nanotecnologia farmaceutica
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La disrupción de la
en el mundo farmacéuticoNanotecnología
Dra. Eder Lilia Romero (Directora PNM-UNQ)
PNM: Programa de Nanomedicina*
1. Nanotecnologia y nano-objetos
1.2. Nano-objetos en contacto con seres vivos
De acuerdo a la National Nanotechnology Initiative (NNI)(www.fda.gov/nanotechnology/ faqs.html), la Nanotecnologíaes “El desarrollo de investigación y tecnología a nivel atómico,molecular o macromolecular en la escala de tamaño deaproximadamente 1- 100 nm (donde 1 nm es 10-9 m) para lacreación y uso de estructuras, aparatos y sistemas con nuevaspropiedades y funciones debidas a su tamaño, así como lacapacidad de controlar o manipular material a escala atómica”.La Royal Society & Royal Academy of Engineering. Nanosciencieand Nanotechnologies: Opportunities and Uncertainties (RoyalSociety, London 2004), indica, mas brevemente que “LaNanotecnología es la capacidad de manipular efectos físicos,típicamente fenómenos cuánticos, que ocurren en nano-objetos”. Recientemente, han sido definidas como nano-objetos aquellas estructuras que presentan una, dos o tresdimensiones en la escala de tamaños entre 1 y 100 nm (WG1Terminología y Nomenclatura, 15 agosto 2008. Primer NormaISO/TC229: ISO/TS 27687
“Nanotechnologies Terminology and definitions for nano-objects- nanoparticle, nanofibre and nanoplate”)
Una vez en contacto con tejidos biológicos, es importanteseñalar que las nuevas propiedades de nano-objetos (Figuras a-h2) no están acotadas a fenómenos cuánticos. De hecho enpresencia de células, la relevancia de sus nuevas propiedadesno se manifestará como fenómenos cuánticos, sino mediantesu reconocimiento y captura por mecanismos de fagocitosis ypinocitosis celulares. Asimismo, los nano-objetos exhibiráncapacidad para cruzar barreras anatómicas y fenomenológicas,como el tracto gastrointestinal, las mucosas en general, la piel yla barrera hematoencefalica. En otras palabras, una vez en
contacto con seres vivos, tejidos ex vivo o cultivos celulares, losnano-objetos pueden funcionar como herramientas capaces deejecutar acciones programadas en forma controlada. Por ello,en su definición más breve, la Nanomedicina seria la aplicaciónde nano-objetos a la Medicina. La Nanotecnologia Farmacéuticano es otra cosa que el conjunto de tecnologías que permitefabricar nano-objetos capaces de ejecutar alguna de lasacciones propias de las plataformas tecnológicas queconforman a la Nanomedicina: en primer lugar (por tamaño demercado, numero de publicaciones y patentes a nivel mundial,los nano-sistemas de entrega de drogas), seguido por los nano-sistemas de imágenes y por el diseño de nuevos materiales,aparatos y sistemas. También parte de la Nanomedicina es laplataforma conformada por las nuevas regulaciones, aspectostoxicológicos y clínicos.
Asimismo, la definición física de la Nanotecnología limita eltamaño de los nano-objetos a la cota superior de los 100 nm.Sin embargo, en un contexto biológico, las nuevas propiedadesarriba mencionadas pueden mantenerse hasta por lo menos los200-300 nm. La definición de nano-objeto, por otro lado,excluye a las moléculas convencionales, cuya estructura no estamanipulada en la nanoescala para conseguir nuevaspropiedades dependientes de su dimensión.
INFORME ESPECIAL
Dra. María José Morilla (PNM-UNQ)
PNM: Programa de Nanomedicina*
* www.ldtd.unq.edu.arUniversidad Nacional de Quilmes,
Roque Saenz Peña 180, Bernal 1876,Buenos Aires, Argentina.
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2. ¿Nano-objetos y Farmacia?Definidos de esta forma, los nano-objetos parecerían ser
sofisticados productos de la fisicoquímica, alejados de todapertinencia farmacéutica. Pero la conexión entre nano-objetos,Farmacia y el concepto de medicamento, emerge al vislumbrar que lasnuevas propiedades de los nano-objetos (capacidad de ingreso acélulas por mecanismos fago/pinociticos y de cruce de barreras),podrían aprovecharse para transportar y entregar drogas quehubieran sido incorporadas a su estructura. De hecho, varios tipos de
, o(en otras palabras, nano-
sistemas de entrega de drogas, nano-sed) ya existen como productosaprobados por autoridades regulatorias y han ingresado al mercadofarmacéutico mundial (Figura b).
En realidad, la estrategia de incorporar drogas a estructurastransportadoras, con el objeto de incrementar la selectividad de suentrega sobre sitios blanco, no es nueva. La idea data de 1977, cuandoel grupo de Ward ( . The use ofPentostam liposomes in the chemotherapy of experimentalleishmaniasis. Trans R Soc Trop Med Hyg, 1977, 71, 550-552) incorporóantimoniales pentavalentes en liposomas (vesículas formadas porbicapas lipídicas que encierran un espacio acuoso interno,conformadas por lípidos anfipáticos, usualmente esteres de glicerolcon ácidos grasos y acido fosfórico, de simetría generalmentecilíndrica cuya cabeza polar se orienta hacia el medio acuoso y lascolas lipídicas hacia el interior hidrofobito de la bicapa (Figura a, a1, a2,b) -notar diferencia con micelas, que son asociaciones de moléculastambién antipáticas pero de simetría cónica, que se hallan enequilibrio termodinámico y que en medios acuosos orientan suscabezas polares hacia el exterior acuoso y sus colas hacia el corehidrofóbico que no contiene agua (Figura e,f) para tratar leishmaniasisvisceral. Se halló que una vez incorporados en liposomas,farmacocinética y biodistribución de antimoniales cambiabarotundamente respecto de la droga libre. Esta observación incentivó amuchos otros grupos de investigación principalmente europeos, aabordar la preparación de liposomas de distinta estructura y tamaño,generalmente conteniendo drogas de bajo peso molecular pocohidrosolubles o muy tóxicas, con el objeto de modificar sufarmacocinética y farmacodinamia y así conseguir mejorar los efectosterapéuticos. Es sabido que para ejercer su acción en forma óptima, las
nanomedicinas nano-objetos conteniendo drogas, endiferentes sectores de su estructura
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drogas deben llegar en tiempo y forma al sitio blanco; la ausenciade selectividad y las concentraciones por debajo de lasterapéuticas disminuyen su efectividad. Teóricamente, la entregacorrecta de drogas debería superar los impedimentosinterpuestos por barreras epiteliales, flujo turbulento, enzimas,pH, membranas celulares o de organoides. De acuerdo a laQuímica Medicinal, la factibilidad del cruce de estas barreras,dependería estrictamente de la estructura química de la droga.Sin embargo, la ambiciosa intención de estas estrategias esposibilitar el transporte de drogas a través de barreras y conseguirsu entrega selectiva, sin modificar su estructura, sinosimplemente incorporándolas a liposomas. Los espectacularescambios en farmacocinética y biodistribución de los antimonialesliposomales respecto de las formas libres permitieron elsurgimiento de un nuevo paradigma: una vez incorporada aliposomas, farmacocinética y biodistribución de una droga dejade depender de su propia estructura, para depender de la delliposoma, cuyo tamaño, carga neta, composición química lipídicay estructura superficial serán responsables de la futuraperformance terapéutica de la nueva entidad molecular.
Es importante reconocer que los estudios preclínicos yclínicos de diferentes tipos de liposomas a los que seincorporaron drogas con fines terapéuticos al cabo de más de 20años ha generado una sólida base de conocimientos que en laactualidad nos permite predecir con cierta seguridad, la relaciónentre estructura y tamaño liposomal con la vía de administración,farmacocinética, biodistribución y hasta el transito intracelular dela droga entregada.
El principal campo de conocimiento de la Nanomedicina es elde diseño de nano-sed, abarcando el 76 % de artículospublicados en el mundo académico, seguido por el 11 % paradiagnostico in vitro, 6 % para biomateriales y 4 % para sistemasde imágenes. Cerca de un 60 % de las patentes mundiales enNanomedicina también corresponden a campo del drug delivery
. Es característica dela Nanotecnología su capacidad de adicionar nuevasfuncionalidades a productos pre-existentes .Dado que no se puede medir el monto del valor agregado a un
3. La principal plataforma del conocimientonanomédico es la de los nano-sed.
(http://scientific. thomson.com/products/sci)
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Liposoma unilamelar, detalle de bicapa lipídica formada por fosfolipidos (moléculas anfipaticas). a1. Detalle de bicapalipídica con protección esterica (5 % en mol de polietilenglicol 2000, proporciona una cobertura de 50 Å; dibujo no a escala):direccionalización o targeting pasivo. a2. Detalle de bica lipídica con protección estérica unida a la fracción Fab de anticuerpomonoclonal: targeting activo.
Estructura de Ambisome ®. Liposoma del tipo SUV (small unilamellar vesicle), que contiene HSPC (fosfatidilcolina de sojahidrogenada), fosfatidilglicerol, colesterol. Octamero de Anfotericina B transmembrana.
Nanopartículas lipídicas sólidas, consistentes de un core de lípidos sólidos a temperatura corporal, rodeado por unacobertura de surfactantes. Las drogas son retenidas en el interior del core cristalino. c1. frente a un estimulo como luz,deshidratación, calor, el core transiciona espontáneamente a una mayor cristalinidad, liberando la droga; el surfactante sepierde. c2 y c3 las nanopartículas forman un gel oclusivo, que impide la perdida de humedad una vez aplicado sobre la piel.
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Cadena de polietilenglicol unida covalentemente a hormona proteica (estructura base de Neulasta, PEGasys y PEG-Intron)
Micela convencional (formada por lisofosfolipidos, o surfactantes iónicos o no iónicos)
Micela polimérica (formada por asociación de copolimeros en bloque, como poloxameros)
Nanopartícula polimérica (usualmente ácidos poli lactico-glicolico)
Dendrímero: polímero de arquitectura controlada en el orden de los nanometros, con numero definido de grupossuperficiales de acuerdo a la generación. h1. Diferentes distribuciones de droga: interior de dendrímero medianteasociaciones no covalentes (micela unimolecular), o unida a la superficie. h2. Dendrímeros tipo bow-tie; un segmento unedrogas mediante enlaces covalentes hidrolizables en medios ácidos, en tanto el otro provee protección estérica por medio decadenas de polietilenglicol.
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producto pre-existente, se ha tomado el total de ventas de productosasí mejorados, como un indicador de la importancia económica de laNanotecnología para un cierto sector industrial. Por ejemploAmBisome , la forma liposomal delfungicida Fungizone (Bristol Myers Squibb, New York), tuvo un total deventas en 2004 de 212 millones de dólares estadounidenses. Sobreesa misma consideración se pudo calcular el tamaño del mercado delas nanomedicinas; estimándose que el total de ventas de los 38productos nanomédicos en el mercado en 2004 fue de 6,8 billones dedólares estadounidenses. Considerando los productos nanomédicosen pipeline en avanzado estado de desarrollo, es factible que en 2012dicho mercado crezca hasta los 12 billones de dólaresestadounidenses. Claramente, el mercado actual de lasnanomedicinas esta dominado por los nano-sed, que representa el 75% de las ventas. Tres de ellos son terapias poliméricas, responsablespor ventas de 3,2 billones de dólares estadounidenses: Neulasta(metionil- factor estimulante de colonias de granulocitos humanosrecombinante unido a polietilen glicol (PEG); Pegasys (interferon 2aunido a PEG) y PEG-Intron (interferón 2B unido a PEG). En todosestos casos se ha modificado la estructura de las proteínas por uniónde PEG, con objeto de disminuir su inmunogenicidad y aumentar suvida media plasmática. El mercado del resto de los otros productos delportfolio nanomédico es sustancialmente menor. Por ejemplo, el delos biomateriales, incluyendo vendas que contienen nanopartículasde Ag metálicas como parte de su estructura (Nucryst, Wakefiel, MA,USA) con ventas en 2004 por valor de 25 millones de dólaresestadounidenses. Los agentes de contraste (nanopartículassuperparamagnéticas de óxidos de hierro empleados en resonanciamagnética nuclear, por ejemplo el producto de Advanced Magnetics,Cambridge, MA, USA) comprenden un nicho de mercado estimadoen unos 12 millones de dólares estadounidenses.
La industria farmacéutica muestra especial interés en lasnanosuspensiones, que permiten incrementar la solubilidad depequeñas moléculas terapéuticas (alrededor del 40 % de lasmoléculas en el pipeline pertenecen a esta clase), permitiendo suadministración por vía oral para producir elevada biodisponibilidad.Existen ya cinco productos en el mercado, producidos por Elan DrugDelivery, en alianza con Merck & Co, ParPharmaceutical Companies,Wyeth Pharmaceuticals, Abbot, y SkyePharma. Notablemente, ElanDrug Delivery es una compañía con sede en Dublín, Irlanda.
(Gilead, Foster City, CA, USA)
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4. Todos los países desarrollados se están organizandopara abordar los desafíos metodológicos y conceptualesrelativas al diseño de nano-sistema de entrega de drogas.La Nanotecnología Farmacéutica debe y puede ser materia de
estudio del profesional farmacéutico. Sin embargo, la principaldisrupción causada por la Nanotecnología en la farmacia emerge alexigir que los investigadores de este nuevo campo requerirán de laconvergencia de los conocimientos provistos por múltiples disciplinas.Esto será imprescindible para conseguir el diseño, estudio y desarrollode nano-objetos en su rol de nano-sistemas de entrega de drogas, nosolo en pre-clínica sino también en el campo clínico. Tratamientos másveloces, más eficaces y menos tóxicos, son las ventajas derivadas de laaplicación de la Nanotecnología Farmacéutica a los nichos terapéuticosque causan mayor carga social y sufrimiento del paciente. Esto setraduce en ganancias económicas proyectadas a nivel global, en elorden de los billones de euros para la próxima década, únicamente enreferencia a nano-sistemas de entrega de drogas. La EuropeanComission ha emitido una serie de documentos, resumidos en eldenominado
en Nanomedicina, lanzada a fines de 2006. En esta propuesta,han participado tanto empresarios como investigadores de todos lospaíses de la Comunidad Económica Europea. Los documentos fuerondos; el primero, emitido en Septiembre 2005, fue un
, abarcando hasta el año 2020.Poco mas tarde, en Noviembre de 2006, se amplió la participación aunas 150 organizaciones miembro de toda Europa y se emitió la
La política de objetivos planteados poresta agenda, es establecer una visión estratégica clara del área, evitar lafragmentación en investigación ñaño médica, movilizar inversionespublicas y privadas, identificar áreas de investigación prioritarias ypromover la innovación en uso medico de nanobiotecnologías. Fueronestablecidos nueve grupos de trabajo liderados por miembros dePhilips Med y Siemens Med, que incluyeron sistema de entrega de
Bases para una Agenda Estratégica de Investigación(SRA)
Vision Paper -Bases para una Agenda Estratégica de Investigación enNanomedicina: European Technology Platform on NanoMedicine(Nanotechnology for Health. Vision Paper and Basis for a StrategicResearch Agenda for NanoMedicine. http://cordis.europa.eu/nanotechnology/nanomedicine.htm)
Agenda Estratégica de Investigación en Nanomedicina, de laPlataforma Tecnológica Europea: Nanomedicine. (Nanotechnologyfor Health. European Technology Platform. Strategic ResearchAgenda for Nanomedicine.
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drogas, nano diagnostico (abarcando sistemas de imágenes), medicinaregenerativa, aspectos éticos y sociales, derechos de propiedadintelectual y aspectos regulatorios.
Existe además un tercer documento, el reportemitido por la
. LaESF es una fundación que promueve la identificación y avance deinvestigación innovadora en Europa, en colaboración con susOrganizaciones Miembros. Reúne a principales investigadores,estudiantes y agencias de financiación para explorar nuevasdirecciones de investigación y planear e implementar en Europacolaboraciones en investigación en un contexto global. La ESF tienecinco comités permanentes, uno de los cuales es EMRC, responsablede la Conferencia Consenso hecha en Noviembre de 2004 en LeBischenberg, sponsoreada por Philips y Schering . La chair del comitédirector y organizador fue la Dra Ruth Duncan de la Welsh School ofPharmacy, Cardiff University, UK. Fueron chairs representantes porFrancia Patrick Boisseau, CEA-Leti y Jean Luis Coatrieux, Inerm,Universite de Rennes 1, por Alemania Wolfgang Kreyling, GSFNacional Research Centre for the environment, and Health, y HansOberleithner, Universidad de Munster; por España Jose Rivas de laUniversidad de Santiago de Compostela, por Holanda Wim Inc., de laUniversidad de Utrecht, por Portugal Joao Pedro Conde, del InstitutoSuperior Técnico, por Italia Salvatore Cannistraro, INFM, de laUniversita Della Tuscia.
En Estados Unidos, bajo la coordinación de varias agenciasgubernamentales entre ellas la Nacional Science Foundation (NSF)-bajo el Nanoscale Science, Engineering and Technology (NSET) (unsubcomité del National Science and Technology Council (NSTC)), secreo en 2001 la National Nanotechnology Initiative (NNI). La NNIcontiene representantes del poder tanto empresarial como militar(representantes de Exxon, Motorola, Eastman Kodak, y miembros delGrupo Técnico Asesor en Nanotecnología (NTAG), dependiente delConsejo Asesor Presidencial en Ciencia y Tecnología (PCAST), comoLockheed Martin, Honeywell, Bell South, Duke Energy, Intel, Dell,Glaxo SmithKlin, IBM, General Motors, General Electrics, DuPont,Lucent Technologies, Dow Corning Corporation-Venture R &D, CalTech, además de representantes de las Universidades de Cornell, Rice,Texas, California, entre otras. La NNI, organiza desde las agencias quela conforman, una estrategia de financiamiento en cinco modalidades:1) inversión en investigación fundamental en ciencia e ingenierías 2)financiación de investigaciones puntuales, bajo la denominación de“grandes retos” en: materiales nanoestructurados, manufactura en lananoescala, instrumentos en la nanoescala y metrología, detección yprotección de material químico-biológico-radiológico-explosivo;nanoelectrónicos, nanofotónicos, nanomagnéticos, aplicacionesmedicas, robóticas y mejoramiento medioambiental 3) apoyo paradesarrollo de centros de investigación (ubicados en laboratoriosnacionales); 4) fondos para emplazamiento de infraestructuraestratégica de I+D en Nanotecnología 5)investigaciones de aspectossociales y programas de educación.
Los Estados Unidos de América plantean un ambicioso esquemade investigación, fuertemente sostenido por empresas, basado en unafase inicial de investigación básica, y no definen profundización algunasobre nano sistema de entrega de drogas. Claramente EEUU y Europaenfocan el desarrollo en Nanomedicina en forma completamente
Forward LookEuropean Science Foundation (ESF, www.esf. Org)
en conjunto con el European Medical Research Council (EMRC)
diferente. Europa no se centra en la creación de nuevos centrosde investigación de excelencia, sino que identifica una serie deproblemas claves de la salud basándose en parámetros comotasa de mortalidad, nivel de sufrimiento que la enfermedadimpone al paciente, prevalencia e impacto que la Nanotecnologíapuede tener en el diagnostico temprano para evitar laenfermedad. De acuerdo a la SRA, la investigación nanomédicadebe iniciarse y estimularse en aquellas áreas de la salud donde elbeneficio para el paciente es máximo, y enfocarse enenfermedades de máximo impacto socio económico. Siguiendolos lineamientos del WHO Report on “Priority Medicines forEurope and the World”, Noviembre 2004, commissioned by theGovernment of the Netherlands, las enfermedades identificadascomo prioritarias y que producen la mayor carga social son lascardiovasculares (principal causa de muerte en Europa, siendoinfarto de miocardio y stroke la mitad de las muertes en Europa);cáncer (segunda causa de muerte en el mundo occidental).Debido al envejecimiento progresivo de la población, y a mejorasen las terapias cardiovasculares, se visualiza al cáncer como laprincipal causa de muerte en las décadas futuras. Se incluyen lasenfermedades músculo esqueléticas e inflamatorias como laartritis reumatoide, porque tienen un efecto devastador en lacalidad de vida y requieren constante medicación. Enfermedadescomo las neurodegenerativas (Alzheimer o Parkinson) tambiénestán relacionadas con la edad, y reducen la calidad de vidaademás de conllevar una enorme carga social. La diabetes es otroejemplo de enfermedad que requiere constante medicación ymonitoreo y cuya incidencia se espera que aumente. En últimolugar se identifican las infecciones globales tanto virales comobacterianas que no tienen tratamiento adecuado. También sonconsiderados de relevancia la emergencia de resistencia eninfecciosas y de enfermedades como HIV/AIDS y SARS.
En base a potencialidades conocidas y expectativas de gradode avance, y en términos de aceptación por autoridades de saludy entrada en pruebas clínicas, la SRA ha seleccionado tecnologíasclaves cuyo desarrollo debería estimularse. Así, se comenzó poridentificar nano-objetos de tipo estratégico: micelas, liposomas,dendrímeros, cristales líquidos, nanopartículas (nanoesferas-nanocápsulas amorfas o cristalinas), hidrogeles, polímeros paraimpresión molecular, conjugados poliméricos, implantesformados in situ, para rutas de administración oralfundamentalmente, y en posterior término parenteral,transdermal, trans tejido/local implante. Los nano-objetos demáxima relevancia serian aquellos que permitieran controlar nosolo la farmacocinética sino también la entrega selectiva decantidades masivas de droga, especialmente de drogas muyactivas. Se establecieron como prioritarios los nano-sed basadosen nano-objetos preparados en base a materialesbiodegradables, biocompatibles, no tóxicos y nano-objetos deestructura y arquitectura controlada, tales como polímerosbiomiméticos, dendrímeros terapéuticos y nanotubos. Seestablecieron como prioritarias las tecnologías de autoensamblaje y aquellas responsables de generar nano-objetos connuevas funciones: direccionamiento activo, entrega porcomando, nano-aparatos para entrega inteligente/sistemasdesencadenados por estímulos biológicos, sistemas de entregaauto-regulados y nuevos nano-objetos poliméricos para la
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entrega de péptidos/proteínas terapéuticas, así como sistemas quepermitan el control de tráfico intracelular. Se enfatizó la necesidad decontar con esquemas universales de formulación, que pudieranemplearse para envío IV, IM, u oral. La escala temporal propuesta porEuropa va desde 2005 hasta 2020, dejando para los últimos cinco añosla aplicación de nano-objetos nanoparticulados a ingeniería de tejidos,los sistemas de direccionamiento de genes y a células, la teranóstica(diagnostico + terapia) empleando nano-objetos, y los nano-objetos +microchips multireservorios, en ese orden.
A diferencia de su ambicioso equivalente incluido en la NacionalNanotechnology Initiative (NNI) de los Estados Unidos, la AgendaEstratégica propuesta por la EC seria un buen modelo a seguir pornuestros países latinoamericanos, porque se basa en una mirada localhacia problemas propios, que ofrece soluciones potenciales en unplazo de tiempo no mayor a diez años.
Diez años atrás, los liposomas eran clasificados comosuspensiones coloidales, haciendo referencia a partículas ensuspensión con tamaños entre 1 y 1000 nm, al igual que lassuspensiones de micelas y de proteínas, aerosoles y geles. Sinembargo durante el mismo periodo de tiempo, el número crecientede investigaciones emergentes de la gigantesca arenananotecnológica llevo a muchos investigadores a deslindar relaciónentre liposomas y los hipervariados, multiestructurales “sistemasnanoparticulados” (nanopartículas poliméricas, metálicas, lipídicas ode óxidos metálicos, nanotubos y nanofibras, dendrímeros,nanocristales), que en definitiva no son otra cosa que nano-objetos.Desde principios del año 2000 hasta la fecha han surgido mas de 5000artículos de investigación- a tasa exponencial- que emplean sistemasnanoparticulados para controlar la entrega de drogas. En muchos deellos lamentablemente, se ignoraron valiosos conceptos elementalesobtenidos a lo largo de dos décadas de estudios sobre liposomas. Valela pena mencionar que su administración endovenosa permitiórevelar fenómenos universales, a repetirse toda vez que cualquierestructura particulada entra en contacto con proteínas y células de lasangre. Por ejemplo, las bases biofísicas de la opsonización, y larelación entre radio de la estructura, potencial Z, modulo deelasticidad, tensión superficial/ protección estérica y patrón y montode adsorción de proteínas plasmáticas, con la farmacocinética ybiodistribución del liposoma, pueden extenderse a cualquier tipo denanopartícula. La posibilidad de direccionamiento (targeting) pasivo,que permite la acumulación de liposomas protegidos estéricamente
5. Los liposomas también son nano-objetos: unacuestión semántica.
en las vecindades de sitios con aumento de permeabilidad vascular ydisminución de drenaje linfático, también es factible para cualquiersistema nanoparticulado. Las incógnitas /dificultades estratégicas deltargeting activo y del control del tráfico intracelular, por otro lado,permanecen vigentes no solo para los liposomas, sino también - y erade esperarse - para cualquier sistema nanoparticulado.
Vemos entonces que por su tamaño, generalmente menor de 150nm, porque su estructura puede ser manipulada en la nanoescala ypor permitir controlar farmacocinética y biodistribución de drogas, losliposomas deberían ser considerados como los más estudiados deltsunami de nano-objetos aplicado a la entrega de drogas. Yefectivamente, los liposomas han sido recientemente clasificadoscomo nano-objeto de tipo nanoparticulado (con tres dimensiones enla nanoescala), junto con dendrímeros y quantum dots. Losnanotubos y nanofibras serian nano-objetos de tipo bastón, con dosdimensiones en la nanoescala. Lo único que separa a los liposomas delos nano-objetos recientemente descritos es su fructífero pasado ypresente, algo conocido por parte de la tecnología farmacéuticaconvencional, pero desconocido para la mayoría de los científicossumados a la ruta transversal de la Nanotecnología y que abordan elempleo de nanopartículas como sistemas de entrega de drogas.
La Química Medicinal y la Química combinatoria buscan nuevostargets para fabricar drogas “a medida”. Este enfoque sin embargo,únicamente es válido para moléculas de bajo PM, y para el screeningde macromoléculas de origen natural como proteínas, ácidosnucleicos con actividad biológica propia. Considerando que entre2002 y 2003 la Food and Drug Administration (FDA) aprobó tantosproductos biotecnológicos (como anticuerpos monoclonales,hormonas, enzimas y ácidos nucleicos) y sistemas de delivery, comonuevas moléculas de bajo PM, el reporte 2006 PhRMA “BiotechnologyMedicines in Development” identifica 418 nuevas medicinasbiotecnológicas para mas de 100 enfermedades, incluyendo cáncer,infecciosas, autoimmunes, AIDS/HIV y condiciones relacionadas,actualmente en pruebas clínicas o bajo revisión de la FDA. Sinembargo, el potencial terapéutico de estas macromoléculas, así comosu aplicación clínica, esta impedido por las numerosas barrerasanatómicas y fenomenológicas interpuestas a su entrega.
Por ejemplo, tanto durante manufactura, almacenamiento ytransito in vivo, es de extrema importancia mantener las estructurassecundarias, terciarias y cuaternarias de las proteínas. Las mismas
6. ¿Por qué la irrupción de las empresas biotecnológicasen Farmacia necesita de la Nanotecnología?
Materias Primas
Reactivos P.P.A.
Productos Químicos
Diagnóstica
ENOL S.A.
I. Raffo Arrosa 971 - Tels.: 307 0997 / 307 0941 / 304 2666 / 304 3427
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están mediadas por interacciones débiles y son fácilmente destruidaspor variaciones de pH, fuerza iónica, temperatura, alta presión,solventes no acuosos, iones metálicos, detergentes, adsorciónsuperficial, agitación y fuerzas de fricción. La mayoría de estos factoresesta presente en procesos de manufactura, incluyendo esterilización yliofilización. La desestabilización de las proteínas reduce su actividadbiológica, incrementa su inmunogenicidad y puede conducir a suagregación. Su estructura vulnerable a enzimas proteolíticas esresponsable de su corta vida media en el sitio de administración. Sugran tamaño impide que difundan a través de barreras epiteliales, amenos que existan transportadores específicos. La vía deadministración mas común para proteínas es la intravenosa (i.e.), queusualmente no es bien tolerada por los pacientes. Aunque el clearancede las proteínas inyectadas IV puede ir desde los pocos minutos hastalos varios días, la mayoría de las proteínas también tienen cortas vidasmedias en circulación. Además, puede ocurrir distribución indeseaday por ende requerirse dosis mayores y más frecuentes para conseguireficacia terapéutica, que en su conjunto puede causar efectos tóxicos.Las vías subcutánea (sc, más usada) e intramuscular también se usanpara administrar biofarmacéuticos. Luego de la administración sc, labiodisponibilidad puede ser tanto 100 % como mucho menor,dependiendo del peso molecular, sitio de inyección, actividadmuscular y condiciones patológicas. Proteínas por debajo de 16.000Da son directamente absorbidas vía capilares sanguíneos locales, entanto aquellas mas pesadas pueden difundir a través de la paredendotelial sanguínea para entrar a los capilares sanguíneos en lossitios de inyección, o pueden ingresar al sistema linfático para volcarsea la sangre desde el conducto torácico. El transporte linfático es unproceso lento y la permanencia prolongada de proteínas en el sitio deinyección las expone a degradación enzimática. Por estas razones, laefectividad de proteínas o péptidos terapéuticos dependerá de unrégimen de administración frecuente, que es incomodo para elpaciente, a la vez que costoso. Por ello, la posibilidad de emplear víasno parenterales, como la tópica o mucosa, para la entrega de proteínasterapéuticas, es de extremo interés para la industria farmacéutica. Porejemplo, la penetración de nano-objetos a través del estrato corneo,permitiría entregar macromoléculas a capas profundas de laepidermis o superficiales de la dermis, sin llegada a sangre, o sinafectar a aquellos estratos celulares que mantienen la viabilidad de lapiel. La posibilidad de emplear nano-objetos muco adhesivos y concapacidad de protección estructural frente al entorno hostil del tractogastrointestinal, permitiría la entrega de proteínas por vía oral, que
serian capturadas por las células M de las Placas de Seller o porentericitos. De esta forma, aún en pequeñas cantidades llegaríanintactas al sistema linfático o a la sangre, respectivamente; estasestrategias son particularmente prometedoras para macromoléculasde muy alta actividad específica. Abordajes similares servirían para elcruce de las barreras mucosas respiratorias y urogenitales.
Finalmente, a menos que se cuente con un sistema adecuado deentrega, el movimiento de macromoléculas por simple difusión por elinterior celular es prácticamente imposible. Las macromoléculasdeben transitar en el interior de vesículas endo o fagocíticas, que lasdirigirían sobre los organoides blanco. La captura celular de nano-objetos que contengan proteínas incorporadas a su estructura,permite que las proteínas ingresen a diferentes rutas de tráficovesicular. Ejemplo de ello, en las terapias de reemplazo enzimático,donde el organoide blanco que necesita incorporar enzimas faltantesa su interior son los lisosomas o las mitocondrias, o el núcleo en casode terapia génica con plásmidos.
Por ultimo, respondiendo a las necesidades globales decolaboración y cooperación tendientes a borrar fronteras en todos loscampos de la Nanomedicina, la Sociedad Internacional deNanomedicina (International Society for Nanomedicine, ISNM) sepresentará en el seno de la 2da Conferencia CLINAM(www.clinam.org) el día 26 de abril de 2009. La ISNM ya cuenta conestatutos, lineamientos iniciales y estrategia de acciones a corto plazo,vertidos por sus dos principales socios fundadores, la EuropeanSociety for Nanomedicine y la American Society for Nanomedicine(ASNM) y será la principal referente de las capacidades académicas,empresariales y de organizaciones políticas a escala planetaria paraconseguir la llegada a la clínica de las estrategias terapéuticas y dediagnostico nanomédicas. Representantes de todos los continentesharán una presentación de cinco minutos exhibiendo sus programasnacionales en Nanomedicina. De cara a esta realidad, debemos serconscientes que llegado el año 2009 nuestros países latinoamericanosni siquiera cuentan con plataformas nanomédicas que mostrar, dadoque la masa critica de investigadores y emprendedores abocados adesarrollar este tipo de estrategias todavía está por reunirse. El futuroya fue ampliamente discutido en el Primer Mundo; hemos tenido laoportunidad de escuchar los argumentos en juego y deberíamoscomenzar a hacer lo propio desde nuestro lugar en el Sur.
8. La Nanomedicina debe ser traslacional.
Bibliografía
Entre la competencia y la dependenciatecnológica: la Nanotecnología en el continenteamericano.
The emerging nanomedicine landscape.
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Forward Look report
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European Science Foundation(ESF, www.esf. Org) + European Medical ResearchCouncil (EMRC, responsable de la ConferenciaConsenso hecha en Noviembre de 2004 en LeBischenberg- sponsoreada por Philips y ScheringSeptiembre 2005)
European Technology
č
Platform on NanoMedicineAgenda Estratégica de Investigación enNanomedicina, de la Plataforma TecnologicaEuropea. Noviembre 2 0 0 6http://cordis.europa.eu/nanotechnology/nanomedicine.htm)
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U.S. National Institute of Health (Roadmap forMedical Research in Nanomedicine) 2006Documentos:
INFORME ESPECIAL