nanoparticulas polimericas solidas

NUESTRAFarmacia 2008-Nº5340

Farmacotecnia

Nanopartículas poliméricas sólidas

Introducción

Las nanopartículas poliméricas sólidas (NPS) son partículas de menos de aproximadamente 1 µm de diámetro que se preparan a partir de po-límeros naturales o sintéticos. El desarrollo de NPS se ha convertido en un área de investigación importante en el campo de la administración de fármacos, ya que tienen la capacidad de sumi-nistrar una amplia gama de compuestos para las diferentes vías de administración por períodos de tiempo sostenido. Polímeros naturales (pro-teínas o polisacáridos) no han sido ampliamente utilizados para este fin, ya que varían en pureza, y a menudo requieren entrecruzamientos para aumentar la estabilidad física del sistema, lo que podría desvirtuar la encapsulación de fármacos. En consecuencia, los polímeros sintéticos han

recibido mayor atención en este ámbito. Los más utilizados son poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), y sus copolímeros, poli(lactide-co-glcolido) (PLGA). Además, es-tos polímeros son conocidos por su biocompati-bilidad y por la posibilidad de manipular la tasa de degradación y, en consecuencia, la velocidad de liberación de fármacos, por aumento de hi-drofobicidad o un aumento de hidrofilicidad de la nanopartícula.Entre 1980 y 1990 varios sistemas de adminis-tración de fármacos fueron desarrollados para mejorar la eficacia de los medicamentos y reducir al mínimo los efectos secundarios. Asimismo, el efecto terapéutico de nanopartículas cargadas con fármacos es relativamente bajo debido a la rápi-da remoción de las partículas por la fagocitosis (administración intravenosa). De todos modos, en los últimos años, este problema se ha resuelto me-diante la adición de modificaciones a la superficie de las nanopartículas (ver más adelante).Las NPS han superado ampliamente a otras “pro-mesas” de la nanotecnología, los liposomas. Es-tas vesículas preparadas a partir de los lípidos se han utilizado como posibles portadores de fárma-cos debido a la protección que pueden ofrecer a los activos que se encuentran en su núcleo. Sin embargo, los liposomas han mostrado una baja eficiencia de encapsulación, baja estabilidad du-rante el almacenamiento, y la rápida liberación de fármacos solubles en medios biológicos. Las NPS han mostrado grandes ventajas sobre los

Por Dr. Juan Manuel Llabot, Dr. Santiago Daniel Palma y Dr. Daniel Alberto Allemandi

NUESTRAFarmacia2008-Nº53 41

liposomas por su mayor estabilidad y una capa-cidad única para liberar al fármaco de manera controlada.En los últimos años, se han desarrollado impor-tantes investigaciones utilizando NPS como vehí-culos de administración de fármacos por vía oral. En este caso, el principal interés se centra en la asimilación de la NPS por parte de las placas de Peyer hacia el sistema linfático en el tejido linfoi-de asociado al intestino. Las placas de Peyer se caracterizan por disponer de células M que recu-bren el tejido linfoide y están especializadas para la endocitosis y el transporte entre los espacios intraepiteliales y el tejido linfoide adyacente. El tamaño y la carga superficial de las nano-partículas son cruciales para su absorción. Se abordan diferentes teorías en cuanto al tamaño óptimo para su captación por las placas de Pe-yer (1 µm a 5 µm). Se ha demostrado que las micropartículas permanecen en las placas de Peyer mientras que las nanopartículas difun-den sistémicamente. Esta característica de las nanopartículas tiene enorme potencial para el desarrollo de vacunas orales y en el tratamien-to del cáncer.Los pequeños capilares en el cuerpo tienen 5-6 µm de diámetro. El tamaño de las partículas que se distribuyen en la circulación sanguínea debe ser significativamente menor a 5 µm, sin la forma-ción de agregados, para garantizar que las partí-culas no produzcan una embolia. Por este motivo, las NPS tienen ventajas sobre micropartículas.El término nanopartícula es el nombre colectivo que reciben tanto nanoesferas como nanocápsulas (figura 1). Las Nanoesferas son de tipo matricial y en este caso los fármacos pueden ser absorbidos en la superficie de la esfera o encapsulada dentro de la partícula. Las nanocápsulas son sistemas vesiculares en los que la droga es vehiculizada en la cavidad interio; el sistema consiste en un nú-cleo líquido rodeado por una membrana polimé-rica. En este caso, las sustancias activas suelen ser disueltas en el núcleo interno, pero también pue-den ser adsorbidas a la superficie de la cápsula. Una gran variedad de fármacos pueden ser vehi-culizados utilizando diversas estrategias (hidro-fílicos, hidrófobos, proteínas, macromoléculas biológicas, etc). Se pueden formular para la ab-sorción selectiva por el sistema linfático, el cere-bro, las paredes arteriales, los pulmones, el híga-do, el bazo, o circulación sistémica.

Las características más importantes de las NPS son su tamaño, la eficiencia de encapsu-lación, potencial zeta (carga superficial), y la liberación del fármaco. En esta revisión, se pretende resumir las técnicas utilizadas para la preparación de nanopartículas poliméricas, incluidos los tipos de polímeros y estabilizadores utilizados, y la forma en que es-tos afectan a la estructura y las propiedades de las NPS. Además, discutiremos los avances en las modificaciones superficiales, los fármacos y la administración sitio específica.

Métodos de preparaciónComo se señaló anteriormente, existen varios métodos diferentes para la preparación de nano-partículas, como así también numerosas formas de incorporar los fármacos en las partículas. A modo de ejemplo, los fármacos pueden ser en-capsulados en la matriz polimérica, (en el núcleo de las nanopartículas), conjugados químicamen-te con el polímero, o adsorbidos en la superficie de la partícula. El método más comúnmente utilizado para la preparación de las NPS, es la emulsificación-evaporación. Esta técnica ha dado buenos re-sultados para encapsular fármacos hidrofóbicos, pero ha tenido pobres resultados en la incorpo-ración de agentes bioactivos de carácter hidrofí-lico. La emulsificación-evaporación consiste en la disolución del polímero y el compuesto en un solvente orgánico (diclorometano o cloruro de metileno). La emulsión se prepara mediante la adición de agua y un surfactante a la solución de polímeros. En muchos casos, la formación de “nano-gotas” por parte del polímero es inducida

Nanoesfera

Nanocápsula


por sonicación (ultrasonido) u homogeneiza-ción. El disolvente orgánico luego es evaporado y las nanopartículas son generalmente recolecta-das por centrifugación y liofilización.El método de doble o múltiple emulsión ha he-cho posible encapsular compuestos hidrófilos. En primer lugar, un fármaco hidrófilo y un sur-factante se disuelven en agua. La emulsión pri-maria es preparada por la dispersión de la fase acuosa en un disolvente orgánico que contiene un polímero disuelto. Se trata entonces de una re-emulsificación con una nueva fase acuosa que contiene también surfactante. Luego, el procedi-miento de eliminación de disolvente y recolec-ción de las nanopartículas es similar a la técnica de emulsión simple. Las técnicas mencionadas anteriormente poseen el inconveniente de utilizar solventes tóxicos los que pueden degradar por ejemplo a las proteínas si entran en contacto durante el proceso. En conse-cuencia, se ha hecho un esfuerzo para desarrollar otras técnicas a fin de aumentar la estabilidad de fármacos durante la preparación. Un ejemplo de estas es el método de difusión de emulsificación. Se utiliza un solvente parcialmente soluble en agua como acetona o carbonato de propileno. Los polímeros y compuestos bioactivos se disuelven en el disolvente y luego se emulsionan en la fase acuosa que contiene el estabilizador. Este último

evita la agregación de las gotas de la emulsión por adsorción en la superficie de las mismas. El agua se agrega a la emulsión, para permitir la difusión del solvente en el agua. La solución se agita y se produce la precipitation de las partículas. Poste-riormente se recogen por centrifugación, o el di-solvente puede eliminarse por diálisis.Las nanopartículas también pueden ser obteni-das por el método de nanoprecipitation. Con esta técnica, los fármacos y el polímero se di-suelven en acetona y se añaden a una solución acuosa que contiene tensioactivos. Luego la ace-tona es evaporada a presión reducida y las nano-partículas permanecen en la suspensión acuosa resultando en partículas de 110 a 208 nm. Otro método utilizado es el de salting-out que no utiliza disolventes clorados. Mediante esta técni-ca, se forma una emulsión agua/aceite que contie-ne polímeros, agua, acetona, acetato de magne-sio, estabilizador (tensioactivo) y el componente activo. Posteriormente se añade agua hasta que el volumen es suficiente para permitir la difusión de la acetona en el medio acuoso, lo que resulta en la formación de nanopartículas. Esta suspensión se purifica por filtración de flujo transversal y lio-filización. Sin embargo, una desventaja de este procedimiento es que usa sales que son incompa-tibles con muchos compuestos bioactivos.El método de polimerización interfacial utili-za las ventajas de ciertos polímeros con rápida velocidad de polimerización. Utilizando ciertos monómeros (ej. Cianoacrilato) que se disuelven junto con el fármaco en eter de petróleo y etanol absoluto, se forma una mezcla que luego lenta-mente es extruida a través de una aguja sobre una solución acuosa del surfactante. En este caso las nanocápsulas se forman espontáneamente por po-limerización del monómero después de iniciar el contacto con los iones presentes en el agua. La suspensión coloidal resultante puede concentrar-se por evaporación a presión reducida. Algunos de los polímeros utilizados en la obtención de NPS por este método son, poli (isobutilcianoacrilato) (PECA), y poli (isohexilcianoacrilato). Ejemplos de fármacos encapsulados son la insulina, calci-tonina, indometacina, y compuestos citotóxicos utilizados en la terapia fotodinámica de tumores.Una de las ventajas de esta técnica es la alta efi-ciencia de encapsulación de fármacos (por ejem-plo, insulina con un 95%). Además, otra ventaja es la obtención de nanocápsulas ya que por este

Esquema método salting-out

Esquema método emulsión-evaporaciónPolímero + fármaco en solvente no miscible en agua

Solución acuosa con tensioactivo(estabilizador) Paso 1

Evaporación de solvente

Paso 2

Solución orgánicaPolímero + fármaco en acetona

Solución acuosa Tensioactivo + agente salting out

AguaDifusión de acetona en la fase acuosa


método el polímero se forma in situ, lo que permi-te la constitución de una membrana de polímero que puede rodear el contorno de la fase interior de una emulsión aceite/agua o agua/aceite. En este caso, la principal desventaja es el uso de disolven-tes orgánicos necesarios para la fase externa. El lavado de disolventes y la sustitución por el agua representa un largo y difícil procedimiento. La producción de nanopartículas tiene muchas variables independientes. Un parámetro clave es el tipo de surfactante / estabilizador a usar. Una amplia gama de moléculas sintéticas y naturales con diferentes propiedades, se ha propuesto para la preparación de nanopartículas. Como ejemplo de emulsionantes naturales se pueden citar di-palmitoil-fosfatidilcolina, bromuro de didodecil dimetil amonio, etc y como tensioactivos, Pluro-nic F68, Pluronic F108, etc.La concentración de estabilizador (tensioactivo) utilizado también tiene efecto sobre las propieda-des de las nanopartículas. Particularmente, si la concentración de los estabilizadores es demasiado

baja, se producirá la agregación de las “nano-go-tas” del polímero y poca o ninguna nanopartícu-las se podrán recuperar. Por otra parte, si se utiliza demasiado estabilizador, la incorporación de fár-macos a la nanopartícula podría reducirse debido a la interacción entre el fármaco y el tensioactivo. Sin embargo, estudios realizados demostraron que cuando la concentración del estabilizador está den-tro de ciertos límites, se puede, mediante ajustes de la concentración, utilizar esto como forma de controlar el tamaño de nanopartículas.Otro factor que puede afectar las propiedades de las nanopartículas es el proceso de liofilización. Se ha informado que los aditivos tales como sacá-ridos (sacarosa, manosa, etc) son necesarios para crear un efecto de crioproteción de las nanopartí-culas. Estos compuestos actúan como espaciado-res entre las partículas para evitar su agregación. Debido a la posibilidad de agregación, la liofiliza-ción puede afectar de manera decisiva el tamaño de las nanopartículas y, en consecuencia, su com-portamiento biofarmacéutico.


El polímero utilizado para formular las nanopar-tículas también afecta de manera importante a la estructura, propiedades y aplicaciones de las partículas. Es así que no existe un polímero úni-co para todos los fármacos. Para cada fármaco, hay que evaluar las propiedades del sistema (del fármaco y de las partículas forma-das), y determinar si es o no la formulación óptima para una determinada vía de administración.La concentración y peso molecular del políme-ro a utilizar también afectarán a la formación de nanopartículas. El peso molecular del polímero tiene efecto inverso sobre de tamaño y la eficien-cia de encapsulación. Nanopartículas, de aproxi-madamente 100 nm, se pueden preparar con polímeros de bajo peso molecular, sin embargo, a expensas de la reducción de la eficiencia de encapsulación del fármaco. Por otra parte, un aumento de la concentración de polímeros au-menta la eficiencia de encapsulación pero tam-bién el tamaño de las nanopartículas.Al considerar el uso de nanopartículas poliméri-cas para una determinada vía de administración de fármacos, el tamaño de las partículas y la efi-ciencia de encapsulación son dos de las caracterís-ticas más importantes de la formulación. Se debe determinar cuál es el objetivo del sistema antes de determinar el tamaño deseado. Por ejemplo, si el objetivo es la rápida disolución en el organismo o la absorción, entonces el tamaño de las nanopar-tículas debe ser aproximadamente de 100 nm o menos. Si se requiere disolución prolongada las partículas deberán ser más grandes en torno a los

800 nm. Una comparación de los polímeros mas utilizados, fármacos encapsulados y los tamaños de las partículas se resumen en la Tabla 1. Otra característica de las NPS de sumo interés es el potencial zeta, el cual es una medida de la carga de la partícula, como tal, y cuanto mayor es el valor absoluto del potencial zeta mayor es la cantidad de carga de la superficie. En cierto sen-tido, representa un índice de la estabilidad de las partículas. Para el caso de partículas cargadas, cuando el potencial zeta aumenta, las interaccio-nes repulsivas serán de mayor magnitud lo que puede llevar a la obtención de nanosuspensio-nes más estables, ya que este efecto de repulsión va a evitar la formación de posibles agregados. Existen estudios que demuestran que la adición de polietilenglicol en la superficie de las nano-partículas provoca una reducción del potencial zeta negativo, lo que se traduce en un aumento de la estabilidad de las nanopartículas.

Características supeficiales de las NSPEn particular, el organismo reconoce como ex-trañas a partículas hidrofóbicas, por lo que son rápidamente adoptadas por el sistema fagocítico mononuclear (SFM). Es por esto que si se desea que la formulación se mantenga en la circula-ción sistémica se requiere una modificación en la superficie de las nanopartículas hidrofóbicas para evitar la fagocitosis.Del mismo modo, tras una administración intra-venosa, las nanopartículas hidrofóbicas son rá-pidamente retiradas de la circulación sistémica por el SFM y terminan en el hígado o el bazo. Si el objetivo es tratar una enfermedad en estos órganos, entonces la elección adecuada para la aplicación serían nanopartículas hidrofóbicas. Varios tipos de modificación de superficie des-criptos recientemente en la literatura se resumen en la tabla 2. El polímero más comúnmente uti-lizado para este fin es el polietilenglicol (PEG). PEG es un polímero hidrofílico, no-ionico que se ha demostrado que presenta una excelente biocompatibilidad. Las moléculas de PEG se pueden añadir a las partículas a través de unio-nes covalentes o bien incluyéndolas en la mez-cla durante la preparación de las nanopartículas para adsorberlas en la superficie. Otro polímero utilizado para la modificación de superficie es quitosano. La adición del mismo a

tabla 1

Ejemplos de polímeros utilizados en la vehiculización de fármacosPolímero Fármaco Tamaño (nm)PLGA Doxorubicina 200

PLGA/PLA/PCL Isradipina 110-208

PLGA U-86983 88-144

PLGA Prociana 164-209

PLGA Insulina >1µ

PLGA Hemaglutinina ~250

PLGA-PEG Cisplatino 133-163

PLGA Haloperidol 800

PLGA Estrógeno ~100

PEO-PLGA Plaquitaxel 150

PECA Amoxicilina 320

PLA Toxoide tetánico >200

* PEO: poli(etilen-oxido)**PCL: poli(epsilon-capronolactona)


la superficie se traduce en un incremento de la penetración de las macromoléculas en las muco-sas. Esto es debido a la capacidad del quitosano de modificar las uniones tigh-juntion del epitelio intestinal. Por otra parte, la adición de quitosa-no en la superficie de las partículas es capaz de dar un potencial zeta positivo y aumentar así la eficiencia de encapsulación de moléculas hidro-fílicas (proteínas) (Tabla 2).

Liberación sitio específica utilizando NPSOtra importante aplicación de la modificación superficial de las nanopartículas es la liberación de fármacos de un modo sitio específico (órga-nos o tumores). Existen estudios que demuestran que se pueden administrar fármacos a través de la barrera hematoencefálica mediante el uso de nanopartículas de poli-butilcianoacrilato) recu-biertas con polisorbato 80. Se cree que después de la administración de las partículas revestidas con el agente surfactante la apolipoproteína E (ApoE) es absorbida en la superficie modificada de las nanopartículas. La proteína ApoE imita li-poproteínas de baja densidad (LDL) lo que cau-sa que las NPS puedan ser transportadas a través de los receptores LDL en el cerebro.Un área de reciente interés es la prevención de re-estenosis. Con el fin de inhibir la prolifera-ción del músculo liso vascular de las células, los fármacos deben ser liberados a una alta concen-tración durante un largo período de tiempo. Las nanopartículas ofrecen una ventaja en ese sentido porque el fármaco no tendría que ser liberado sis-témicamente, debido a que son lo suficientemen-te pequeñas para la internalización celular, y de ese modo se produce la permeación a través del tejido. Varios tipos de fármacos, incluyendo los agentes antiproliferativos se han utilizado para poner a prueba este método de la liberación. Las nanopartículas también pueden ser utiliza-das para transportar oligonucleótidos antisense y plásmidos de ADN que se pueden utilizar para el tratamiento de algunas formas de cáncer e infec-ciones virales, así como para nuevos enfoques en vacunación. Los oligonucleótidos antisense presentan muy baja estabilidad y no puede pene-trar fácilmente las células, pero son fácilmente encapsulados en nanopartículas.Los pulmones son otra área de exploración en el di-seño de nanopartículas debido a su gran superficie,

la buena permeabilidad mucosal, sistema vascular bien desarrollado, delgadas paredes alveolares y la baja actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos. Se ha visto que la administración pul-monar de nanopartículas recubiertas con quitosano presenta niveles detectables del fármaco en sangre 24 horas después de la administración, en compa-ración a las 8 horas para nanopartículas sin modifi-cación en la superficie.

Liberación desde NPSLa liberación del fármaco desde las NPS es una de las características más importantes de estos sistemas. Son varios los factores que afectan la este parámetro.Las partículas de mayor tamaño tienen una libe-ración inicial menor que las partículas pequeñas. Además, cuanto mayor es la carga del fármaco es mayor y más rápida la velocidad de libera-ción. Por ejemplo, nanopartículas que contie-nen PLA 16,7% liberan el 90% de su carga de fármacos en 24 hs, a diferencia de las partículas que contienen 7,1%, que liberaran su contenido en un lapso mayor a 3 semanas. Una liberación inicial rápida es un indicio de mal encapsulado del fármaco, o que el activo fue adsorbido en el exterior de las partículas.

Implicancias biofarmacéuticas

Administración oral: Si bien esta vía de administración presenta la gran ventaja de que el agente terapéutico se

Tabla 2

Ejemplos de polímeros utilizados para modificaciones superficiales de NPSPolímero Modificador de superficie Tamaño (nm)

PLGA Poloxamina 98 ~160

PLGA Poloxamer 407 ~160

PLGA Chitosan 500

PLGA-mPEG PEG 133-163

PLGA-mPEG PEG 113

PLGA-PEG PEG 198

PLA PEG 6000 164-270

PLA PEG >200

PLA-PEG PEG ~130

PLA-PEG PEG ~150

PECA Polisorbato 80 220-280


absorbe en el TGI, (sitio más favorable por las ventajas que ofrece) existen activos (péptidos y proteínas) que se encuentran limitados debido a su pobre absorción. También, las nanopartículas se pueden utilizar para proteger fármacos lábiles en el TGi, sensi-bles a los sistemas enzimáticos propios del orga-nismo como lo son los antígenos utilizados para la inmunización oral. Algunas ventajas relativas son entonces:– Mejora de la biodisponibilidad de los fárma-

cos con características de absorción pobres– Prolongación del tiempo de residencia en el

intestino – Alta dispersión a nivel molecular y, en conse-

cuencia, aumento de la absorción – Liberación sostenida– Focalización de los agentes terapéuticos a un

órgano en particular y, por tanto, la reducción de la toxicidad

– Reducción de la irritación de la mucosa GI causados por diversos fármacos

Administración parenteral: Las potenciales aplicaciones de estos sistemas coloidales de vehiculización de fármacos por vía intravenosa pueden resumirse en términos de la concentración de fármacos en lugares accesibles y el aumento de la vida media de activos lábiles (péptidos y proteínas). El uso de péptidos y poli-péptidos para el tratamiento en humanos y ani-males es problemático, debido a la tendencia de algunos de estos medicamentos a ser rápidamente degradados por las enzimas proteolíticas en el TGI, por lo que no pueden ser absorbidos por la pared intestinal traduciéndose en una pobre bio-disponibilidad por esta vía. Por estos motivos, en general, son administrados por vías parenterales. Como se ha descrito anteriormente, el direccio-namiento de fármacos puede modular su distribu-ción en el organismo, y estos sistemas coloidales han mostrado capacidad de aumentar la eficacia de la quimioterapia y reducir los efectos adver-sos. Una de las aplicaciones más prometedoras de las nanopartículas es su utilización como soportes para agentes anticancerígenos.

Administración oftalmica: Las NPS han mostrado resultados prometedores en los últimos 10 años en oftalmología debido a que se han logrado avances importantes como:

protección de los fármacos de la degradación enzimática, aumento de la tolerancia por parte del paciente y aumento de la permeación trans-corneal.

Administración pulmonar: En contraste con la aplicación intravenosa u oral, la administración pulmonar va acompañada de varios desafíos singulares. Uno de ellos es la atomización de la formulación en una formula-ción adecuada para la inhalación. En general se acepta que las partículas de aerosol posean un tamaño de 1 a 5 µm para la deposición en la re-gión alveolar de los pulmones, lo que puede ser clasificada como la región de más alta absorción sistémica. Entre los diversos sistemas de administración de fármacos considerados para su aplicación pulmo-nar, las NPS biodegradables demuestran ventajas potenciales para la administración de fármacos peptídicos y proteínas como la insulina. En com-paración con las formulaciones liposomales, las nanopartículas poliméricas muestran una mayor estabilidad durante el proceso de nebulización, con lo que se elimina la posibilidad de perdida de fármacos.

Otras rutas: En la actualidad se está estudiando el uso de NPS para administrar interferón-γ en la piel para el tratamiento del herpes cutáneo. Otros fármacos como el minoxidil se han encapsulado y adminis-trado por la vía transdérmica. Con respecto a la mucosa nasal, la alta permeabilidad puede permi-tir una buena absorción. Las nanopartículas car-gadas con drogas como la insulina, ADN y toxoi-de tetánico se han administrado por esta ruta.Estos resultados son importantes, y la investiga-ción sobre la nanotecnología, en consecuencia, sigue cobrando impulso.

ConclusionesLa evolución de los métodos de preparación de nanopartículas se ha caracterizado por tres as-pectos: a) la necesidad de menos reactivos tóxi-cos, b) la simplificación del procedimiento para permitir el escalado del laboratorio a la industria y c) la optimización para mejorar el rendimiento y la eficiencia de encapsulamiento. Es así que ya se disponen de técnicas simples, seguras y reproducibles para encapsular fármacos en na-


nocápsulas y nanoesferas. Dependiendo de las características físico-químicas de los principios activos, ahora es posible elegir el mejor método de preparación y el polímero que más se adapta para lograr una eficiente encapsulación. El méto-do elegido debe minimizar la pérdida del activo o de su actividad farmacológica. En este sentido, el desarrollo de una técnica que permite la incor-poración de biomoléculas sin que ello afecte a su actividad, constituye un objetivo fundamental de la nanotecnología. Sin embargo, hay varios problemas que aún quedan por resolver. Los procesos aún no son adecuados para todos las fármacos. Además, los pasos post-preparativos, como la purificación y conservación, y el aná-lisis del disolvente residual debe ser investigado exhaustivamente.Otras dificultades pueden citarse, tales como la falta de estabilidad de algunos componentes activos, la liberación no reproducible de ciertos fármacos. Su-mado a esto, ciertos procedimientos son en la actua-lidad económicamente inviables.

A pesar de estos retos tecnológicos, las NPS han demostrado ser una gran promesa para el desa-rrollo en la administración de fármacos.

Bibliografía recomendada – Biodegradable nanoparticles for drug delivery and targeting. M. L.

Hans and A. M. Lowman. Current Opinion in Solid State and Materials Science Volume 6, Issue 4, August 2002, Pages 319-327.

– Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles Catarina Pinto Reis, Ronald J. Neufeld, António J. Ribeiro, and Francisco Veiga. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, Volume 2, Issue 1, March 2006, Pages 8-21

– Nanoencapsulation II. Biomedical applications and current status of peptide and protein nanoparticulate delivery systems Catarina Pinto Reis, Ronald J. Neufeld, António J. Ribeiro and Francisco Veiga. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, Volume 2, Issue 2, June 2006, Pages 53-65

– Site specific microencapsulated drug targeting strategies- liver and gastro-intestinal tract targeting. Martin J. D’Souza and Patrick DeSouza. Advanced Drug Delivery Reviews, Volume 17, Issue 3, 5 December 1995, Pages 247-254

–

nanoparticulas polimericas solidas

Documents