nefrotoxicidad de los fármacos
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Nefrotoxicidad de los fármacos
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• Visión dorsal de los riñones
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1. Pirámide renal
2. Arteria interlobular
3. Arteria renal
4. Vena renal
5. Hilio renal
6. Pelvis renal
7. Uréter
8. Cáliz menor
9. Cápsula renal
10. Polo renal inferior
11. Polo renal superior
12. Vena interlobular
13. Nefrona
14. Cáliz mayor
15. Cáliz menor
16. Papila renal
17. Columna renal
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• Los desperdicios filtrados de la sangre pasan a la vejiga
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• En la nefrona (lado izquierdo de la gráfica), pequeños vasos sanguíneos se entrelazan con tubos colectores de orina. Cada riñon contiene alrededor de un millón de nefronas
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Farmacocinética
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• Cinética de Michaelis-Menten de la relación enzima-sustrato: uno de los parámetros estudiados en la farmacocinética en donde el sustrato se trata de un fármaco
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• Mecanismos de absorción
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• Aplicación terapéutica de la farmacocinética
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Situaciones patológicas_______________________________________________
Enfermedad hepática Enfermedad renal Insuficiencia cardiaca Pacientes críticos Situación nutricional, Obesidad.
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Generalidades_______________________________________________
Aclaramiento Capacidad de un órgano para eliminar un
fármaco, expresada como el volumen de plasma que ese órgano es capaz de “eliminar” por unidad de tiempo.
Unidades: volumen/tiempo (ml/min)
CLh = Qh x Eh
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Generalidades___________________________________
Tasa de extracciónMedida de la eficiencia del hígado al retirar
un fármaco de la circulación sanguínea
Eh = Ca – Cv
CaFármacos con alta Tasa de Extracción, Eh = 0,7- 0, 8
Fármacos con Baja Tasa de Extracción, Eh < 0,3
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Estimación del Aclaramiento Hepático__________________________________
fu ClinCLH = Q · ER = Q + fu Clint
Dos casos extremos: Fármacos con metabolismo restrictivo: Q>>fu * Clint CLh = fu Clint Si fu < 5-10% Unión sensible Si fu > 20-30% Unión insensible Fármacos con metabolismo no-restrictivo : fu * Clint >> Q CLh = Q
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Generalidades___________________________________
Fármacos Flujo-Dependientes Alta excreción ± Unión a Proteínas
Baja Extracción + Proteínas ↑ (90-95%) La unión a proteinas modifica el Aclaramiento
Baja Extracción + Unión a Proteínas↓ (<80%) La Unión a Proteínas NO modifica el Aclaramiento
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Generalidades___________________________________
Velocidad de Eliminación
CL
Ke =
Vc
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Enfermedad Hepática_______________________________________________
Farmacocinética Absorción – Biodisponibilidad ↓ Efecto Primer Paso: ↓ Metabolismo Fármacos con efecto de primer paso y aumento en la biodisponibilidad
ClometiazolLabetalol
Meperidina Metoprolol
Verapamilo
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Enfermedad Hepática________________________________________
Distribución – Unión a Proteínas Hiperbilirrubinemia
Síntesis de Albúmina
Alfa 1-Glicoproteína
Afinidad por Albúmina
Fármacos más afectados Elevada Unión a Proteínas
Bajo Volumen de Distribución
Baja Tasa de Extracción
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Enfermedad hepática________________________________________
Fármacos cuya Unión a Proteínas está REDUCIDA en la Enfermedad Hepática
Ac. Valproico Salicilatos
Clonazepan Sulfadiazina
Fenitoina Tolbulamida
Propranolol Verapamilo
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Modificación de la distribución:penetración de cimetidina en el SNC
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Enfermedad Hepática_______________________________________________
Excreción Renal Retención Agua y Sodio Disminución del Aclaramiento (No relac con Cr Sérica)
MetabolismoFactores del metabolismo hepático:
Flujo Sanguíneo
Unión Proteínas
Masa Hepática
Actividad Microsomal/Fracción de Extracción
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Enfermedad Hepática_______________________________________________
Efecto de la enfermedad Hepática en las diferentes vías metabólicas
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Enfermedad Hepática_______________________________________________
Cambios en los factores que influyen en el Metabolismo de Fármacos en hepatopatías
Enfermedad Flujo Sang. Masa Hep. Act. Microsom. Elb. Bil.
_________________________________________________________________
Cirrosis Moderada ↓ N↑ N N↑ N ↑ Grave ↓↓ ↓ ↓ ↓ ↑
Hepatitis Vírica N↑ N↓ ↓ N↓ N↑ Alcoholica N↓ ↑N↓ ↓ N↓ ↑↑
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Cambios cinéticos en la enfermedad hepática_______________________________________
Fármaco Fracción de excreción Unión a proteínas Enfermedad hepática Vía % cam. de f o f1 % cam. C1
______________________________________________________________________________________
A. Flujo sanguíneo hepático dependiente
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Mecanismos de eliminación renal_______________________________________________
I. Filtración glomerular:
- Afecta a todos los fármacos y metabolitos de tamaño molecular apropiado
- Influenciado por la unión a proteínas (f ═ fracción libre)
- Tasa de filtración = GFR x f x [fármaco]
II. Secreción tubular:
- No influido por unión a proteínas
- Puede estar influida por mecanismos de competición son otras sustancias
- Ejemplos:
Fármacos activos:
- Ácidos: penicilinas
- Bases: procainamida
Metabolitos: glucorónidos, hipuratos, etc.
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Mecanismos de eliminación renal________________________________________________________
III. Reabsorción por difución no-iónica
- Afecta a ácidos y bases débiles
- Importante en la excreción del fármaco libre es la vía de
eliminación principal
- Ejemplos:
ácidos débiles: fenobarbital
bases débiles: quinidina
IV- Reabsorción activa:
- Afecta a iones (no probado para otros fármacos)
- Ejemplos: iones fluoruro, bromuro, litio
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Cambios farmacocinéticos en la insuficiencia renal
_______________________________________________
• Absorción-Biodisponibilidad• Distribución-Unión a proteínas • Metabolismo• Eliminación
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Farmaconinética en insuficiencia renal
Absorción – Biodisponibilidad
_______________________________________________• Alt Eq. Ácido – Base
Disminución Sin modificaciones Incremento
________________________________________________________
D-xilosa Cimetidina Dextroproxifeno
Furosemida Ciprofloxacino Dihidrocodeina
Pindolol Codeina Oxprenolol
Digoxina Propranolol
Labetanol Salicilatos
Trimetropina
Sulfametoxazol
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Farmacocinética en insuficiencia renal
Distribución – Unión a proteínas____________________________________________
1) ↓ Albúmina plasmática 2) ↑α-1-Glicoproteina
Inhidores endógenos ↓ Competición con metabolitos ↑ Unión a proteínas
↓ Fármacos básicos
↓ Unión a proteínas fármacos ácidos
aumento de Vd y CI
3) ↓ Unión tisular
digoxina → Vd
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Farmacocinética en insuficiencia renal
Cambios en la UP en pacientes urémicos_______________________________________________
Fármacos ácidos con UP Fármacos básicos con UP
disminuida: aumentada:
- AINEs - Aprendina
- AEs: - Cimatidina
- Ac. Valpróico - Clonidina
- DPH - Disopiramida
- Sulfamidas - Fentanilo
- Cefalosporinas - Lidocaina
- Morfina
- Moxaprindina
- Oxazepam
- Propafrnona
- Propanolol
- Quinidina
- Zolpidem
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Farmacocinética en insuficiencia renal
Metabolismo______________________________________________
• A actividad enzimática microsomal es menor en la IRC. (Experimental).
• El aclaramiento NO RENAL de algunos fármacos. En humanos, es menor en la IRC
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Efecto de la IRC sobre el Aclaramiento No Renal y sobre el Aclaramiento Total de Algunos Fármacos
Fármaco CL No Renal (%) CL TOTAL
Aciclovir -55 -90
Aztreonam -33 -74
Bumetanida -57 -33
Captopril -50 -65
Cefotaxima -50 -71
Cimetidina -62 -80
Codeina -17 -27
Imepenem -85 -77
Metoclopramida -66 -72
Procainamida -60 -82
Verapamil -54 -41
Efecto de la IRC sobre el Aclaramiento No Renal_______________________________________________
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Eliminación y Excreción_______________________________________________
Tres procesos:
Filtración Glomerular
Secreción Tubular
Reabsorción Tubular
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Fármacos con secreción tubular_______________________________________________
Ácidos: Bases:
Acetazolamida AmitriptilinaAcetilsalicílico AnfetaminasPenicilinas DopaminaCefalosporinas EtambutolFenilbutazona MeperidinaFenobarbital ProcainamidaFurosemide QuinidinaSulfamidasSulfinpirazonasTiazidas
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Fármacos con reabsorción tubular pasiva_______________________________________________
Ácidos Bases
Fenobarbital AnfetaminasSalicilatos Antidepresivos tricíclicos
Sulfamidas Acebutolol
Etanolol
Fenciclidina
Quinina
Tocainida
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Fármacos eliminados por filtración glomerular________________________________________
• Aminoglucósidos
• Vancomicina
• Cefalosporinas
• Metotrexate
• Anfotericina B
• Digoxina
• Atenolol
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Principios de utilización de los fármacos en pacientes con IR
_______________________________________________
• Necesidad del tratamiento farmacológico• Selección de fármaco más adecuado:
- Evidencia adecuada de uso
- Eficacia
-Seguridad en IR (evitar nefrotóxicos)• Evaluación de la función renal• Ajuste de la dosis• Monitorización
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Ajuste de dosis en I.R.______________________________________________
• Se basa en la posibilidad de determinar el grado de deterioro de la función renal mediante la determinación de un marcador: creatinina sérica (y su aclaramiento)
• Creatinina es util como marcador de la filtración• Otros marcadores : ciatatina• Recomendaciones
- Fracción excretora inalterada
- Metabolito activo
- Estrecho rango terapéutico
- Inactivación renal (glucagon, amipenem)
- Alteraciones farmacodinámicas
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Insuficiencia renal aguda
• AINE• Dextranos de bajo peso molecular• (si hay hipobolemia o shock)• Diazoxido• Inhibidores de la ECA (hipovolemia)• Opioides (dosis altas)
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Lesión tubular
• Aminoglucósidos• Anfotericina B• Cefalotina• Ciclosporina• Cispaltino• Colistina• Contrastes radiológicos• Litio• Paracetamol• Polimixina B
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Lesion glomerular (proteinuria, síndrome nefrótico o glomerulonefritis)
• Captopril• Dapsona• Fonoprofeno• Halotano• Indometacina• Litio• Oro• Penicilina• Pitoxicam• Probenacida• Trimetodiona
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Nefritis intersticial y vasculitis
• AINE • Alopurinol• Cefalotina• Contrastes• Fenandiona• Meticilina• Metoxifluoruro• Rifanpicina• Sulfamidas
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Necrosis papilar
• Analgésicos (abuso crónico a altas dosis)
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Alteraciones de la función pulmonar
• Acetazolamina• Anfotericina B• Tetraciclinas caducadas
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Nefropatia obstructiva
• Aciclovir• Ciptrofloxacino• Metrotexato• Sulfamidas
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Nefrocalcinosis
• Acetazolamida (uso crónico)• Vitamina D (sobredosis con hipercalciuria)
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Neuropatía por ácido úrico
• Citotóxicos (en linfomas y leucemias)• Tiazidas (con bajos pH urinarios
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Retensión de sodio y agua
. Carbexolona
. Corticoides
. Diazóxido
. Esteroides androgénicos
. Estrógenos
. Fenilbutazona
. Indometacina
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Retención de agua
• Carbamazepina• Clorpropamida• Tiazidas
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Poliuria
• Desmetilclortetraciclina• Dextropropoxifeno• Litio• Vitamina D
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Hiponatremia
• Carbamazepina• Ciclofosfamida• Morfina• Tolbutamida• Vincristina
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Hipernatremia
• Ampicilina (dosis altas)• Carbenicilina (dosis altas)• Penicilina G sódica (dosis altas)
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Hipopotasemia
• Anfotericina B• Carbenoxolona• Corticoides• Diuréticos perdedores de potasio
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Hiperpotasemia
• Diuréticos ahorradores de potasio• Inhibidores de la ECA
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Hipermagnesemia
• Sales de magnesio (antiácidos y laxantes)
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Acidosis
• Acetazolamida• Ácido nalidíxico• Fenformina• Isotiazida• Nitrofurantoina