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Curso de Actualización enTumores Neuroendocrinos

3.ª edición

Formación médica continuada. Copyright® GETNE 2018. 1/12

MÓDULO 3 - TEMA 2

Módulo 3. Diagnóstico de los TNEs

Tema 2. Diagnóstico anatomopatológico y sistemas de clasificación

Dr. Xavier Matías Guiu

Servicio de Anatomía Patológica y Genética Molecular. Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida, Universitat de Lleida, IRBLLEID

Dra. Teresa Serrano

Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)

1. Introducción

Los tumores neuroendocrinos (TNEs) son un conjunto de tumores muy heterogéneos desde un punto de vista clínico. Pueden originarse en células neuroendocrinas de una amplia distribución anatómica, incluidas glándulas endocrinas (hipófisis, médula adrenal, páncreas endocrino, tiroides, piel) y células del sistema endocrino difuso que se encuentran en diversos territorios (tractos gastrointestinal y broncopulmonar, timo, aparatos genitales masculino y femenino). Se caracterizan por producir distintas hormonas glucopeptídicas y aminas activas, que causan síndromes clínicos es-pecíficos y que se pueden detectar en los tejidos. Sus características microscópicas son similares. Sin embargo, su comportamiento biológico tan peculiar ha dificultado enormemente su clasificación. Se han desarrollado numerosas clasificaciones basadas en el origen embriológico, anatómico, en sus características morfológicas e histológicas, en su perfil bioquímico o en su comportamiento clínico, lo que claramente ilustra la enorme complejidad y diversidad de su naturaleza.

En este capítulo se describen las características patológicas más distintivas, con especial énfasis en los sistemas de clasificación más actuales. Este capítulo refleja las «Recomendaciones sobre el empleo de biomarcadores en neoplasias endocrinas gastroenteropancreáticas», producto del Consenso Nacional de la Sociedad Española de Anatomía Patoló-gica y de la Sociedad Española de Oncología Médica, que, en el apartado de Anatomía Patológica, ha sido coordinado por el autor de este capítulo. Estas recomendaciones son de aplicación preferente a los TNEs de páncreas y tracto gastrointestinal, pero se definieron a similitud de lo que existe en los tumores de pulmón, basados en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2004. En cuanto a los feocromocitomas (PCC) y paragangliomas (PGL), que forman parte de los TNEs, se describen aparte.

2. Morfología microscópica de los tumores neuroendocrinos: apariencia celular y patrones típicos

Como veremos más adelante, los TNEs deben clasificarse en función de su diferenciación tumoral y de su grado his-tológico basado en el índice proliferativo. Existen básicamente dos grandes grupos: los TNEs bien diferenciados y los carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados.

Los TNEs bien diferenciados tienen rasgos comunes en sus distintas localizaciones (figuras 1 y 2). Desde un punto de vista microscópico, estos tumores tienen una morfología muy característica y están constituidos por células monótonas, con núcleos monomorfos y cromatina dispersa. Las células se disponen en nidos, cordones o trabéculas, separados por un estroma fibrovascular. Puede haber fibrosis y calcificación. Algunos tumores tienen estroma hialinizado. Desde un punto de vista inmunohistoquímico, las células tumorales suelen ser positivas para cromogranina A y sinaptofisina. Es importante valorar la capacidad proliferativa (figuras 3 y 4).

Por el contrario, los carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados de distintas localizaciones son similares a los que se encuentran en el tracto respiratorio y el pulmón. En estos casos, la imagen microscópica corresponde a un TNE de células pequeñas o grandes. Las células tumorales tienen tamaño variable y muestran un núcleo oval hipercro-mático. Se disponen en grandes grupos, aunque en ocasiones adoptan un vago patrón organoide. Las células muestran marcada atipia citológica, elevado índice mitótico, células apoptóticas y necrosis. Una elevada proporción de los grupos celulares muestra necrosis «sucia» en su zona central. Algunos nidos muestran arquitectura en rosetas. Generalmente, existen abundantes imágenes de invasión vascular y linfática (figura 5).


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Los carcinomas mixtos neuroendocrinos-no neuroendocrinos son neoplasias mixtas con un componente adenocar-cinomatoso (pero puede ser carcinoma escamoso o transicional en pulmón y tracto urinario) y un componente endo-crino, que usualmente tiene las características microscópicas de un carcinoma neuroendocrino de células pequeñas o grandes.

Figura 1. Imagen macroscópica de un tumor neuroendocrino bien diferenciado de intestino delgado

Figura 2. Imagen macroscópica tumor bien diferenciado de estómago

Figura 3. Ejemplo demostrativo de un tumor neuroendocrino bien diferenciado G1

Figura 4. Ejemplo demostrativo de un tumor carcinoma neuroendocrino bien diferenciado G2


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Figura 5. Ejemplo de un neuroendocrino de célula pequeña

En diferentes localizaciones existe una gran variedad de lesiones hiperplásicas neuroendocrinas, que ocasionalmente son precursoras de los TNEs.

2.1. Aplicación de la inmunohistoquímica al diagnóstico de los tumores neuroendocrinos

2.1.1. Marcadores neuroendocrinos tisulares imprescindibles

La clasificación de la OMS de 2017 prácticamente obliga a la utilización de tres tipos de marcadores. Aquellos que son aconsejables para verificar la naturaleza neuroendocrina de un tumor (cromogranina A y sinaptofisina) y el marcador de proliferación Ki-67, imprescindible para una adecuada valoración del grado histológico del tumor. La valoración del índice de proliferación es complementaria a la evaluación de Ki-67.

La demostración de la diferenciación neuroendocrina mediante el uso de marcadores inmunohistoquímicos es muy importante en el diagnóstico de los TNEs. Los marcadores recomendados son la cromogranina A y la sinaptofisina, y deberían ser aplicados en la gran mayoría de los TNEs, incluidas las biopsias de tumores metastáticos. Otros marca-dores (cromogranina B, CD [cluster of differenciation]-56 /N-CAM [neural cell adhesion molecule], CD57/leu7 [leucocyte antigen 7]) no son recomendables por sus bajos niveles de sensibilidad o especificidad, aunque son opcionales en casos en los que alguno de los marcadores principales (cromogranina A o sinaptofisina) sea negativo y exista una duda razonable de la naturaleza neuroendocrina del tumor por su apariencia microscópica. Estos marcadores se expresan universalmente en los TNEs de diversas localizaciones y también en los PCC y PGL.

La cuantificación con Ki-67 es un parámetro esencial en la valoración de un TNE. La valoración del porcentaje de células que expresan Ki-67 proporciona un método de cuantificación de la tasa de proliferación preciso y fiable siempre que se aplique con una metodología cuidadosa, que complementa o sustituye a la cuantificación del índice mitótico.

La valoración de Ki-67 debe realizarse con la mayor precisión posible en las áreas de mayor actividad proliferativa (hot spot). Este es un punto importante, ya que la selección de estas zonas de mayor proliferación es la fuente más importante de variación entre diferentes observadores. Es importante prestar especial atención a evitar la valoración de células positivas no neoplásicas (linfocitos, elementos estromales) que pueden alterar la cuantificación de la proli-feración celular.

Existen diversos métodos de cuantificación de Ki-67. El más simple es la estimación sin cuantificación de células indivi-duales (eyeballed, «a ojo»), pero, en general, se considera un método altamente subjetivo e impreciso. También se han propuesto sistemas automatizados, que no están exentos de problemas, ya que pueden cuantificar elementos no neo-plásicos o hemosiderina. Estos sistemas no resuelven el problema de la selección del campo para cuantificar. Además,


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no están siempre accesibles en la práctica clínica y suelen implicar un presupuesto elevado. El método más efectivo es la cuantificación célula a célula de al menos 500 células en áreas de máxima inmunotinción. Aunque esta valoración se puede realizar en el microscopio, también puede hacerse sobre una pantalla de ordenador o en una impresión de la imagen capturada. Es un método altamente reproducible y rápido (se estima en 6 minutos el tiempo necesario). Es un método altamente reproducible.

Se ha referido que la geminina podría ser un marcador más preciso del índice de proliferación celular que Ki-67, pero no existe un acuerdo definitivo en este aspecto.

2.1.2. Marcadores neuroendocrinos tisulares opcionales

Ya se ha comentado antes que el uso de marcadores neuroendocrinos adicionales como cromogranina B, CD56 (N-CAM) y CD57 (leu7) es aconsejable cuando hay un alto grado de sospecha de la naturaleza neuroendocrina de un tumor y los dos marcadores principales (cromogranina A y sinaptofisina) no son definitorios. La enolasa neuronal específica no es recomendable en ningún caso. La mayoría de los TNEs bien diferenciados expresan citoqueratinas 8 y 18 (Cam 5.2).

Las tinciones con hormonas peptídicas (insulina, glucagón, somatostatina, gastrina) solo se deben utilizar en casos es-peciales, como en neoplasia endocrina múltiple (MEN)-1 con numerosos tumores pancreáticos en los que es necesario demostrar la funcionalidad de un tumor. En el resto de TNEs, la funcionalidad se define por la sintomatología y la serología.

El uso de marcadores inmunohistoquímicos tisulares es de mucho interés en el caso de TNEs que se presentan como cánceres de origen desconocido, sin que haya una evidencia concluyente de su origen primario. En esta situación, es re-comendable utilizar paneles de anticuerpos. Se ha sugerido que el panel de PDX-1 (pancreatic and duodenal homeobox 1), CDX-2 (caudal-type homeobox protein 2), TTF-1 (thyroid transcription factor 1) y CK7 (cytokeratin 7) puede permitir distinguir entre orígenes gastrointestinal, pancreático y broncopulmonar en un número significativo de casos.

Hay que pensar en un origen pulmonar cuando el TNE expresa TTF1, CK7 o ASH1 (absent, small, or homeotic-like), aunque algunos TNEs gastrointestinales pueden mostrar positividad para alguno de estos marcadores. La expresión de PDX-1 y CDX2 puede orientar hacia un origen pancreático e intestinal, aunque la expresión de CDX2 puede observarse en algunos TNEs pulmonares. Por otra parte, la expresión de PDX-1 e IsI1 (insulin gene enhancer protein ISL-1) favorece un origen pancreático, pero no lo excluye si estos marcadores son negativos. Otro marcador de interés es la cadheri-na 17, que se ha sugerido como más específica de origen gastrointestinal que CDX2. Algunos NEN colorrectales son negativos para todos los marcadores.

En el caso de los PCC, parece que la arquitectura vascular podría tener cierto valor pronóstico, lo que plantea la posibi-lidad de que las tinciones para marcadores endoteliales (CD34) tuvieran un valor pronóstico. También se postula Ki-67. Tanto en los PCC como en los PGL, las mutaciones en las distintas subunidades de SDH (succinate deshydrogensase) podrían tener un valor pronóstico, porque la malignidad se asocia con mutaciones en SDHB (succinate deshydrogenase subunit B).

2.1.3. Marcadores de potencial interés diagnóstico y pronóstico

Existe interés en identificar marcadores de pronóstico, por la peculiar forma de comportamiento de estos tumores. Por otra parte, dadas las perspectivas de utilización de fármacos contra dianas específicas, existen expectativas sobre el posible futuro uso de marcadores predictivos de respuesta. CD117 es un marcador de mal pronóstico asociado a invasión vascular, cuya positividad no se asocia a mutaciones activadoras en el gen c-kit. En tumores pancreáticos, otros marcadores de agresividad son CK19, ciclooxigenasa-2, p27 y CD99. Los marcadores asociados a respuesta terapéutica incluyen subtipos de receptores de somatostatina, MGMT (O-6-methylguanine-DNA methyltransferase), VEGF-R (vascular endotelial growth factor receptor), PDGFR (platelet derived growth factor receptor) y miembros de la vía mTOR (mammalian target of rapamacyin). Sin embargo, la relación entre inmunotinción y respuesta terapéutica está en proceso de validación. El valor predictivo de respuesta a los inhibidores de mTOR de las alteraciones mole-


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culares en PI3KCA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit alpha)/PTEN (phosphatase and tensin homolog), así como de los niveles basales y evolutivos de p-Akt, deberá ser validado en el futuro. Por otra parte, se ha observado pérdida de su expresión de MGMT en un 50 % de los TNEs pancreáticos, siendo excepcional en los intestinales. Se ha sugerido que la disminución de MGMT se asocia a una mayor sensibilidad al tratamiento con temozolamida.

2.2. Diferenciación, gradación y estadificación de acuerdo con los diferentes sistemas de clasificación

La clasificación de los TNEs ha variado mucho en los últimos años. Su complejidad y heterogeneidad ha sido reflejada en las diversas clasificaciones que se han sucedido a lo largo de los años, desde la primera designación como «carci-noides» por S. Overndorfer (1907), pasando por la clasificación de Williams y Sandler (1963) basada en el origen em-briológico y la situación anatómica del intestino superior, medio e inferior, hasta llegar a las propuestas de clasificación surgidas del grupo de Capella, Heitz y Solcia en los años noventa y que fueron la base para la clasificación de la OMS en los años 2000 y 2004, respectivamente.

La necesidad de unas pautas estandarizadas en el manejo de los pacientes con TNEs llevó a la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) a publicar unas guías para el diagnóstico y tratamiento de estos tumores. En ellas se propusieron clasificaciones TNM (tumor, lymph node, metastasis, staging system) de los TNEs específicas para cada territorio u ór-gano, que difieren discretamente en algunas de estas localizaciones de la clasificación TNM posteriormente propuesta por la Union for International Cancer Control (UICC) (tabla 1). Asimismo, la ENETS propuso un sistema de gradación estandarizado basado en el índice proliferativo Ki-67 o en el índice mitótico que clasifica a los TNEs en tres grados, que posteriormente adoptó la OMS en la clasificación de 2010 y que ha concretado en la última clasificación de 2017 (ta-bla 2). Así, en toda biopsia en la que se reconozca una morfología con características de TNE, y una vez demostrada la naturaleza neuroendocrina mediante inmunotinción con cromogranina A o sinaptofisina, debe establecerse la actividad proliferativa, bien contando mitosis en 50 campos de gran aumento (CGA) o, preferiblemente, determinando el índice de proliferación Ki-67 (MIB1: mindbomb E3 ubiquitin protein ligase 1) en al menos 500 células, el área más proliferativa (llamada hot spot). Cuando valoramos las mitosis, se inicia el contaje en un área donde se identifique el mayor índice mitótico, se valoran 50 campos consecutivos y el resultado se expresa como número de mitosis por 10 campos de gran aumento (número de mitosis por 10 CGA que equivale a 2 mm²). Al tener que valorar 50 campos de gran aumento, normalmente se valora toda la laminilla, y esta valoración puede realizarse en piezas de resección pero no en una biop-sia. Si valoramos el índice proliferativo Ki-67, también se inicia el contaje en el área con mayor inmunotinción y se valoran campos de gran aumento consecutivos hasta contar al menos 500 células. Si se llegan a valorar 2000 células, como las recomendaciones de la ENETS, la valoración es en principio más fiable, ya que disminuye el riesgo de infragradar un tumor. Al realizar la valoración del Ki-67, se aconseja indicar el número de células que se ha valorado. Hay que tener en cuenta que las células con tinción nuclear débil o dot-like también se consideran positivas, porque el patrón de tinción varía durante las distintas fases del ciclo celular.

En síntesis, la clasificación de la OMS de 2017 clasifica los TNEs en las siguientes categorías.

2.2.1. Tumores neuroendocrinos bien diferenciados

Desde un punto de vista microscópico, estos tumores tienen una morfología muy característica y están constituidos por células monótonas, con núcleos monomorfos y cromatina dispersa, dispuestas en nidos, cordones o trabéculas. Suelen ser positivos para cromogranina A y sinaptofisina. Estos tumores pueden ser de grado 1 (TNEs G1) cuando tienen un porcentaje de células que expresan el marcador de proliferación Ki-67 en menos del 3 % o un índice mitó-tico < 2 x 10 CGA; grado 2 (TNEs G2) cuando el porcentaje de células que expresan el marcador Ki-67 oscila entre el 3-20 % o muestran un índice mitótico que varía entre 2-20 x 10 CGA; o grado 3 (TNEs G3) cuando el porcentaje de células que expresan el marcador Ki-67 es superior al 20 % o muestran un índice mitótico > 20 x 10 CGA. Es im-portante mencionar que, si los índices de mitosis y de proliferación Ki-67 son discordantes, se debe seleccionar el de mayor grado. Los tumores pulmonares de este grupo serían los tumores carcinoides (G1) y los tumores carcinoides atípicos (G2).


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Tabla 1. Clasificación TNM para los TNEs bien diferenciados: ENETS frente a UICC

TNM propuesta por ENETS TNM de la UICC (8.ª edición)

Páncreas Páncreas

Tx: Tumor primario no puede ser evaluadoT0: No evidencia de tumor primario T1: Tumor limitado al páncreas < 2 cm T2: Tumor limitado al páncreas 2-4 cmT3: Tumor limitado al páncreas > 4 cm o invade duodeno o conducto biliarT4: Tumor invade órganos vecinos (estómago, bazo, colon, adrenal) u pared de grandes vasos (tronco celiaco o AMS)

Tx: Tumor primario no puede ser evaluadoT0: No evidencia de tumor primarioTis: Carcinoma in situT1: Tumor limitado al páncreas ≤ 2 cmT2: Tumor limitado al páncreas > 2 cm pero < 4 cmT3: Tumor limitado al páncreas > 4 cm o tumor invade duodeno o conducto biliarT4: Tumor invade serosa u órganos o estructuras adyacentes

Apéndice Apéndice

Tx: Tumor primario no puede ser evaluadoT0: No evidencia de tumor primarioT1: Tumor ≤ 1 cm que invade submucosa y muscular propiaT2: Tumor ≤ 2 cm que invade submucosa y muscular propia o mínimamente (≤ 3 mm) invade subserosa/mesoapéndiceT3: Tumor > 2 cm o invade > 3 mm subserosa/mesoapéndiceT4: Tumor invade peritoneo u otros órganos

Tx: Tumor primario no puede ser evaluadoT0: No evidencia de tumor primarioT1: Tumor ≤ 2 cmT2: Tumor > 2-4 cm; ciegoT3: Tumor > 4 cm; íleon o invade la subserosa o el mesoapéndiceT4: Tumor perfora peritoneo o invade otros órganos o estructuras

Estómago Estómago

Tx: Tumor primario no puede ser evaluadoT0: No evidencia de tumor primarioTis: Tumor in situ/displasia (< 0,5 mm)T1: Tumor ≤ 1 cm que invade lámina propia o submucosa T2: Tumor > 1 cm o que invade muscular propia o subserosa T3: Tumor que penetra serosaT4: Tumor que invade estructuras adyacentes

Tx: Tumor primario no puede ser evaluadoT0: No evidencia de tumor primarioTis: < 0,5 mm confinado a mucosaT1: Tumor ≤ 1 cm que invade lámina propia o submucosaT2: Tumor > 1 cm o que invade muscular propiaT3: Tumor que invade subserosaT4: Tumor que perfora serosa o invade estructuras adyacentes

Intestino delgado Intestino delgado

Tx: Tumor primario no puede ser evaluadoT0: No evidencia de tumor primarioT1: Tumor ≤ 1 cm que invade lámina propia o submucosaT2: Tumor > 1 cm o que invade muscular propiaT3: a) Duodeno, ampolla de Vater, yeyuno proximal: invade páncreas o retroperitoneo; b) Yeyunal distal e ileal: tumor que invade subserosa T4: Tumor invade peritoneo u otros órganos

Tx: Tumor primario no puede ser evaluadoT0: No evidencia de tumor primarioT1: Tumor ≤ 1 cm que invade lámina propia o submucosaT2: Tumor > 1 cm o que invade muscular propiaT3: a) Ampular, duodenal: invade páncreas o retroperitoneo; b) Yeyunal, ileal: tumor que invade subserosaT4: Tumor que perfora serosa o invade estructuras adyacentes

Intestino grueso Intestino grueso

Tx: Tumor primario no puede ser evaluadoT0: No evidencia de tumor primarioT1: Tumor que invade mucosa o submucosa: T1a: < 1 cm, T1b: 1-2 cmT2: Tumor > 2 cm o que invade muscular propiaT3: Tumor que invade subserosa o grasa pericólica/perirrectalT4: Tumor que perfora peritoneo visceral o invade otros órganos o estructuras

Tx: Tumor primario no puede ser evaluadoT0: No evidencia de tumor primarioT1: Tumor ≤ 2 cm que invade lámina propia o submucosaT2: Tumor > 2 cm o que invade muscular propiaT3: Tumor que invade subserosaT4: Tumor que perfora serosa o invade estructuras adyacentes

(continúa)


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Tabla 1. Clasificación TNM para los TNEs bien diferenciados: ENETS frente a UICC (continuación)

TNM propuesta por ENETS TNM de la UICC (8.ª edición)

Intestino grueso Carcinoide apendicular

Estadio IA T1aN0M0Estadio IB T1bN0M0Estadio IIA T2N0M0Estadio IIB T3N0M0Estadio IIIA T4N0M0Estadio IIIB T1-4N1M0Estadio IV Cualquier TNM1

Estadio I T1N0M0Estadio II T2,T3 N0M0Estadio III T4N0M0Estadio III T1-4N1M0Estadio IV Cualquier TNM1

Otras localizaciones Carcinoide de otras localizacionesdel tracto GI

Estadio I T1N0M0Estadio IIA T2N0M0Estadio IIB T3N0M0Estadio IIIA T4N0M0 Estadio IIIB T1-4N1M0Estadio IV Cualquier TNM1

Estadio I T1N0M0Estadio IIA T2N0M0Estadio IIB T3N0M0Estadio IIIA T4N0M0Estadio IIIB T1-N1M0Estadio IV Cualquier TNM1

CNE entéricos de célula pequeña/grande: estadificar como carcinomas

TNE páncreas, pulmón: estadificar como carcinomas

AMS: arteria mesentérica superior; CNE: carcinoma neuroendocrino; ENETS: European Neuroendocrine Tumor Society; GI: gastrointestinal; TNE: tumor neuroendocrino; TNM: tumor, lymph node, metastasis, staging system; UICC: Union for International Cancer Control.

Tabla 3. Clasificación de la OMS 2017 de los TNEs gastroenteropancreáticos

1. TNEs bien diferenciados*

- TNEs G1: Ki-67 < 3 % o índice mitótico < 2 x 10 CGA

- TNEs G2: Ki-67 3-20 % o índice mitótico 2-20 x 10 CGA

- TNEs G3: Ki-67 > 20 % o índice mitótico > 20 x 10 CGA

2. CNE pobremente diferenciados*

- CNE G3 de célula grande o pequeña (Ki-67 > 20 % o índice mitótico > 20 x 10 CGA)

3. Carcinoma mixto neuroendocrino-no neuroendocrino

CNE: carcinomas neuroendocrinos; OMS: Organización Mundial de la Salud; TNEs: tumores neuroendocrinos.*En caso de discrepancia entre índice Ki-67 e índice mitótico, se asumirá el de mayor grado.

Tabla 2. Gradación de los tumores neuroendocrinos pancreático-gastrointestinales propuesta por la OMS 2017

Grado Número de mitosis/10 CGA Índice Ki-67 (%)

G1 < 2 ≤ 2 %

G2 2-20 3-20 %

G3* > 20 > 20 %

CGA: campo de gran aumento (1CGA = 0,2 mm2); se deben valorar 50 campos en áreas de máxima densidad mitótica. Ki-67 (anticuerpo MIB-1), % de al menos 500 células en áreas de máxima tinción nuclear. OMS: Organización Mundial de la Salud.*Se incluyen como G3 aquellos tumores neuroendocrinos morfológicamente bien diferenciados pero con índice Ki-67 > 20 %.


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2.2.2. Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados

Por definición, se consideran todos grado 3 con un índice de Ki-67 superior al 20 % y un índice mitótico de > 20 x 10 CGA, por lo que la terminología pobremente diferenciados es redundante y no sería imprescindible especificarla; sin embargo, puede ser útil para diferenciarlos claramente de los TNEs bien diferenciados. Los tumores suelen expresar sinaptofisina, siendo más variable la expresión de cromogranina.

En la clasificación actual, esta categoría incluye tanto los TNEs con morfología bien diferenciada que tienen criterios de proliferación (mitosis y Ki-67) en el rango G3, como los carcinomas neuroendocrinos de célula grande y pequeña. Hay autores que consideran que estos dos tipos tumorales tienen biologías distintas. En este sentido, los estudios molecula-res han demostrado que ambos tipos tumorales tienen un perfil totalmente diferente. También se ha visto que en ocasio-nes, mientras que un TNE G1 y G2 puede evolucionar a un TNE G3, raramente lo hace a un carcinoma neuroendocrino de célula pequeña o de célula grande.

Sin embargo, los TNEs bien diferenciados grado 3 podrían tener peor pronóstico que los TNEs grado 1 o grado 2, aunque serían menos agresivos que los carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados. Para estos TNEs bien diferenciados grado 3, el límite inferior es un Ki-67 > 20 %, pero no se ha definido un límite superior aunque suele ser de un Ki-67< 55 %.

También se ha visto que en ocasiones, mientras que un TNE G1 y G2 puede evolucionar a un TNE G3, no lo hace a un carcinoma neuroendocrino de célula pequeña o de célula grande. Esta progresión de un TNE grado 2 a un grado 3 es más frecuente cuando se valoran las metástasis, es decir, el TNE primario era grado 2 pero la metástasis, frecuente-mente hepática, es un TNE grado 3.

2.2.3. Carcinoma mixto neuroendocrino-no neuroendocrino

Este es un tumor en el que el componente neuroendocrino, generalmente de alto grado, coexiste con un componente epitelial maligno, de tipo carcinomatoso. Existen evidencias de que ambos componentes tienen un origen clonal y que, previsiblemente, el componente neuroendocrino se origina del tumor epitelial preexistente. Cada componente tiene que representar al menos un 30 % de la población de células tumorales. Si el componente neuroendocrino es < 30 %, se menciona dicho componente pero no se incluye en la nomenclatura.

2.2.4. Lesiones hiperplásicas y preneoplásicas

Esta categoría hace referencia a las lesiones hiperplásicas neuroendocrinas que frecuentemente existen en el páncreas o el tracto gastrointestinal y que son la lesión precursora de los TNEs.

2.2.5. Feocromocitoma y paraganglioma

El PCC y el PGL son TNEs originados en las células neuroendocrinas de la médula adrenal y los paraganglios.

2.3. Principales diferencias entre las clasificaciones según los órganos afectados

Los criterios presentados anteriormente son de aplicación en los TNEs de páncreas y tracto gastrointestinal. Existen, sin embargo, ciertas peculiaridades en las distintas localizaciones.

Por ejemplo, en el pulmón, los TNEs bien diferenciados se denominan tumores carcinoides o tumores carcinoides atípicos. Los tumores carcinoides son similares a los TNEs G1, con 1 o menos mitosis x 10 CGA y ausencia de necrosis. Algunos tu-mores carcinoides pulmonares pueden tener rasgos inusuales como arquitectura glandular, patrón fusiforme (especialmen-te en tumores periféricos), patrón en nidos (paragangliomatoso), patrón cribriforme con rosatas o rasgos plasmocitoides.


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En cambio, los tumores carcinoides atípicos pulmonares son similares a los TNEs G2 y tienen 2 o más mitosis x 10 CGA, siendo el límite las 10 mitosis x 10 CGA. A diferencia de los tumores carcinoides, muestran pequeños focos de necrosis “sucia”, que tienen una morfología muy similar a la de la comedonecrosis de los tumores mamarios. Si existen grandes focos de necrosis, hay que plantearse el diagnóstico de carcinoma neuroendocrino. Los carcinomas de célula pequeña y de célula grande tienen una morfología típica de estos tumores en cualquier localización, aunque son más frecuentes en el pulmón. Son frecuentes los carcinomas mixtos que muestran un componente neuroendocrino de célula pequeña o gran-de, y un componente no-neuroendocrino que tiene la morfología de un adenocarcinoma o de un carcinoma escamoso.

En el estómago hay tres tipos de TNEs bien diferenciados (carcinoides) (figura 2). Los de tipo 1 (70-80 %) son múltiples, pequeños y polipodes, constituidos por células enterocromafin-like (ECL), casi siempre asociados a gastritis crónica atrófica autoinmune, muchas veces en asociación con otras enfermedades autoinmunes (diabetes tipo 1, vitíligo). Gene-ralmente, se asocia a hiperplasia difusa de células ECL. Los de tipo 2 son similares a los de tipo 1 y están constituidos por células ECL, pero generalmente ocurren en el síndrome MEN-1 y se asocian a síndrome de Zollinger-Ellison. Los tumores de tipo 3 son únicos y no se asocian a gastritis crónica autoinmune.

En el duodeno y el yeyuno superior, hay TNEs bien diferenciados productores de gastrina (esporádicos o asociados a MEN-1), de somatostatina (esporádicos o asociados a neurofibromatosis tipo I), que muestran frecuentemente calcifi-caciones de tipo cuerpo de psammoma, y un tumor peculiar que es el PGL gangliocítico, que muestra un componente triple (células neuroendocrinas, células fusiformes similares a las células de Schwann y neuronas).

En el tramo final del intestino delgado ocurren los típicos carcinoides (figura 1), ocasionalmente asociados a obstrucción vas-cular y necrosis isquémica. Son frecuentes en la proximidad de la válvula íleo-cecal y también en los divertículos de Meckel.

Los TNEs de bajo grado apendicular son un hallazgo ocasional en piezas de apendicectomía. La mayor parte de ellos son hallazgos incidentales sin mayor trascendencia. No obstante, un tamaño mayor de 2 cm y afectación de mesoapéndice se asocian a posibilidad de metástasis.

Los TNEs también ocurren en el colon y el recto. Los de bajo grado son más frecuentes en el recto, mientras que los de alto grado lo son en el colon.

Los TNEs de páncreas son muy variados. Generalmente son solitarios, pero pueden ser múltiples y asociarse a mi-croadenomatosis, que es un hallazgo típico de MEN-1 y enfermedad de von Hippel-Lindau. Pueden ser no-funcionantes o producir varias hormonas (insulina, glucagón, gastrina, somatostatina, VIP [vasoactive intestinal peptide], PP [pancrea-tic polypeptide]) y asociarse a síndromes específicos. En los TNEs funcionantes, la producción hormonal se relaciona con el comportamiento benigno, ya que la mayoría de los insulinomas son pequeños y benignos, mientras que los aso-ciados a producción de gastrina y glucagón acostumbran a seguir un comportamiento agresivo.

Los PCC y PGL se organizan en nidos y muestran una gran riqueza vascular. Muestran frecuentemente atipia citológica que no se asocia con malignidad. Son tumores muy parecidos. Los originados en la médula adrenal se denominan PCC y los extraadrenales se llaman PGL, dependiendo del paraganglio en el que asientan. Los PGL pueden ser sim-páticos o parasimpáticos, según el paraganglio en el que se desarrollan. Los PGL simpáticos están localizados en tórax, abdomen y pelvis, y producen catecolaminas. Los PGL parasimpáticos ocurren en la región de cabeza y cuello, y generalmente no son funcionantes. De acuerdo con las normas de la OMS de 2003, los PGL y los PCC malignos se definen por la presencia de metástasis, no invasión. No hay rasgos aislados que permitan un diagnóstico preciso, aun-que más del 70 % de los tumores pueden ser clasificados correctamente con un 95 % de probabilidad valorando cuatro parámetros: localización extraadrenal, nodularidad, necrosis confluente, ausencia de glóbulos hialinos. El sistema PASS (pheochromocytoma and adrenal scaled score) valora 12 rasgos microscópicos diferentes (celularidad, necrosis, mito-sis, pleomorfismo nuclear, disposición fusocelular, patrón de crecimiento).

2.4. Neoplasias endocrinas múltiples

Los TNEs suelen ser esporádicos, pero ocasionalmente pueden aparecer en el contexto de síndromes de cáncer familiar como el MEN-1 (tumores endocrinos de diversas localizaciones como páncreas, hipófisis, pulmón, timo,


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duodeno, hiperplasia de paratiroides, adenomas adrenales, tumores cutáneos y lipomas), la enfermedad de Von Hippel-Lindau (PCC, tumores endocrinos pancreáticos, cáncer de riñón, hemangioblastomas de retina y cerebelo) o la neurofibromatosis. Es recomendable sugerir un estudio genético y que, cuando existan datos clínicos (pacientes jóvenes, historia familiar o coexistencia con otros tumores característicos de estos síndromes) o bien patológicos (tumores múltiples, presencia de displasia insular, células claras), se inicie el estudio molecular a nivel de los casos índice. En el caso de PCC y PGL, habría que considerar el síndrome MEN-2 (carcinoma medular de tiroides y PCC) y el síndrome de PGL familiar (PGL múltiples). En estos casos, la presencia de multicentricidad sería importante. En el caso del síndrome de PGL familiar (síndrome asociado a SDH), se ha visto que la práctica de tinción inmunohisto-química para SDHB y SDHA (succinate dehydrogenase subunit A) puede ser de gran utilidad como screening, previo al estudio molecular.

2.5. Contenido recomendado para el informe anatomopatológico

A continuación se presentan unas recomendaciones referentes al diseño del informe patológico de los TNEs que están reflejadas en las «Recomendaciones para la determinación de biomarcadores en tumores endocrinos gastroenteropan-creáticos», producto del Consenso Nacional de la Sociedad Española de Anatomía Patológica y de la Sociedad Espa-ñola de Oncología Médica, que el autor ha adaptado a los TNEs de otras localizaciones.

2.5.1. Estudio macroscópico

La descripción de las piezas debe incluir:• Localización específica de la lesión: bronquio, pulmón, esófago, estómago, duodeno, ampolla, yeyuno, íleon, ciego,

colon ascendente, transverso y descendente, sigma, recto, ano, páncreas, timo, otras localizaciones.• Tamaño tumoral: diámetro mayor del tumor. Es un dato que el páncreas ha adquirido mayor valor en el estadiaje de

la UICC (8.ª ed.). • Extensión de la invasión: en los tumores del tubo digestivo debe señalarse el nivel de invasión utilizando las mismas

referencias que se emplean en los tumores exocrinos (lámina propia, muscularis mucosa, submucosa, muscular propia, subserosa, serosa o tejidos adyacentes). Se ha de recoger el grado de afectación del mesoapéndice (limitada frente a extensa). En tumores pancreáticos, se debe señalar si existe extensión extrapancreática, invasión del con-ducto biliar, duodeno o ampolla. Sin embargo, la afectación del tejido adiposo peripancreático no se considera un factor de mal pronóstico en los TNEs pancreáticos, porque en la mayoría está afectado por el crecimiento expansivo del tumor. En los tumores pulmonares, afectación de estructuras anatómicas (pleura, etc.).

• Distancia del tumor al margen quirúrgico: indicar si son negativos, positivos o están muy próximos.• Indicar el número de lesiones tumorales, y el número, la localización y el tamaño de ganglios linfáticos regionales.

2.5.2. Estudio microscópico

El estudio microscópico se basa en 3 etapas:1. Demostrar un fenotipo neuroendocrino.2. Separarlos según su diferenciación, basada en la morfología, en TNEs bien diferenciados y carcinomas neuroendo-

crinos (pobremente diferenciados).3. Dar el grado histológico, que se basa preferiblemente en el índice proliferativo Ki-67 o en el número de mitosis/10 CGA.

Se completa con la valoración del parámetros: indicar la existencia de invasión vascular o perineural, el cociente ganglios afectados/ganglios totales, el estado de los márgenes quirúrgicos y la extensión local de la lesión (invasión capsular y de la pared del tubo digestivo).

En biopsias de tumores metastásicos de origen desconocido, el panel de estudio inmunohistoquímico, además de mar-cadores neuroendocrinos genéricos, debe incluir marcadores tisulares que orienten hacia una localización específica.


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2.5.3. Diagnóstico

• Clasificación de las lesiones (OMS, 2017). No obstante, debido al cambio reciente de terminología, es opcional añadir entre paréntesis la terminología anterior u otra terminología más clásica con su referencia correspondiente.

• Grado tumoral. Se realiza con base en los criterios señalados por la OMS 2017 (índice de mitosis o proliferación con Ki-67).

• Estadio TNM. Los estadios varían en función de la localización del tumor. Debe especificarse el sistema utilizado (ENETS o UICC), ya que existen ciertas diferencias importantes entre ambos (tabla 1).

• Tipo de celularidad y funcionalidad. Solo debe indicarse para correlación clínico-patológica. El sufijo «-oma» precedi-do de hormona debe aplicarse solamente a tumores con síndrome clínico relacionado con la producción excesiva de hormonas. En caso de que la evidencia de secreción hormonal sea exclusivamente por inmunotinción, debe ponerse textualmente «NEN con demostración inmunohistoquímica de (hormona específica)».

Tabla 4. Clasificación de los tumores neuroendocrinos pulmonares propuesta por la Organización Mundial de la Salud, 2004

Tipo Mitosis/10 CGA Necrosis

Carcinoide < 2 No

Carcinoide atípico 2-10 Focal

Carcinoma de célula pequeña y grande > 10 Extensa

CGA: campo de gran aumento (1 CGA = 0,2 mm2); se deben valorar al menos 40 campos en áreas de máxima densidad mitótica.

3. Bibliografía recomendada

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