MUCORMICOSIS PULMONAR Y DIABETES MELLITUS: BUENA RESPUESTAAL TRATAMIENTO MEDICO. REPORTE DE UN CASO Y REVISION DE LA

BIBLIOGRAFiA.HOSPITl\LLuciana R. Strazza*. Jose Guzman**. RaUl E. Ghel1i**. Silvia Carrizo***. Alejandro Zaya****. Alexis

Cazaux*****. Victor H. Cambursano*****.

Lamucormicosis pulrnonar es una infecci6nfUngica oportunista. relativamente porcofrecuente. Puede ser adquirida por la inhalaci6nde esporas. La caracteristica patogenica de lamucormicosis es la invasi6n vascular queresulta en trombosis y en infarto tisular ynecrosis. El diagn6stico puede ser dificultosodado que la presentaci6n clinica no difiere deotras formas de neumonia.

Los factores de riesgo incluyen neutropenia.enfermedades oncohematol6gicas. diabetesmellitus no controlada. quemaduras y terapiacon deferoxamina en pacientes dializados.

El reconocirniento temprano. el control delas enfermedades subyacentes. y un manejoagresivo medico-quirurgiCO se vinculan conmejores resultados. Lamucormicosis pulmonartiene una alta mortalidad y el tratamientomedico como (mica estrategia se ha asociadoen varios estudios a una mayor mortalidad.

Presentamos un caso de mucormicosispulmonar con evoluci6n favorable solobajo tratamiento medico y revisamos labibliografia.

Palabras clave: mucormicosispulmonar. infecci6n fUngica oportunista.inmunocomprorniso. diabetes, anfotericina.

Pulmonary mucormycosis is a relativelyuncommon but an important opportunisticfungal infection in immunocompromisedpatients. It may be acqUired by inhalationof spores into the lungs. The pathogenichallmark ofmucormycosis is vascular invasion

resulting in thrombosis and tissue infarction/necrosis. The diagnosis can be difficult sincepresentation does not differ from other formsof pneumonia.

Risk factors include neutropenia.haematologiC malignancies, uncontrolleddiabetes mellitus. skin bums and deferoxaminetherapy in dialysis patients.

_Early recognition, control of underlyingdiseases and medical-surgical aggressivemanagement are warranted to better outcomes.Pulmonary mucormycosis has a high mortalityand medical treatment strategy alone hasbeen associated in several studies to greatermortality.

We describe a case of pulmonarymucormicosis with favorable evolution onlyunder medical treatment. We reviewed thebibliography.

Key words: pulmonary mucormycosis,opportunistic fungal infection,immunocomprornise. anphotericin. diabetes

La mucormicosis es una infecci6n fUngicaoportunista infrecuente. causada por hongos delorden mucorales. que afecta casi exclusivamentea hospedadores inmunocomprometidos.1-3

El termino mas usado es mucormicosis,sin embargo algunos mic610gos prefieren eltermino Zigomicosis. dado que otros rniembros,ademas de la especie Mucor. pueden causarinfecci6n.

Los Zigomicetos son ubicuos en lanaturaleza. habitantes comunes de la materiaorganica en descomposici6n. se encuentran

* Residencia en Clfnica Medica. **Infectologfa. ***Departamento de Micologfa. Microbiologfa. ****Servicio de Anatomia Patologica.*****Departamento de Neumonologfa Hospital Rawson. Bajada Pucara 2025. BQCrisol. CP 5000. Cordoba. ArgentinaE-mail: lostris_t@hotmail.com

MUCORMICOSIS PULMONAR Y DIABETES MELLITUS: BUENA RESPUESTAAL TRATAMIENTO MEDICO. REPORTE DE UN CASO Y REVISION DE LA

BIBLIOGRAFiA.HOSPITALLuciana R. Strazza*, Jose Guzman**, Raw E. Ghelli**, Silvia Carrizo***, Alejandro Zaya****, Alexis

Cazaux*****, Victor H. Cambursano*****.

Lamucorrnicosis pulmonar es una infecci6nfUngica oportunista, relativamente porcofrecuente. Puede ser adquirida par la inhalaci6nde esporas. La caracteristica patogenica de lamucormicosis es la invasi6n vascular queresulta en trombosis y en infarto tisular ynecrosis. El diagn6stico puede ser dificultosodado que la presentaci6n clinica no difiere deotras formas de neumonia.

Los factores de riesgo incluyen neutropenia,enfermedades oncohematologicas, diabetesmellitus no controlada, quemaduras y terapiacan deferoxamma en pacientes dializados.

El reconocimiento temprano, el control delas enfermedades subyacentes, y un manejoagresivo medico-quirurgico se vinculan canmejores resultados. Lamucorrnicosis pulmonartiene una alta mortalidad y el tratamientomedico como unica estrategia se ha asociadoen varios estudios a una mayor mortalidad.

Presentamos un caso de mucormicosispulmonar can evoluci6n favorable solobajo tratamiento medico y revisamos labibliografia.

Palabras clave: mucormicosispulmonar, infecci6n fungica oportunista,inmunocompromiso, diabetes, anfotericina.

Pulmonary mucormycosis is a relativelyuncommon but an important opportunisticfungal infection in immunocompromisedpatients. It may be acquired by inhalationof spores into the lungs. The pathogenichallmark ofmucormycosis is vascular invasion

resulting in thrombosis and tissue infarction/necrosis. The diagnosis can be difficult sincepresentation does not differ from other formsof pneumonia.

Risk factors include neutropenia,haematologic malignancies, uncontrolleddiabetes mellitus, skin bums and deferoxaminetherapy in dialysis patients.

_Early recognition, control of underlyingdiseases and medical-surgical aggressivemanagement are warranted to better outcomes.Pulmonary mucormycosis has a high mortalityand medical treatment strategy alone hasbeen associated in several studies to greatermortality.

We describe a case of pulmonarymucormicosis with favorable evolution onlyunder medical treatment. We reviewed thebibliography.

Key words: pulmonary mucormycosis,opportunistic fungal infection,immunocompromise, anphotericin, diabetes

La mucormicosis es una infecci6n fUngicaoportunista infrecuente, causada por hongos delorden mucorales, que afecta casi exclusivamentea hospedadores inmunocomprometidos.1-3

El termino mas usado es mucormicosis,sin embargo algunos mic6logos prefieren eltermino Zigomicosis, dado que otros miembros,ademas de la especie Mucor, pueden causarinfecci6n.

Los Zigomicetos son ubicuos en lanaturaleza, habitantes comunes de la materiaorganica en descomposici6n, se encuentran

* Residencia en Clfnica Medica, **Infectologfa, ***Departamento de Micologia. Microbiologia, ****Servicio de Anatomfa Patologica,*****Departamento de Neumonologia Hospital Rawson. Bajada Pucara 2025. BQCrisol. CP 5000. Cordoba. ArgentinaE-mail: lostris_t@hotmail.com

formando parte de la flora saprofita delsuelo.l,2,4-6

Crecen rapidamente y producen grannumero de esporas que son aerosolizadas.l

La baja incidencia de esta enfermedadrefleja la escasa virulencia del hongo frentea un sistema inmune normal. La mayona delas enfermedades en humanos son causadaspor mucorales, principalmente por Rhizopus.Ademas se incluyen Mucor, Rhizomucor.Asbsidia, Apophysomices, Saksenaea,Cunninghamella. Syncephalastrum, etc.4- 7

La incidencia anual en Estados Unidos esde 1,7 casos/l.OOO.OOO habitantes.7 Se haidentificado un incremento de la misma en un6,8% en los ultimos 10 anos.8

En contraste con su amplia distribuci6n, laenfermedad en humanos se limita, en lamayonade los casos, a individuos con compromisoinmunitario grave. 1 Las condiciones queaumentan la probabilidad de desarrollar esta -enfermedad son neutropenia, disfunci6nfagocitaria, acidemia y elevados niveles dehierro serico, entre otras.4,9, 10

Las esporas ingresan por inhalaci6n,ingesti6n 0 por inoculaci6n cutanea.6 Provocanenfermedad angioinvasiva, con infarto ytrombosis tisular. Existen 5 formas clinicas demucormicosis: 1)Rinocerebral (lamasfrecuente), 2) Pulmonar, 3) Gastrointestinal, 4)Cutanea y 5) Diseminada.l, 7

EI pron6stico es en general pobre, y losmejores resultados se asocian a diagn6sticotemprano y tratarniento combinado medico-qUirurgico.4,11

Un paciente de sexo masculino de 56 anosde edad, derivado por una infecci6n grave detejidos blandos en el miembro inferior derechode 4 semanas de evoluci6n. _

Padece diabetes mellitusinsulinodependiente, habitualmente malcontrolado, con abandono de medicaci6n desdehace dos meses. AIcoholista, de nivel social,econ6micoy cultural desfavorables. Tabaquistade 30 paquetes/ano.

AI examen fisico, presentaba FC 84/min.,TA 100/70 mmHg, T 38°C, FR 18/min.Orientado en tiempo y espacio. Desnutrici6n ydeshidrataci6n severas, perdida reciente de 12Kg de peso, IMC 18.

EI miembro inferior derecho presentaba

una lesi6n ulceronecr6tica extensa en el pie,-con secreci6n purulenta, gangrena seca delos dedos 30, 40Y50Y crepitaci6n en el tercioinferior de la piema.

Resto del examen fisico sinparticularidades.

El laboratorio mostraba una anemianormocitica -normocr6mica, leucoci tosiscon neutrofilia, hiperglucemia sin acidosis,hiponatremia. hipopotasemia e hipoxemiarespirando aire ambiente.

En la radiografia de t6rax, se describe unalesi6n radiopaca, inhomogenea, parahiliarderecha. de bordes irregulares, con cavitaci6n.de 7 cm. de diametro (Fig.1AYB).

La radiografia del miembro inferior derechomostraba enfisema subcutaneo.

Se inici6 tratamiento empirico conpenicilina 24 millones de U.L/dia, clindarnicina

600 mg c/S hs. gentamicina 240 mg/dia.insulinoterapia; oXigenoterapia y vacuna-toxoide antitetanica. Alas pocas horas mostr6inestabilidad hemodinamica y deterioroneuro16gico sin signos focales. por 10 queingres6 a terapia intensiva (UTI)con diagn6sticode shock septico. Se realiz6 pancultivo y trasla estabilizaci6n hemodinamica. se realiz6 laamputaci6n supracondilea de miembro inferiorderecho. Noexiste informaci6n histopato16gicani microbio16gicade la pieza quirurgica.

Se plantearon tambien los diagn6sticospresuntivos de EPOC y cancer de pulm6n.

La evoluci6n del area quirurgica fueadecuada. Present6 colapso/consolidaci6ndel 16bulo superior derecho. acompanados dedisnea. fiebre y hemoptisis.

Se inici6 tratamiento con imipenem antela sospecha de una infecci6n respiratorianosocomial. Se obtienen muestras para cultivode sangre. orina y esputo. Nohubo aislamientosmicrobio16gicos

Tras la resoluci6n de la infecci6nrespiratoria.se realiz6 BFCque mostr6 una lesi6n esten6ticadel 90 % en el bronquio lobar superior derecho.concentrica. con areas de mucosa friable yulcerada. sugestiva de neoplasia. Se tomanbiopsias de la lesi6n y se envian para estudiohistopato16gico.

La histopatologia describi6 numerososelementos filamentosos. aseptados e irregulares.con ramificaciones en angulo recto. compatiblescon hifas de hongos. del orden Mucorales (Fig.2AyB).

Con el diagn6stico de mucormicosispulmonar. se inici6 tratamiento con anfotericinaB (50 mg/dia). posponiendo el tratamientoquirurgico. en virtud de la dificultad pararesecar la lesi6n. el estado grave del pacientey la posibilidad de revertir el control de ladiabetes.

Fig. 2 A Y B: Hematoxilina eosina y Grocott.Histopatologia de la lesion endobronquial.

Hifas no septadas con ramificacio'.1es en angulorecto.

Una segunda BFC. realizada 20 dias dela primera y tras 10 dias de tratamiento.mostr6 regresi6n de la lesi6n bronquial. conexamenes histopato16gicas y microbio16gicosnegativos para celulas neoplasicas y hongosrespectivamente.

Permaneci6 hospitalizado hasta completardasis total acumulativa de anfotericina B3100 mg. Adecuada evoluci6n quirurgica delmiembro inferior. estabilizaci6n metab6lica,recuperaci6n nutricional y resoluci6nradiologica progresiva.

El control radiologico en el momento delalta. se ve en la Fig 3.

Fig. 3: Radiografia de torax luego de finalizadoel tratamiento con anfotericina B.

Un mes despues del alta. el pacientese encontraba clinicamente estable y sinsin tomas' respiratorios. La radiografia det6rax evidenciaba resoluci6n completa de laslesiones. (Fig. 4).

Fig. 4: Radiografia de terax un mes luego delalta.

Lamucormicosis pulmonar es una infecci6nrapidamente progresiva originada a partir de lainhalacion de esporas de mucorales del medioambiente.l.8.12

La enfermedad afecta con preferenciaa pacientes inmunocomprometidos. perose han reportado casos en hospedadoresinmunocompetentes.l,2

La neutropenia y la disfuncion fagocitariade cualquier origen. incrementan el riesgo depadecer la enfennedad. Se la ha vinculado acondiciones como diabetes mellitus, acidosismetab6lica, tratamiento con corticoides.neoplasias hematologicas, transplante de6rganos solidos. tratamiento con deferoxamina.SIDA. drogadiccion endovenosa, trauma.quemados y malnutrici6n. 2.4.6.11.13

Ninguna medida ha demostrado prevenirla infecci6n por mucorales en los grupospoblacionales susceptibles.l

Las esporas alcanzan los senos paranasalesy la via aerea inferior, el hongo invade lasparedes bronquiales y el tejido peribronquial,provocando trombosis e infarto pulmonar6.13

Puede comprometer por vecindad alpericardio, miocardio, vena cava superiory diafragma. pudiendo extenderse pordiseminaci6n hemat6gena al pulm6ncontralateral y a otros 6rganos.6, 12,13

Participan en la respuesta contra esteag,ente. los fagocitos mononucleares ypolimorfonucleares. que en hospedadoresnormales tienen la capacidad de inhibir lagerminacion de las esporas.l.6. 7 La actividadfungica esta mediada por proteasas, lipasas ymicotoxinas. Cuando el sistema inmune no escapaz de limitar el crecimiento y diseminaci6ndel hongo, se produce adherencia y dano de lascelulas endoteliales, 10 que determina invasionvascular. trombosis y necrosis tisular. 7 Ladiseminaci6n es una complicaci6n frecuente sino se realiza un diagn6stico temprano.

EI diagn6stico se establece a partir de unalto indice de sospecha clinica, en pacientes concondiciones predisponentes. que cursan unaneumopatia que no responde al tratamientoantibacteriano. 14

Las manifestaciones clinicas masfrecuentes incluyen fiebre, tos, dolor toraxico,disnea, hemoptisis, estertores crepitantes,taquipnea, expectoraci6n, astenia y perdidade peso.3.5,8,10 En raros casos el curso esindolente.3,7

Los hallazgos radiologiCOS no sonpatognomonicos, e incluyen compromiso unio multilobar, mediastinal. pleural e inclusopuede presentarse con radiologia normal. Lospatrones descriptos son consolidaci6n. n6dulosolitario, cavitaci6n, hiperinflaci6n, derramepleural. neumot6rax y colapso pulmonar.2.3.5,10

La TAC de torax puede mostrar el "signodel halo" (baja atenuacion alrededor delinfiltrado) y reforzarniento en anillo despuesde la administraci6n de medio de contrastey tambien el signo de "aire en creciente" 0

semiluna, que es altamente sugestivo depat6genos fungicos oportunistas3.5 y seasocia a un riesgo incrementado de hemoptisismasiva.3

EI esputo, el lavado broncoalveolar y loshemocultivos presentan bajo rendimientodiagn6stico, por 10 cual los metod os masutilizados en el diagn6stico son la BFC conbiopsia. la punci6n biopsia guiada por imagenesy la biopsia pulmonar a cieloabierto.2,3, 10Loshallazgos endosc6picos incluyen estenosis,inflamacion 0 ulceracion mucosa, secrecionesmucosas 0 purulentas, tejido de granulacion yparaIisis de las cuerdas vocales.3

Desde el punto de vista microbiologico,los cultivos en medios habituales tienencrecimiento rapido (media de 2 a 5 dias) perobaja sensibilidad.l,5-7.15 Ademas existe la

pOsibilidad de contaminacion de los medios decultivo por mucorales ambientales.1 ,5

En un estudio en el cual pudo identificarseel agente fungico en 49 % de los casos, lasespecies involucradas fueron Rhizopus (41%),Mucor (24%),Cunninghamella (22%),Asbsidia(2%),Syncephallastrum (1%)Ycoinfeccion conbacterias 0 Pneumocystis jirovesi (32%).3

Por 10 tanto, el diagnostico puedeestablecerse, a partir delcultivo 0 del estudiohistopatologico, fundamentado en la morfologiade los elementos fUngicos (tabla 1).2,6,16

El examen microscopico de tejidos fijados serealiza a traves de tinciones de hematoxilina-eosina, PAS, 0 metenamina plata (Gomori-Grocott).1,6

Por 10 descripto anteriormente, la biopsiacon el estudio histopatologico se considerauna aceptable modalidad diagnostica enmucormicosis pulmonar. 2,6,7,17

Las tecnicas de inmunodiagnostico resultanaun poco sensibles, inespecificas y pueden darfalsos positivos en pacientes con aspergillosisy candidiasis. La biologia molecular significaraen el futuro una tecnica de diagn6stico precozy aportara beneficio para el pronostico.6

Los examenes generales de laboratorioson inespecificos y no permiten sospechar laetiologia; contribuyen si a la identificaci6n defactores predisponentes y/ 0 comorbilidades.

Debe plantearse el diagn6stico diferencialcon dos entidades, la candidiasis invasivay aspergillosis pulmonar. Su diferenciaci6nse bas a en la morfologia de los elementos

fungicos. 2 .El tretamiento de la mucormicosis pulmonar

se basa en cuatro pHares, el diagnostico precoz,la compensaci6n de los fadores predisponentes,el debridamiento quirurgico del tejido infectadoy la terapia antifUngica.

El abordajemedico-quirurgico surge apartir de estudios observacionales, ya que labaja incidenci? de esta entidad y su elevadamorbimortalidad impiden el desarrollo deensayos adecuadamente controlados.1

El tratamiento medico como unicaestrategia se ha asociado en variosestudios a mayor mortalidad, y solo se hanpublicado escasos reportes con evoluci6nfavorable.1,6,7,9,11,15,18,19 La terapiaantifungica propuesta es anfotericinaB deoxicolato (1-1,5 mg/kg/dia) 8,13 0

anfotericina B liposomal (10-15 mg/kg/ dia).Ninguno de los azoles ni de las equinocandinastienen un rol definido en el tratamiento dela mucormicosis. El posaconazol, un triazol,es activo frente a mucor y se ha descriptosu empleo satisfactorio tras un tratamientoinicial con anfotericina B acompanado decirugia.1,8

La duraci6n del tratamiento antifUngicodepende de la respuesta terapeutica, y del exitoobtenido en la resoluci6n de las enfennedadespredisponentes.1

La cirugia implica un debridamientoamplio del tejido necrosado. Este abordaje sefundamenta en la probable ineficacia in vivodelos antifUngicos, debida a la escasa penetraci6nen el tejido necr6tico.1, 7

- Zigomicet05 Otr05 hong05 filament050s:Aspergillus spp., Fusarium spp.,Pseudodalleschiria bovdii. --

Elemento fungico Hifas HifasCaracterfsticas delas hifas Anchas (15 -20 Estrechas (4-5 \.1m)- Ancho \.1m) Septos caracteristicos- Septos Aseptadas Paralelas- Paredes IrregularesRamificaciones Generalmente Generalmente agudas

perpendicularesBlastoconidias Ausente AusenteEsporulaci6n Generalmente Ausente

ausenteAngioinvasi6n Presente Presente

Tabla 1: Morfologia e histopatologia de 10s zigomicetos y otros hongos filamentosos. Adaptado de Ribeset al.6

No se recomienda actualmente el usosistematico de oxigenoterapia hiperbarica,debido a la falta de fundamentos para tratarcon oxigeno a un hongo aer6bico obligado. 1Lautilidad del interferon -(]y del factor estimulantede colonias granulocftico-macrofagica aun nose ha establecido.I, 7

Las complicaciones de la mucorrnicosispulmonar son principalmente la diseminaci6nhemat6gena, que ocurre generalmente alpulm6n contralateral, 0 el desarrollo a formasdiseminadas. La mortalidad global de la formapulmonar es de 50-70%, y superior a 95% siforma parte de la mucormicosis diseminada.Las causas principales de muerte son sepsis,insuficiencia respiratOria y hemoptisis. 7,11

En conclusi6n, la mucormicosis pulmonares una enfermedad relativamente rara.El diagn6stico puede ser dificH ya que lapresentaci6n no difiere de otras formas deneumonia. La presentaci6n clinico-radiol6gicaevoca diferentes posibilidades diagn6sticas.

En el caso de nuestro paciente, asistimos ala resoluci6n de una mucormicosis pulmonarcon tratamiento medico. La compensaci6nmetab6licay la correcci6n del estado nutricionalfavorecieron la evoluci6n clinica.

Considerando el compromiso prOXimaldel bronquio del 16bulo superior derecho, elprocedimiento quirurgico indicado en este casohubiera sido la neumonectomia. Las condicionesclinicas del paciente contraindicaron elprocedimiento, por 10 cual la conductaquirurgica fue diferida,y finalmente innecesariaen virtud de la evoluci6n favorable.

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