampli-tud es de 0,1 a 5 mV, excepto en casos particulares co-mo la placa motora (vase cap. 3) o en las sinapsis de lafibras trepadoras con clulas de Purkinje del cerebelo(vase cap. 11). Los potenciales receptores o generado-res se detectan en los receptores sensoriales y son, en susdistintas variantes, una representacin analgica del es-tmulo. Pueden ser hiperpolarizantes (inhibitorios) odespolarizantes (excitatorios).

Los potenciales sinpticos son el medio por el cualuna neurona puede modificar el potencial de membra-na de las clulas con las cuales se conecta. Para ello,la neurona presinptica libera un transmisor qumicoo, con menor frecuencia, la transmisin se realiza porun mecanismo elctrico.

En la transmisin qumica, el neurotransmisor inte-racta con receptores ubicados en la superficie de lamembrana postsinptica, lo cual da lugar a la genera-cin del potencial sinptico, que puede ser de tipo in-hibitorio: potencial inhibitorio postsinptico (PIPS)(que es hiperpolarizante) o excitatorio: potencial ex-citatorio postsinptico (PEPS) (de naturaleza despo-larizante). La duracin de los potenciales sinpticos esvariada (desde milisegundos a, en ciertos casos, se-gundos o minutos).

La seal de integracin se observa en la zona gati-llo de la membrana neuronal, donde los distintos poten-ciales locales, propagados electrotnicamente, se sumany dan origen al potencial de accin. En general, aunqueno siempre, la zona gatillo se ubica en el cono axonal.Esta zona se caracteriza por poseer una concentracinelevada de canales de Na+ y K+ dependientes del volta-je, particularidad que la transforma en la porcin de me-nor umbral de toda la membrana celular. Si la suma delos potenciales sinpticos alcanza el umbral, se generaun potencial de accin; de all que se llame integrado-ra a la seal producida. Veremos en el siguiente captu-lo que dicha suma puede ser de tipo espacial o temporal.

La seal de conduccin es el potencial de accin.Mientras que los potenciales sinptico o receptor sepropagan en forma pasiva y disminuyen en amplitudcon la distancia, el potencial de accin (o potencialespiga) tiene las siguientes propiedades:

Se propaga activamente a lo largo del axn (o enciertos casos, como las neuronas piramidales de lacorteza cerebral, tambin por las dendritas).

No disminuye su intensidad en funcin de la distan-cia.

Es de naturaleza todo o nada. Es semejante en todas las neuronas, sea cual fuere la

funcin que tenga la neurona (sensorial, motora o de

interneurona). La amplitud del potencial de accines de unos 100 mV y dura 0,5-2 mseg.

La seal de salida se observa en las terminales si-npticas del axn, donde la despolarizacin produce laliberacin de neurotransmisor (sinapsis de tipo qumi-co) o perturba, debido a la aposicin de membranas, elpotencial de reposo de la neurona postsinptica (si-napsis de tipo elctrico).

En el caso de las sinapsis qumicas, la libera-cin de transmisor depende de la entrada deCa2+ e implica la generacin de un potenciallocal, llamado potencial secretor, desencade-nado por el potencial de accin.

La entrada de Ca2+ es proporcional a la intensidaddel potencial secretor y es esencial para la liberacinexocittica del transmisor.

La distribucin de canales dependientes del voltajesealada (de Na+ y K+ en el axn; de Ca2+ en la termi-nal neural) no debe tomarse como absoluta. En lasdendritas coexisten los tres tipos de canales depen-dientes del voltaje en regiones intersinpticas de lamembrana celular; tambin estn presentes los canalesregulados por transmisor, caractersticos de la reginsinptica. Esta coexistencia de canales de distintos ti-pos define el perfil de descarga tpico de cada neurona(vase cap. 3).

Cada neurona comprende un conjunto de macromolculas especficas y no especficas

Hemos mencionado que las formas neuronales sonen extremo variadas (unas 10.000). Esta diversidad ci-tolgica es el resultado del proceso embriolgico co-nocido con el nombre de diferenciacin. Cada cluladiferenciada sintetiza slo ciertas macromolculas(enzimas, protenas estructurales, componentes demembrana, productos de secrecin), es decir, utilizaslo una porcin del material gentico que contiene.

Muchos componentes de las neuronas son comunesa otras clulas y, por lo tanto, no son especficos. Otroscomponentes se encuentran slo en las neuronas, onicamente en ciertos grupos neuronales, y son enton-ces especficos. Es decir, cada neurona comprende un conjunto de macromolculas especficas y no espe-cficas.

Como ejemplo de lo antedicho, mencionamos aqualgunas diferencias y semejanzas entre los dos compo-nentes neuronales del reflejo miottico, cuya funcin



se analiza en detalle en el captulo 9 (vase fig. 9-14).El reflejo miottico est mediado por una neuronasensorial primaria aferente (Ia), con su soma ubica-do en los ganglios de las races dorsales, y dos prolon-gaciones, una perifrica que termina en el huso mus-cular del msculo esqueltico, y una central hacia lamdula espinal. El segundo componente neuronal deeste reflejo es la motoneurona alfa ubicada en el as-ta anterior de la mdula espinal, y sobre la cual hacesinapsis la prolongacin central de la aferente prima-ria Ia. La neurona sensorial primaria y la motoneuro-na alfa difieren entre s en:

Su forma (seudounipolar en las aferentes primarias,multipolar en el caso de las motoneuronas alfa).

En el tipo de conexiones que recibe (la informacinde entrada llega a la motoneurona a nivel de las den-dritas en un 95% y slo el 5% en el cuerpo neuro-nal; en el caso de las neuronas sensoriales, ello ocu-rre en uno de los extremos seudounipolares).

En el tipo de receptor presente en sus membranascelulares (sensible a la deformacin celular produci-da por el estiramiento del msculo en las aferentesprimarias; especfico para neurotransmisores comoel glutamato, el GABA y la glicina en las motoneu-ronas alfa).

En el transmisor que emplean (glutamato para las

aferentes primarias, acetilcolina para las motoneu-ronas alfa).

Como semejanzas entre ambas neuronas puedenmencionarse, entre otras propiedades:

Canales similares de Na+, K+ y Ca2+ dependientesdel voltaje en la membrana neuronal.

Tienen un idntico mecanismo de intercambio Na+-K+ (la bomba Na+-K+-ATPasa).

Ambos tipos de neuronas presentan axones envuel-tos por una vaina de mielina (fig. 1-22).

Es decir, las similitudes y las diferencias dependen dela sntesis y la distribucin de las protenas neuronales.

La fraccin de material gentico expresada por las c-lulas nerviosas es la mayor del organismo. Se calcula queunas 200.000 secuencias distintas de RNA mensajero sonexpresadas en el cerebro, lo cual constituye unas 10-20veces ms que lo observado en el hgado o el rin. Lavelocidad de expresin de estos genes es variada. Los es-tudios sobre genes de expresin temprana (p. ej., onco-gn c-fos) han incorporado un elemento dinmico en ladescripcin de las conexiones cerebrales, ya que se con-sideran marcadores de la actividad neuronal. En este sen-tido, los resultados obtenidos coinciden con los de la au-torradiografa con glucosa radiactiva (vase cap. 10). Un


Fig. 1-22. Estructura histolgica de una motoneurona del asta anterior de la mdula espinal. A. Un nico axn mielinizado se ex-tiende desde el asta anterior medular a las fibras musculares. B. Seccin transversal a travs de las porciones internodales que com-prenden las capas de mielina formadas por la clula de Schwann. C. Seccin longitudinal del nodo de Ranvier, con en axn cen-tral desprovisto de la capa de mielina.


adelanto de inters es el anlisis mediante el desarrollo deformas atenuadas de virus (herpes simple, adenovirus)que infectan a las neuronas y permiten la transferencia degenes a las neuronas maduras adultas. As se puede indu-cir la sntesis de protenas que desempean un papel cr-tico en la fisiologa neuronal. Esta manipulacin genti-ca es especfica bioqumica y anatmicamente, y puederealizarse en regiones individualizadas del encfalo adul-to. Abre tambin la posibilidad de la terapia gnica. Conexcepcin de algunas pocas protenas codificadas por elgenoma mitocondrial, todas las especies de RNA mensa-jero en las neuronas tienen origen nuclear.

Las neuronas, como otros tipos de clulas, sintetizantres clases de protenas:

Protenas que se sintetizan en el citoplasma y per-manecen en l.

Protenas de sntesis citoslica, pero con destino fi-nal mitocondrial, nuclear o peroxismico.

Protenas que se sintetizan en asociacin con mem-branas y se distribuyen por medio de vesculas endistintas organelas.

Las protenas citoplasmticas o citoslicas consti-tuyen la fraccin ms importante y comprenden: a)elementos fibrilares del citoesqueleto (neurofilamen-tos, tubulina y actina y protenas asociadas que, enconjunto, representan el 20% de las protenas neuro-nales), b) enzimas del metabolismo intermedio. Sonprotenas sintetizadas en los polisomas libres y produ-cidas en su forma final, con muy poco procesado pos-terior y c) protenas con destino mitocondrial, nuclearo peroxismico que tambin se sintetizan en poliso-mas libres, con insercin posterior en el sitio de desti-no (transferencia postraduccional).

Las protenas de membrana y secretorias resultande la accin RNA mensajeros que forman polisomasasociados con el retculo endoplasmtico rugoso. Lasustancia de Nissl basfila, tpica de las neuronas, esel resultado de la tincin de este RNA mensajero. Lacadena peptdica comienza a sintetizarse por el N-ter-minal, y existe una secuencia llamada pptido seal,relativamente hidrfoba, que no permanece en la pro-tena madura. El pptido seal tiene varias funciones.Por un lado, le permite al polisoma unirse a la super-ficie citoplasmtica de la membrana del retculo endo-plasmtico. Asimismo, detiene la traduccin del RNAmensajero. Por ltimo, se libera pptido seal y la tra-duccin recomienza.

Segn el destino final de la protena, el pptido na-ciente:

Se incorpora a porciones de la membrana del retcu-

lo endoplasmtico, que luego se transferirn, previopasaje por el aparato de Golgi, a la membrana celu-lar (protenas de membrana) o a distintas organelas,como la membrana nuclear, el aparato de Golgi, lasvesculas secretorias, los endosomas, o el mismo re-tculo endoplasmtico. Existen varias configuracio-nes de insercin de protenas a membranas, segn laatraviesen por un nico sitio de insercin o varios(ejemplo de este ltimo caso son las protenas cons-titutivas de los canales inicos).

Se trasloca a la luz de las cisternas del retculo (pro-tenas secretorias). En el caso de las protenas secre-torias, durante este perodo se produce un procesa-do activo del pptido original, que incluye rupturade la protena en fragmentos de menor peso molecu-lar, glucosilacin, sulfatacin, etc. Estas modifica-ciones tienen lugar dentro de vesculas, las que portransporte axoplasmtico son transferidas hacia lamembrana celular.

Puede as concluirse que las protenas de membranay las destinadas a la secrecin son modificadas de ma-nera significativa luego de su sntesis, a diferencia delo que ocurre con las protenas citoslicas. Los pro-ductos secretorios son sintetizados como parte de lar-gas cadenas polipeptdicas, que sufren luego sucesivosprocesos de hidrlisis proteoltica.

Los mecanismos de transferencia de las vesculasdesde el retculo endoplasmtico al Golgi, y de all alos sitios de insercin en la membrana o de secrecin,son complejos. En las neuronas, las protenas de mem-brana y de secrecin son vehiculizadas a sus sitios fi-nales por una de dos vas diferentes: a) en la va cons-titutiva, las vesculas se mueven continuamente pararenovar el plasmalema, llevando nuevos constituyen-tes y reciclando los viejos a travs de los endosomas.Luego de ser recuperados del plasmalema, los endoso-mas entran en los lisosomas para ser degradados, o sonreciclados para reaparecer en la membrana plasmticay b) en la va regulada, las vesculas secretorias o si-npticas se fusionan con la membrana celular slo enel momento de la secrecin que, como veremos, es de-pendiente del Ca2+ (fig. 1-23).

Cada sinapsis tiene un conjunto de receptores, canales y molculas apropiadas para los neurotransmisoresparticipantes

Una cuestin clave en la biologa de las neuronas escomprender cmo los componentes celulares son diri-gidos a distancia desde el ncleo celular a muy distin-



tos sitios del rbol dendrtico o del axn. Veremos msadelante (cap. 3) que la funcin sinptica es el resulta-do de una particular combinacin de protenas (recep-tores, canales inicos, molculas de adhesin y sistemas de segundos mensajeros), que determinan larespuesta postsinptica al transmisor liberado en dichasinapsis.

Por lo tanto, una neurona central, que recibe enpromedio 104 sinapsis, debe construir 104 mi-croambientes sinpticos que sean adecuados paralas variadas seales recibidas.

Hasta hace poco se pensaba que estos microambien-tes se obtenan mediante los procesos de exportacinde protenas desde el pericarion. Sin embargo, se haidentificado un segundo mecanismo dado por ARNmensajeros que se transfieren desde el ncleo neuro-nal a sitios sinpticos especficos para facilitar la sn-tesis local de protenas. sta es la razn de que se en-cuentren polirribosomas en dendritas, inmediatamentepor debajo de los sitios postsinpticos. Dos tipos deARNm predominan en las dendritas, el correspondien-

te a la protena citoesqueltica MAP-2 (microtubule-associated protein; vase ms adelante), y el que codi-fica la sntesis de la subunidad alfa de la proteincinasadependiente de calmodulina. En menor proporcin, enlas espinas dendrticas se encuentran ARNm corres-pondientes a otros componentes del citoesqueleto. LosARNm mencionados se transportan asociados con loscomponentes del citoesqueleto, por transporte axo-plasmtico lento.

En forma semejante a lo que ocurre en las neuronas,se produce la sntesis de protenas en regiones alejadasdel ncleo en clulas gliales. Por ejemplo, en los oli-godendrocitos y en las clulas de Schwann, la prote-na bsica de la mielina es sintetizada en los procesoscelulares (donde se encuentran los ARNm correspon-dientes), mientras que los proteolpidos se sintetizanperinuclearmente.

La funcin apropiada del sistema nervioso depende del rpido y eficiente flujo de informacinentre las neuronas y sus efectores, producido a travs de las sinapsis.

Si bien la morfologa de la sinapsis se ha estudiadodurante mucho tiempo, slo recientemente se ha obte-nido informacin sobre las seales moleculares res-ponsables de la organizacin de estas estructuras.

La concentracin selectiva de receptores es una de laspropiedades tpicas de la sinapsis. Los estudios ms de-tallados se han efectuado sobre el receptor nicotnico dela placa muscular (vase cap. 2). En la sinapsis, la den-sidad de receptores es de unas 10.000 molculas/mm2,mientras que fuera de la placa motora la densidad esunas 1.000 veces menor. La principal molcula respon-sable de esta concentracin es una protena de 200 kDaproducida por las motoneuronas y que se asocia con lamembrana postsinptica, llamada agrina. Esta protenatiene homologas con otros factores de crecimiento, co-mo el factor de crecimiento epidrmico.

El transporte axoplasmtico es una adaptacin funcional a la polaridad extrema de las neuronas

Las neuronas son clulas secretorias. Como las clu-las endocrinas, en las cuales los grnulos de secrecinse ensamblan en el aparato de Golgi, las neuronas pre-sentan vesculas de almacenamiento del transmisor(vesculas sinpticas), tambin formadas en el sistemaneuronal de membranas internas. A diferencia de lasclulas glandulares, la extrema polarizacin de la neu-rona hace que en muchos casos la distancia entre el


Fig. 1-23. Ciclo de vida de las vesculas sinpticas. Se sinteti-zan, se ensamblan y se exportan desde el aparato de Golgi,transportndose por transporte axonal rpido hacia la sinapsis.Luego de la exocitosis y el reciclado retornan al cuerpo celularpor transporte retrgrado, donde se digieren en los lisosomas.(Modificado de Kandel y col, 2000.)


cuerpo celular y las terminales sinpticas sea conside-rable. Lneas arriba hemos mencionado el ejemplo deuna motoneurona lumbar, con un axn varios rdenesde magnitud ms largo que el dimetro del pericarion.Cobra as extrema importancia el trfico de sustanciasentre el soma y las terminales o dendritas, denomina-do transporte axoplasmtico.

Existen dos tipos de transporte axoplasmtico:

Antergrado. Retrgrado.

Dentro del transporte axoplasmtico antergrado sedistinguen los siguientes subgrupos: a) rpido y b)lento.

En esencia, todas las organelas celulares que contie-nen membranas se exportan desde el cuerpo celularpor un proceso de transporte axoplasmtico anter-grado rpido, de velocidad promedio de 400 mm/da.Los principales componentes transportados por este proceso son las vesculas sinpticas y las mito-condrias.

Durante la exocitosis en las terminales neurales, lasvesculas sinpticas se reciclan varias veces y la mem-brana celular es renovada constantemente por nuevoscomponentes que arriban desde el soma neuronal. Afin de mantener un equilibrio entre los nuevos compo-nentes de membrana que llegan y los que se reciclanen la terminal, estos ltimos retornan al cuerpo celularpara su degradacin o posterior reutilizacin. La velo-cidad de tal transporte axoplasmtico retrgrado esde unos 200 mm/da.

Adems de la funcin de reciclado de vesculas y dela membrana celular, el transporte axoplasmtico re-trgrado es utilizado para transferir al soma sealesproducidas en elementos celulares postsinpticos, co-mo por ejemplo, el factor de crecimiento neural. Es-te factor estimula el crecimiento de grupos neuronalesdurante el desarrollo embriolgico del SNC y tieneuna posible aplicacin en la recuperacin del tejidoneural adulto ante degeneraciones seniles o luego de lalesin. Pertenece a una familia ms amplia de molcu-las trficas neurales, llamadas neurotrofinas, que ac-tan sobre receptores vinculados a tirosincinasa yconstituyen seales de recuperacin celular que impi-den la entrada de la clula en el proceso de apoptosis.Las neurotrofinas de mayor importancia son el factorde crecimiento neural, la neurotrofina 3, la neurotrofi-na 4/5 y el factor neurotrfico cerebral (brain-deri-ved neurotrophic factor, BDNF).

Todos pueden producirse en la postsinapsis comoconsecuencia de la actividad neural y son transporta-dos por transporte axoplasmtico retrgrado a las neu-

ronas presinpticas. Es de inters que tanto la activi-dad elctrica normal como las crisis convulsivas repe-tidas modifican la anatoma y la excitabilidad de lasredes neurales y la expresin de los genes que codifi-can la sntesis de neurotrofinas. Es probable que estosmecanismos sean de importancia en procesos norma-les (p. ej., sueo, cap. 15; aprendizaje, cap. 16) y pa-tolgicos (epilepsia, cap. 15).

Por transporte axoplasmtico retrgrado, penetran elSNC virus neurotrpicos como los agentes del herpes,de la rabia y de la poliomielitis, as como toxinas (to-xina tetnica).

El transporte axoplasmtico antergrado lentopresenta dos componentes: a) velocidad de 0,5-3 mm/day b) velocidad de 4-6 mm/da. A travs del transpor-te axoplasmtico antergrado lento viajan compo-nentes citoslicos (elementos del citoesqueleto yprotenas solubles). El subtipo ms lento comprendelas protenas que forman los neurofilamentos y lasque constituyen los microtbulos (tubulina alfa y be-ta y protenas asociadas, como las MAP). El subtipoms rpido de transporte axoplasmtico antergradolento involucra a la actina (la cual al polimerizarse daorigen a los microfilamentos) y a la clatrina (prote-na que recubre vesculas en reciclado en el extremosecretorio); la calmodulina tambin se desplaza eneste componente.

Como puede apreciarse, los tres componentes prin-cipales del citoesqueleto, microtbulos, neurofilamen-tos y microfilamentos, son transportados a travs delaxn y las dendritas por transporte axoplasmtico an-tergrado lento.

La forma de estudio de los distintos tipos de transpor-te axoplasmtico consiste en la inyeccin de precursoresradiactivos (p. ej., aminocidos) o de micropartculas ra-diactivas en las cercanas del soma neuronal y el segui-miento de las molculas marcadas a lo largo del axn.Mediante este procedimiento se ha establecido que eltransporte axoplasmtico antergrado rpido es: a) de-pendiente de la fosforilacin oxidativa, b) no es modifi-cado por inhibidores de la sntesis de protenas, c) se observa aun en axones desconectados del soma. Estetransporte rpido est basado en los microtbulos, queproveen una va estacionaria sobre las cuales se mue-ven las organelas en forma saltatoria.

El transporte axoplasmtico antergrado rpido de-pende de varios de los filamentos que constituyen elcitoesqueleto, es decir, la actina, la miosina y los mi-crotbulos. Los microtbulos proveen un riel sobreel cual se mueven las partculas, y la traslocacin, quees dependiente de la energa, sera por deslizamientode filamentos de actina y miosina, en forma semejan-te al proceso de contraccin muscular (vase cap. 7).



Como hemos mencionado, los microtbulos se com-ponen de tubulina y protenas asociadas (MAP). Unade estas protenas, la cinesina, de actividad ATPasa,est directamente vinculada con el transporte axoplas-mtico antergrado rpido, y produce, en presencia deATP, la fuerza necesaria para el desplazamiento de lasorganelas (fig. 1-24). Otra protena de caractersticassemejantes, la dinena, es la responsable del transpor-te axoplasmtico retrgrado.

Los elementos fibrilares del citoesqueleto neuronalse mueven por transporte axoplasmtico lento. Estasprotenas determinan la forma neuronal; presentancambios de importancia en el envejecimiento normal ypatolgico (enfermedad de Alzheimer; cap. 16).

Las familias de protenas fibrilares del citoesqueleto neuronal son tres

Los principales elementos fibrilares del citoesquele-to axonal son:

Microtbulos. Neurofilamentos. Microfilamentos (fig. 1-25).

En cada caso se presentan tambin protenas asocia-das.

Los microtbulos, compuestos por 13 protofila-mentos de tubulina alfa y beta, tienen un dimetro deunos 25 nm, y estn orientados longitudinalmente.

Son de importancia para definir la direccionalidad deltransporte axoplasmtico antergrado rpido y del re-trgrado. Su longitud mxima en las dendritas o en elaxn es de unos 0,1 mm, no recorren toda la extensinintracelular y no se continan con microtbulos delcuerpo celular. Diversas protenas asociadas (MAP-1,MAP-2, tau) regulan la estabilidad de los microtbu-los y promueven su polimerizacin.

Los neurofilamentos, de 10 nm de dimetro, sonlos elementos fibrilares ms abundantes en los axo-nes (10:1 en relacin con los microtbulos) y cons-tituyen la base del citoesqueleto. Se denominan neu-rofibrillas a los haces de neurofilamentos visibles almicroscopio ptico. Pertenecen, junto a los llama-dos filamentos intermedios de otros tipos celula-res, a la familia de protenas de las citoqueratinas,que adems comprende a la protena fibrilar glial, ala desmina y a la queratina. Estn totalmente polimerizados en condiciones fisiolgicas. En la en-fermedad de Alzheimer se degeneran en forma ca-racterstica (los llamados tangles u ovillos de neuro-filamentos). Una MAP (tau), fosforilada anormal-mente, es responsable de este fenmeno.

Los microfilamentos, de 3-5 nm de dimetro, sonpolmeros de actina en doble hlice. Su constitucin essemejante a la de la actina de otros grupos celulares.

En muchos casos, los microfilamentos se fijan a lamembrana celular a travs de protenas asociadas, co-mo la espectrina neuronal (o fodrina), la anquirina, lavinculina y la talina. La mayora de la actina neuronalest asociada con la membrana celular; en las dendri-tas corticales se encuentra principalmente en las espinas dendrticas, sitio de mxima abundancia de si-napsis.

Los microfilamentos tambin pueden interaccionarcon protenas de la matriz extracelular, como la la-minina o la fibronectina, asocindose con protenasque atraviesan la membrana, las integrinas. Estasprotenas de superficie facilitan la adhesin y el reconocimiento celular y se unen a diversos compo-nentes de la matriz extracelular, como la fibronecti-na, el colgeno o la laminina. Las integrinas se con-sideran receptores para seales de la matriz extrace-lular que afectan a la funcin celular. Su va de segundo mensajero es la activacin de la tirosincina-sa (vase cap. 3).

Los distintos componentes fibrilares del citoesquele-to, en su conjunto, se hallan en estado dinmico, alar-gndose o acortndose en forma continua. Por ejem-plo, el 50% de la actina presente est en forma despo-limerizada; su polimerizacin se regula momento amomento por complejos mecanismos intracelulares,an no totalmente elucidados.


Fig. 1-24. Una MAP (protena asociada con los microtbulos),la cinesina, de actividad ATPasa, est directamente vinculadacon el transporte axoplasmtico antergrado rpido. En pre-sencia de ATP, produce la fuerza necesaria para el desplaza-miento de las organelas.


BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

Abbott NJ, Ronnback L, Hansson E. Astrocyte-endothelial in-teractions at the blood-brain barrier. Nat Rev Neurosci2006;7:41-53.

Ackley BD, Jin Y. Genetic analysis of synaptic target recogni-tion and assembly. Trends Neurosci 2004;27:540-7.

Aidley DJ. The Physiology of Excitable Cells. London: Cam-bridge University Press; 1983.

Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P.Biologa Molecular de la Clula. 4 ed. Madrid: Omega;2002.

Altenberg GA. The engine of ABC proteins. News Physiol Sci2003;18:191-5.

Amiry-Moghaddam M, Ottersen OP. The molecular basis ofwater transport in the brain. Nat Rev Neurosci 2003;4:991-1001.

Anderson CM, Nedergaard M. Astrocyte-mediated control ofcerebral microcirculation. Trends Neurosci 2003;26:340-4.

Andrews ZB, Diano S, Horvath TL. Mitochondrial uncouplingproteins in the CNS: In support of function and survival. NatRev Neurosci 2005;6:829-40.

Araujo SJ, Tear G. Axon guidance mechanisms and molecules:Lessons from invertebrates. Nat Rev Neurosci 2003;4:910-22.

Bareyre FM, Schwab ME. Inflammation, degeneration and re-generation in the injured spinal cord: insights from DNAmicroarrays. Trends Neurosci 2003;26:555-63.

Barros LF, Porras OH, Bittner CX. Why glucose transport in

the brain matters for PET. Trends Neurosci 2005;28:117-9.Ben Ari Y, Spitzer NC. Nature and nurture in brain develop-

ment. Trends Neurosci 2004;27:361.Benn SC, Woolf CJ. Adult neuron survival strategies slam-

ming on the brakes. Nat Rev Neurosci 2004;5:686-700.Bennett MV, Contreras JE, Bukauskas FF, Saez JC. New roles

for astrocytes: Gap junction hemichannels have somethingto communicate. Trends Neurosci 2003;26:610-7.

Chao MV. Neurotrophins and their receptors: A convergencepoint for many signalling pathways. Nat Rev Neurosci2003;4:299-309.

Chotard C, Salecker I. Neurons and glia: Team players in axonguidance. Trends Neurosci 2004;27:655-61.

Chuckowree JA, Dickson TC, Vickers JC. Intrinsic regenerati-ve ability of mature CNS neurons. Neuroscientist2004;10:280-5.

Conti L, Cattaneo E. Controlling neural stem cell division wit-hin the adult subventricular zone: An Appealing job. TrendsNeurosci 2005;28:57-9.

Crespo-Santiago D. La matriz extracelular del sistema nervio-so central: Proteoglicanos del tipo condroitn sulfato y repa-racin neural. Rev Neurol 2004;38:843-51.

de Castro F. Chemotropic molecules: Guides for axonal path-finding and cell migration during CNS development. NewsPhysiol Sci 2003;18:130-6.

Dean C, Dresbach T. Neuroligins and neurexins: Linking celladhesion, synapse formation and cognitive function. TrendsNeurosci 2006;29:21-9.


Fig. 1-25. Componentes del citoesqueleto neuronal.



Dent EW, Tang F, Kalil K. Axon guidance by growth cones andbranches: Common cytoskeletal and signaling mechanisms.Neuroscientist 2003;9:343-53.

Dillon C, Goda Y. The actin cytoskeleton: Integrating form andfunction at the synapse. Annu Rev Neurosci 2005;28:25-55.

Dityatev A, Schachner M. Extracellular matrix molecules andsynaptic plasticity. Nat Rev Neurosci 2003;4:456-68.

Dorta-Contreras AJ, Reiber H. Teora de la difusin molecular /flu-jo de lquido cefalorraqudeo. Rev Neurol 2004;39:564-9.

Ebihara L. New roles for connexons. News Physiol Sci2003;18:100-3.

Ehlers MD. Ubiquitin and synaptic dysfunction: Ataxic micehighlight new common themes in neurological disease.Trends Neurosci 2003;26:4-7.

Emsley JG, Arlotta P, Macklis JD. Star-crossd neurons: Astro-glial effects on neural repair in the adult mammalian CNS.Trends Neurosci 2004;27:238-40.

Esteban FJ, Horcajadas A, El Rubaidi O, Luque-Barona R, Iba-ez G, Garca-Carriazo A, Segovia M, Moral-Leal ML.xido ntrico en astrocitos malignizados. Rev Neurol2005;40:437-40.

Farber K, Kettenmann H. Physiology of microglial cells. BrainRes Brain Res Rev 2005;48:133-43.

Ferguson KL, Slack RS. Growth factors: can they promote neu-rogenesis? Trends Neurosci 2003;26:283-5.

Ferrus A. El por qu de tantas sinapsis. Rev Neurol2002;35:661-7.

Freeman MR, Doherty J. Glial cell biology in Drosophila andvertebrates. Trends Neurosci 2006;29:82-90.

Ganong WF. Review of Medical Physiology 21a ed. New York:McGraw-Hill. 2003

Gandhi CS, Isacoff EY. Shedding light on membrane proteins.Trends Neurosci 2005;28:472-9.

Garcia-Ovejero D, Azcoitia I, Doncarlos LL, Melcangi RC,Garca-Segura LM. Glia-neuron crosstalk in the neuropro-tective mechanisms of sex steroid hormones. Brain ResBrain Res Rev 2005;48:273-86.

Gidday JM. Cerebral preconditioning and ischaemic tolerance.Nat Rev Neurosci 2006;7:437-48.

Goldman S. Glia as neural progenitor cells. Trends Neurosci2003;26:590-6.

Gomez TM, Zheng JQ. The molecular basis for calcium-depen-dent axon pathfinding. Nat Rev Neurosci 2006;7:115-25.

Gonzlez-Amaro R, Snchez-Madrid F. Molculas de adhesinintercelular y factores quimiotcticos en la patogenia de laesclerosis mltiple. Rev Neurol 2002;35:985-93.

Gotz M. Glial cells generate neurons master control withinCNS regions: Developmental perspectives on neural stemcells. Neuroscientist 2003;9:379-97.

Guan KL, Rao Y. Signalling mechanisms mediating neuronal res-ponses to guidance cues. Nat Rev Neurosci 2003;4:941-56.

Hagg T. Molecular regulation of adult CNS neurogenesis: Anintegrated view. Trends Neurosci 2005;28:589-95.

Hanani M. Satellite glial cells in sensory ganglia: From form tofunction. Brain Res Brain Res Rev 2005;48:457-76.

Hanz S, Fainzilber M. Integration of retrograde axonal and nu-clear transport mechanisms in neurons: implications for the-rapeutics. Neuroscientist 2004;10:404-8.

Hatten ME, Heintz N. Large-scale genomic approaches to braindevelopment and circuitry. Annu Rev Neurosci 2005;28:89-108.

Haydon PG. Glia: Listening and talking to the synapse. NatRev Neurosci 2001;2:185-93.

Hertz L, Zielke HR. Astrocytic control of glutamatergic acti-vity: Astrocytes as stars of the show. Trends Neurosci2004;27:735-43.

Hippenmeyer S, Kramer I, Arber S. Control of neuronal phe-

notype: What targets tell the cell bodies. Trends Neurosci2004;27:482-8.

Hirokawa N, Takemura R. Molecular motors and mechanismsof directional transport in neurons. Nat Rev Neurosci2005;6:201-14.

Horner PJ, Palmer TD. New roles for astrocytes: The nightlifeof an astrocyte. La vida loca! Trends Neurosci 2003;26:597-603.

Howard A, Tamas G, Soltesz I. Lighting the chandelier: Newvistas for axo-axonic cells. Trends Neurosci 2005;28:310-6.

Iadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and inAlzheimers disease. Nat Rev Neurosci 2004;5:347-60.

Innocenti GM, Price DJ. Exuberance in the development ofcortical networks. Nat Rev Neurosci 2005;6:955-65.

Jarjour AA, Kennedy TE. Oligodendrocyte precursors on themove: Mechanisms directing migration. Neuroscientist2004;10:99-105.

Jessen KR, Mirsky R. The origin and development of glial cellsin peripheral nerves. Nat Rev Neurosci 2005;6:671-82.

Jockusch BM, Huttelmaier S, Illenberger S. From the nucleustoward the cell periphery: A guided tour for mRNAs. NewsPhysiol Sci 2003;18:7-11.

John GR, Lee SC, Brosnan CF. Cytokines: Powerful regulatorsof glial cell activation. Neuroscientist 2003;9:10-22.

Johnson MH. Functional brain development in humans. NatRev Neurosci 2001;2:475-83.

Kalb R. The protean actions of neurotrophins and their recep-tors on the life and death of neurons. Trends Neurosci2005;28:5-11.

Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM. Principles of NeuralScience. 4th ed. New York: McGraw Hill; 2000.

Kettenmann H, Ransom BR. Neuroglia. 2nd ed. Oxford: OxfordUniversity Press; 2004.

Kim S, Chiba A. Dendritic guidance. Trends Neurosci 2004;27:194-202.

Kirik D, Bjorklund A. Modeling CNS neurodegeneration byoverexpression of disease-causing proteins using viral vec-tors. Trends Neurosci 2003;26:386-92.

Klann E, Dever TE. Biochemical mechanisms for translationalregulation in synaptic plasticity. Nat Rev Neurosci 2004;5:931-42.

Kleene R, Schachner M. Glycans and neural cell interactions.Nat Rev Neurosci 2004;5:195-208.

Lai CH, Kuo KH, Leo JM. Critical role of actin in modulatingBBB permeability. Brain Res Brain Res Rev 2005;50:7-13.

Lauritzen M. Reading vascular changes in brain imaging: Isdendritic calcium the key? Nat Rev Neurosci 2005;6:77-85.

Lledo PM, Alonso M, Grubb MS. Adult neurogenesis and func-tional plasticity in neuronal circuits. Nat Rev Neurosci2006;7:179-93.

Lo EH, Dalkara T, Moskowitz MA. Mechanisms, challenges andopportunities in stroke. Nat Rev Neurosci 2003;4:399-415.

Loturco JJ, Bai J. The multipolar stage and disruptions in neu-ronal migration. Trends Neurosci 2006.

Lu B, Pang PT, Woo NH. The yin and yang of neurotrophin ac-tion. Nat Rev Neurosci 2005;6:603-14.

Luo L, OLeary DD. Axon retraction and degeneration in deve-lopment and disease. Annu Rev Neurosci 2005;28:127-56.

Ming GL, Song H. Adult neurogenesis in the mammalian cen-tral nervous system. Annu Rev Neurosci 2005;28:223-50.

Missler M. Synaptic cell adhesion goes functional. Trends Neu-rosci 2003;26:176-8.

Nedergaard M, Ransom B, Goldman SA. New roles for as-trocytes: Redefining the functional architecture of the brain.Trends Neurosci 2003;26:523-30.

Newman EA. New roles for astrocytes: Regulation of synaptict

neurociencia aplicada 2007

Documents