MUCOPOLISACARIDOSIS

Dr. Raymundo Rodríguez Herrera

Departamento de Medicina Interna

Instituto Nacional de Pediatría

Los glicosaminglicanos (MUCOPOLISACÁRIDOS)

son proteínas que forman parte del tejido conectivo

y matriz extracelular con presencia multisistémica.

Heparán sulfato

Dermatán Sulfato

Queratán Sulfato

Condroitín Sulfato

Mucopolisacaridosis (MPS)

• Once deficiencias enzimáticas lisosomales conocidas comprenden siete diferentes tipos clínicos

• Almacenamiento en los tejidos de glicosaaminoglicanos (GAG)

• Alteración progresiva con afectación multisistemica

La deficiencia enzimática provoca acúmulo intracelular

progresivo de los mucopolisacáridos:

Promueve apoptosis

Liberación de citoquinas inflamatorias, oxido nítrico

Daño celular y tisular irreversible

Genzyme

Mucopolisacaridosis

Síndrome de Hurler ( I )

Síndrome de Hurler – Scheie ( I )

Síndrome de Scheie ( I )

Síndrome de Hunter ( II )

Síndrome de Sanfilippo ( III )

Síndrome de Morquio ( IV )

Síndrome de Maroteaux- Lamy ( VI )

Síndrome de Sly ( VII )

Deficiencia de Hialuronidasa ( IX )

MPS

Nombre

Defecto enzimático

GAG en orina

I H

Hurler

α-L-Iduronidasa

DS-HS

I H/S

Hurler-Scheie

α-L-Iduronidasa

DS-HS

I S

Scheie

α-L-Iduronidasa

DS-HS

II

Hunter-severa

Iduronato sulfatasa

DS-HS

II

Hunter-moderada

Iduronato sulfatasa

DS-HS

III-A

Sanfilippo A

Heparán-N-sulfatasa

HS

III-B

Sanfilippo B

N-acetilglucosaminidasa

HS

III-C

Sanfilippo C

AcetilCoA: glucosamina

N-acetiltransferasa

HS

III-D

Sanfilippo D

N-acetil-α-glucosamina

6-sulfatasa

HS

IV-A

Morquio-A

N-acetilgalactosamina

6-sulfatasa

KS

IV-B

Morquio-B

ß-galactosidasa

KS

VI

Maroteaux-Lamy

ß-arilsulfatasa

DS

VII

Sly

ß-glucuronidasa

DS-HS

IX

Hialuronidasa

Ac. Hialurónico

MPS Nombre Incidencia

I H Hurler 1:100,000

I H/S Hurler-Scheie 1:115,000

I S Scheie 1:250,000-500,000

II Hunter 1:100,000-150,000

III Sanfilippo 1:24,000-90,000

IV Morquio 1:40,000 - 200,000

VI Maroteaux-Lamy Se ignora

VII Sly Se ignora

INCIDENCIA DE LAS MUCOPOLISACARIDOSIS

Como grupo tiene una frecuencia 1:15,000

Mucopolisacaridosis

Antecedentes Familiares

Consanguinidad en los padres

Apellidos compartidos en los padres

Endogamia / Comunidades aisladas

Hermanos (as) con cuadro clínico similar

Todas las MPS excepto SX HUNTER (MPS II)

Mucopolisacaridosis Mecanismos de Herencia

Herencia autosómica recesiva

Herencia recesiva ligada al X

Herencia autosómica recesiva

Se presenta en homocigotos

Padres sanos portadores

Están afectados hombres y

mujeres

Consanguinidad

En cada embarazo el riesgo de

recurrencia es del 25%

Herencia autosómica recesiva

Portador sano

(papá)

Portadora sana

(mamá)

Portador sano Portador sano Sano

No portador Enfermo

Herencia recesiva ligada al x

Se presenta en varones relacionados por rama materna.

Madres portadoras sanas

Riesgo de recurrencia:

Madre portadora:

- 50% hijas portadoras

- 50% hijos afectados

Padre afectado:

- 100% hijas portadoras

- 100% hijos sanos

Herencia recesiva ligada al x

X X

X X X X X X

Y X

Y Y

sano

(papá)

sana portadora

(mamá)

Hija sana

No portadora Hijo sano Hija sana

portadora

Hijo

afectado

Mucopolisacaridosis Apariencia física

• Facie infiltrada y piel

gruesa

• Fosa nasal amplia

• Labios gruesos

• Macroglosia

• Frente prominente

• Hipertelorismo

• Protrusión ocular

Mucopolisacaridosis Apariencia física

• Macrocefalia

• Estatura baja o normal

• Estructura robusta con

cuello y tronco grueso

• Cejas gruesas

• Hipertricosis

• Cabello grueso

Mucopolisacaridosis Manifestaciones en vías aéreas superiores

• Rinitis crónica, rinorrea

• Obstrucción vías aéreas

superiores

• Sinusitis crónica

• Otitis media crónica u

“oído ceroso”

• Hipoacusia mixta

• Disfunción de las trompas

de Eustaquio

• Disostosis de los huesos

del oído medio

Mucopolisacaridosis Manifestaciones oculares

• Opacidad de la córnea

(excepto Tipo II)

• Glaucoma

• Degeneración de la

retina

• Alteración del nervio

óptico

Mucopolisacaridosis Sistema Nervioso Central y Periférico

• Retraso psicomotor progresivo (excepto Scheie, Morquio

(IV) y Maroteaux-Lamy (VI)

• Hipertensión intracraneana

• Compresión progresiva de la médula espinal

• Síndrome del túnel carpiano

Mucopolisacaridosis Manifestaciones cardiovasculares

• Miocardiopatía

• Enfermedad valvular

• Hipertensión arterial sistémica y pulmonar

• Enfermedad de las arterias coronarias

Mucopolisacaridosis Manifestaciones en vías aéreas inferiores

• Enfermedad pulmonar

restrictiva

• Infecciones crónicas

• Ronquido

• Síndrome de Apnea

Obstructiva del Sueño

(SAOS)

Mucopolisacaridosis Manifestaciones gastrointestinales

• Hepatomegalia

• Esplenomegalia

• Hernia inguinal

• Hernia umbilical

TODAS excepto .....

SÍNDROME DE HUNTER (II)

Varón sin opacidad corneal... Sx HUNTER

Opacidad Corneal

Esquelético

• Rigidez articular

• Articulaciones anchas

• Deformidad ósea

• Mano en garra

• Disostosis múltiple

Genzyme

Disostosis múltiple

Manifestaciones tempranas*

• Hernia umbilical

• Hernia inguinal

• Xifosis dorsal baja

• Mancha mongólica extensa

• ¿ rasgos físicos?

*Antes de 3-6 meses de

edad

Progresión de la enfermedad

12 meses 22 meses

34 meses 39 meses

Los mucopolisacáridos se acumulan progresivamente y así van

apareciendo las manifestaciones clínicas

Evolución de la enfermedad

Los sustratos lisosomales se acumulan progresivamente

Genzyme / Biomarin

Diagnóstico de las mucopolisacaridosis

Clínica Cuantificación de

mucopolisacáridos en orina

Estudios de Imagen Frotis de sangre /

médula ósea Análisis enzimático Análisis de mutaciones

MPS

Nombre

Defecto enzimático

GAG en orina

I H

Hurler

α-L-Iduronidasa

DS-HS

I H/S

Hurler-Scheie

α-L-Iduronidasa

DS-HS

I S

Scheie

α-L-Iduronidasa

DS-HS

II

Hunter-severa

Iduronato sulfatasa

DS-HS

II

Hunter-moderada

Iduronato sulfatasa

DS-HS

III-A

Sanfilippo A

Heparán-N-sulfatasa

HS

III-B

Sanfilippo B

N-acetilglucosaminidasa

HS

III-C

Sanfilippo C

AcetilCoA: glucosamina

N-acetiltransferasa

HS

III-D

Sanfilippo D

N-acetil-α-glucosamina

6-sulfatasa

HS

IV-A

Morquio-A

N-acetilgalactosamina

6-sulfatasa

KS

IV-B

Morquio-B

ß-galactosidasa

KS

VI

Maroteaux-Lamy

ß-arilsulfatasa

DS

VII

Sly

ß-glucuronidasa

DS-HS

IX

Hialuronidasa

Ac. Hialurónico

INCLUSIONES CITOPLÁSMICAS EN

MUCOPOLISACARIDOSIS

MPS I

MPS IV

MPS II

MPS VI

Mucopolisacaridosis (MPS)

Mucopolisacaridosis I

• Deficiencia de alfa iduronidasa

• Almacenamiento de heparan y dermatan sulfato

• Tratamiento: Laronidasa 0.58 mg/kg o 1ml/kg de peso corporal. Aprobada por la FDA y la EMEA en 2003

• Infusión IV semanal, con duración de 3 a 4 horas

• Pre-tratamiento con antihistamínico y antipirético una hora antes

Mucopolisacaridosis II (Hunter)

Mucopolisacaridosis II ( Hunter)

• Deficiencia de iduronato-sulfatasa

• Almacenamiento de heparan y dermatan sulfato

• Tratamiento: Idursulfasa 0.5 mg/kg de peso corporal

• Infusión IV semanal, con duración de 3 a 4 horas

• Aprobada por la FDA en 2006

Síndrome de San Filippo (MPSIII)

Grave degeneración del

Sistema Nervioso Central

Retraso mental

Demencia progresiva

Hiperquinesia

Trastornos del sueño

Agresividad

Manifestaciones somáticas

leves

Síndrome de Morquio

(MPS IV)

Alteraciones esqueléticas

Talla baja desproporcionada

Escoliosis progresiva

Hipoplasia del Odontoides

Sin retraso mental

Diagnóstico diferencial con

displasia ósea

Síndrome de Maroteaux –Lamy (VI)

Involucro somático similar al

síndrome de Hurler

Sin retraso mental

Alteraciones esqueléticas

Opacidad corneal / ceguera

Mucopolisacaridosis VI (Maroteaux-Lamy)

Mucopolisacaridosis VI (Maroteaux-Lamy) • Deficiencia de Arilsulfatasa B

• Almacenamiento de dermatan sulfato

• Tratamiento: galsulfasa 1mg/kg/semana (Naglazyme®)

• Aprobada por FDA en 2005 y EMEA en 2006

Síndrome de Sly

• Presentación fetal (50%):

hidrops no inmune

• Disostosis múltiple

temprana

• Mucopolisacariduria +++

al nacer

• Formas leves en inicio

tardío.

Tamizaje Neonatal de Enfermedades Lisosomales

Mucopolisacaridosis Tratamiento

Sintomático

Quirúrgico

Trasplante de médula ósea

Reemplazo enzimático

Terapia Génica

Gracias