INFLIXIMABPSORIASIS

(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del C.H. La Mancha Centro)Fecha 15/05/06

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: Infliximab 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión Indicación clínica solicitada: Psoriasis en placas moderadas o graves en adultosAutores / Revisores: Mª Dolores Fraga FuentesDeclaración Conflicto de Intereses de los autores: No hay

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Facultativo que efectuó la solicitud: Eduardo Navarro CasasServicio: DermatologíaJustificación de la solicitud: Infliximab supone una nueva opción terapéutica en psoriasis moderadas o graves que no responden a tratamientos tópicos o sistémicos.Fecha recepción de la solicitud: 01/03/06Petición a título: Individual

3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre genérico: InfliximabNombre comercial: Remicade®Laboratorio: Schering PloughGrupo terapéutico. Denominación: Agentes inmunosupresores selectivos Código ATC: L04AA12Vía de administración: IntravenosaTipo de dispensación: Dispensación HospitalariaVía de registro: Procedimiento centralizado (EMEA)

Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de x

unidadesCódigo Coste por unidad

PVP con IVA (1)Coste por unidad PVL con IVA

Infliximab 100 mg polvo para concentrado

1 unidad 8121076 604,43€ 567,40€

(1)Apartado para cumplimentar sólo en medicamentos con posible impacto en el área de atención primaria.

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.

4.1 Mecanismo de acción.

Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado de ratón que se une con alta afinidad tanto a la forma soluble como a la de transmembrana del TNF pero no a la linfotoxina (TNFβ). In vivo, infliximab forma rápidamente complejos estables con el TNF humano, un proceso que es paralelo a la pérdida de bioactividad del TNF1. Bloquea la actividad inflamatoria de las citoquinas.

4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS y EMEA: Tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave en adultos que no han respondido, o que tienen contraindicación, o que presentan intolerancia a otra terapia

1

sistémica incluyendo ciclosporina, metotrexato o PUVAError: Reference source not found. Fecha aprobación: 29/09/2005FDA: Hasta el momento no aprobado en esta indicación.

4.3 Posología, forma de preparación y administración.

5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente cada 8 semanas. Si un paciente no responde después de 14 semanas (esto es, después de 4 dosis), no se deberá continuar el tratamiento con infliximabError: Referencesource not found.

4.4 FarmacocinéticaError: Reference source not found.

Absorción: Las perfusiones intravenosas únicas de 1, 3, 5, 10 ó 20 mg/kg de infliximab produjeron aumentos proporcionales a la dosis en la concentración sérica máxima (Cmax) y en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC). Distribución: El volumen de distribución en estado de equilibrio (mediana del Vd de 3,0 a 4,1 litros) no fue dependiente de la dosis administrada e indicaba que infliximab se distribuye predominantemente dentro del compartimento vascular. No se observó dependencia del tiempo de la farmacocinética. Eliminación: Las vías de eliminación de infliximab no se han caracterizado. No se detectó infliximab inalterado en la orina. La mediana de la semivida terminal osciló entre 8 y 9,5 días Grupos poblacionales: No se observaron diferencias importantes relacionadas con la edad o el peso en el aclaramiento o volumen de distribución en pacientes con artritis reumatoide. No se ha estudiado la farmacocinética de infliximab en pacientes ancianos. No se han realizado estudios en pacientes con enfermedad hepática o renal.

4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación comercializados en España.Características comparadas con otros medicamentos similaresNombre Infliximab (Remicade®) Etanercept (Enbrel®) Efalizumab (Raptiva®)*Presentación 100 mg vial 25 mg polvo y disolvente

para solución inyectable (4 jeringas)50 mg polvo y disolvente para solución inyectable (4 jeringas)

100 mg polvo y disolvente para solución inyectable (4 jeringas)

Posología 5 mg/kg durante 2 h, en semanas 0, 2 y 6, posteriormente cada 8 semanas.

Si no respuesta en 14 semanas suspender tratamiento. (FTError:Reference source not found)

25 mg, 2 veces/semana, 24 semanas o 50 mg, 2 veces/semana, 12 semanas seguido de 25 mg 2 veces/semana, 12 semanas

Duración de tratamiento: 24 semanas (FT2)

0,7 mg/kg semanal inicial seguido de 1 mg/kg semanal.

Duración de tratamiento: 12 semanas (FT3)

Características diferenciales Aprobado para psoriasis:EMEA: SIAEMyPS: SIFDA: PENDIENTE

Especialidad de Uso Hospitalario. Administración IV (Reconstitución con 10 ml API, dilución en SF y administración en no menos de 2 horas). Ingreso o administración en hospital de día

Aprobado para psoriasis:EMEA: SIAEMyPS: SIFDA: SI

Especialidad de Uso Hospitalario. Administración s.cReconstituir con disolvente Autoadministración

Aprobado para psoriasis:EMEA: SIAEMyPS: SIFDA: SI

Especialidad de Diagnóstico Hospitalario. Administración s.cReconstituir con 1,3 ml de disolvente. Autoadministración.

1. Ficha técnica Remicade®. Disponible en EMEA: http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/remicade/remicade.htm [consultado:30/04/06].

2

Objetivo molecular: TNFInicio de respuesta: rápido

Precio unitario:PVL+IVA:567,40€ Objetivo molecular: TNF

Inicio de respuesta: moderadamente rápido

Precio unitario:25 mg: PVL+IVA:123,13€50 mg: PVL+IVA: 236,80€

Objetivo molecular: CD11aInicio de respuesta: moderadamente rápido

Precio unitario:PVL+IVA:249,58€

* No incluido en el Hospital. FT: Ficha Técnica5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.

5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluadaNo se dispone del informe EPAR de la EMEA para la indicación evaluada, ni del informe CEDER de la FDA (todavía no autorizado para esta indicación). Para localizar los publicaciones sobre la utilización de infliximab en psoriasis se realizó un búsqueda (Ver estrategia de la búsqueda en Anexo I):

una búsqueda bibliográfica en Medline (PubMed), tanto de ensayos clínicos randomizados, case-reports o guías de práctica clínica.

una búsqueda de comunicaciones a congresos de la especialidad de Dermatología en el último año.

una búsqueda de revisiones sistemáticas en la base de datos Cochrane.

Ensayos clínicos randomizados

Se localizaron 5 ensayos clínicos randomizados, entre los que se encontraban dos estudios pivotales.

La aprobación de la EMEA se basó en 2 ensayos pivotales, realizados en un total de 627 pacientes: SPIRIT (Study of Psoriasis with Infliximab [Remicade] Induction Therapy)4, fase II y EXPRESS (European Infliximab for Psoriasis [Remicade] Efficacy and Safety Study)5, fase III (ver tabla 2 y 3). El diseño de ambos estudios fue similar: multicéntricos, de distribución aleatoria, controlados con placebo y doble ciego. Ambos valoraron la eficacia de infliximab en pacientes con psoriasis en placas con un área de superficie corporal (BSA) afectada al 10% y un índice de gravedad y área afectada de psoriasis (PASI) a 12. La variable principal de valoración en ambos estudios fue el porcentaje de pacientes que alcanzó una mejoría en el índice del PASI de al menos el 75% desde el comienzo del tratamiento hasta la semana 10. Existe un análisis de los datos del Indice de calidad de vida dermatológica (DLQI) del estudio SPIRIT6.

En el estudio SPIRIT los pacientes recibieron perfusiones de 3 ó 5 mg/kg de infliximab o de placebo a las semanas 0,2 y 6. Los pacientes con una puntuación de PGA 3 pudieron recibir una perfusión adicional del mismo tratamiento a la semana 26. La proporción de pacientes que alcanzó un PASI 75 fue del 87,9, 71,7 y 5,9% en los grupos tratados con infliximab 5mg/kg, 3

4. Gottlieb AB, Evans R, Li S, Dooley LT, Guzzo CA, et al. Infliximab induction therapy for patients with severe plaque-type psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2004;51(4):534-42.

5. Reich K, Nestle FO, Papp K, Ortonne JP, Evans R, Guzzo C, Li S, Dooley LT, Griffiths CE; EXPRESS study investigators. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: a phase III, multicentre, double-blind trial. Lancet 2005;366(9494):1367-74.

6. Feldman SR, Gordon KB, Bala M, Evans R, Li S, Dooley LT, Guzzo C, Patel K, Menter A, Gottlieb AB. Infliximab treatment results in significant improvement in the quality of life of patients with severe psoriasis: a double-blind placebo-controlled trial. Br J Dermatol 2005;152(5):954-60.

3

mg/kg y en el grupo placebo, respectivamente (p<0,001). A la semana 26, 20 semanas después de la última dosis de inducción, el 30% de los pacientes del grupo de 5 mg/kg y el 13,8% del grupo de 3 mg/kg presentaron una respuesta PASI 75. La mediana del tiempo hasta la recaida de la enfermedad fue>20 semanas.

El estudio EXPRESS evaluó la eficacia del tratamiento de inducción y de mantenimiento de infliximab en 378 pacientes con psoriasis en placas. Los pacientes recibieron perfusiones de infliximab 5 mg/kg o placebo a las 0, 2 y 6 semanas, seguidas de tratamiento de mantenimiento cada 8 semanas hasta la semana 22 en el grupo placebo y hasta la semana 46 en el grupo de infliximab. A la semana 24 el grupo placebo se cruzó al tratamiento de inducción con infliximab (5 mg/kg) seguida del tratamiento de mantenimiento con infliximab (5 mg/kg), en la semana 24, 26 y 30 y cada 8 semanas hasta la 46. En los pacientes tratados con infliximab se evidenciaron respuestas PASI 50 significativas en la primera visita (semana 2) y respuestas PASI 75 en la segunda visita (semana 6). En la semana 10 el 80% de los pacientes tratados con infliximab alcanzaron un PASI 75 y el 57% un PASI 90, comparado con un 3% y 1%, respectivamente con placebo (p<0,0001). En la semana 24 estos porcentajes se mantuvieron. Sin embargo en la semana 50 la proporción de pacientes que alcanzó un PASI 75 y un PASI 90 disminuyó a 61% y 45%, respectivamente.

Comunicaciones a Congresos

En el 14 congreso de la Academia Europea de Dermatología y Venerología (2005) se localizaron 15 comunicaciones (3 orales y 12 posters), entre ellas los resultados del estudio EXPRESS II7 (n=835), que compara un regimen de tratamiento regular vs a demanda, se observa un mejoría más sostenida en el PASI(p<0,001) con las dosis de mantenimiento. En el 64 Congreso anual de la Academia Americana de Dermatología 2006 se presentaron 8 comunicaciones de Infliximab en psoriasis, las mismas confirman la eficacia y seguridad de infliximab en psoriasis. El tratamiento de mantenimiento programado proporciona mejor control a largo plazo que el tratamiento según necesidades8.

Guías de práctica clínica, series de casos, revisiones

Se seleccionaron 6 guías de práctica clínica sobre uso de terapias biológicas en psoriasis y una del NICE, y un análisis sobre el coste-efectividad de los tratamientos de la psoriasis moderada-grave. Aunque se localizaron case-reports y serie de casos, así como revisiones de infliximab en psoriasis, no se utilizaron en la elaboración del informe por falta de evidencia o porque no aportaban nada nuevo a los estudios seleccionados, sólo se seleccionó un estudio realizado a nivel nacional9, así como una carta al editor sobre el seguimiento de estos pacientes durante 1 año10. No se localizaron ensayos comparativos con otras terapias biológicas, ni tampoco revisiones sistemáticas del tratamiento de la psoriasis en placas con terapia biológicas.

De los ensayos clínicos randomizados encontrados, todos comparan el fármaco evaluado con placebo (ver tabla I).

Tabla I: Resumen de los principales estudios utilizados para realizar el informe

Ensayo Tratamiento y diseño Respuesta Nivel de Evidencia/Grado recomendación

7. Gottlieb AB, Feldman S, Weeinstein G et al. Infliximab phase III results: every 8 week versus as needed maintenance therapy. Poster of abstract presented at 14th European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) annual congress , October 2005, London.

8. Gottlieb AB, Feldman S, Forest W et al. Infliximab: one-year phase III results. J Am Acad Dermatol 2006;54(3):AB211[P2854].

9. Mahiques Santos L, Martinez-Mencchón T, Sánchez Carazo et al. Tratamiento de la psoriasis extensa y refractaria con infliximab. Med Clin 2004;123(17):657-8.

10. Mahiques Santos L, Martinez-Mencchón T, Sánchez Carazo et al. Tratamiento de la psoriasis extensa y refractaria con infliximab. Med Clin 2005;125(4):159.

4

Gottlieb AB et al. J Am Acad Dermatol. 20044

Infliximab 3mg/kg, a las 0, 2 y 6 semanas (n=99)Infliximab 5mg/kg, a las 0, 2 y 6 semanas (n=99)Placebo, a las 0,2 y 6 semanas (n=51)Diseño: M, R, DC, CP

Semana 10: PASI 75, 72% (3 mg/kg), 88% (5 mg/kg), 6% (placebo), (p<0,001)

1++/A

Reich K et al. Lancet 20055

Infliximab 5mg/kg, a las 0, 2 y 6 semanas (n=301)Placebo, a las 0,2 y 6 semanas (n=77)Mantenimiento: cada 8 semanas hasta semana 46Semana 24, los pacientes del grupo placebo fueron tratados con infliximabDiseño: M, R, DC, CP

Semana 10: PASI 75, 80% (5 mg/kg), 3% (placebo), (p<0,0001)

Semana 24: PASI 75, 82% (5mg/kg) 4% (placebo), (p<0,0001)

1++/A

Feldman SR et al. Br J Dermatol 20056

Infliximab 3mg/kg, a las 0, 2 y 6 semanas (n=99)Infliximab 5mg/kg, a las 0, 2 y 6 semanas (n=99)Placebo, a las 0, 2 y 6 semanas (n=51)Pacientes completaron el DLQI al inicio y en la semana 10Diseño: M, R, DC, CP

En la semana 10, la mediana del porcentaje de mejora en la puntuación del DLQI fue del 84% y 91%, en los grupos de 3 y 5 mg/kg, en el grupo placebo fue del 0%

1++/A

Gottlieb AB et al. J Am Acad Dermatol. 200311

Infliximab 5mg/kg, 10 mg/kg o placebo a las 0, 2 y 6 semanas (n=33). Fase doble ciegoExtensión del estudio abierta (semanas 10-26) en respondedores se evalúa recaída y retratamiento.

En la semana 26 (después de 3 dosis) 40% de los pacientes (5 mg/kg) mantuvieron PASI-50 y el 33% el PASI 75

1-/A

Chaudhari U et al. Lancet 200112

N=835Infliximab 5mg/kg, a las 0, 2 y 6 semanas (n=11)Infliximab 10mg/kg, a las 0, 2 y 6 semanas (n=11)Placebo, a las 0, 2 y 6 semanas (n=11)Diseño: M, R, DC, CP

PASI-75 en la semana 10 82% (5 mg/kg) y 73% (10 mg/kg)

1-/A

Gottlieb AB et al J Am Acad Dermatol 20068

Infliximab 3mg/kg, a las 0, 2 y 6 semanasInfliximab 5mg/kg, a las 0, 2 y 6 semanasPlacebo, a las 0, 2 y 6 semanasSemana 14, los pacientes fueron asignados al tratamiento de mantenimiento programado o según necesidades.Diseño: M, R, DC, CP

PASI-75 en la semana 10 70% (3 mg/kg), 75% (5 mg/kg) y 2% (placebo) (p<0,001)

Semana 50: los pacientes con tratamiento programado alcanzaron el más alto nivel de mejora sostenida en el PASI.

3/D

M: multicéntrico, R: randomizado; DC: doble ciego, CP: controlado con placebo. Nivel de evidencia y grado de recomendación del NICE y de la Scottish Intercollegiate Guidelines NetworkInstrumentos de medida de la intensidad y gravedad de la psoriasisLa EMEA recomienda que se deberían utilizar dos variables para valorar la eficacia: una puntuación estandarizada global validada (ej. Valoración global por el médico-PGA-) y el PASI. Consideran que el PASI solo no es suficiente para evaluar la gravedad de la psoriasis en los valores basales y en el tratamiento13. En condiciones ideales la clasificación de la gravedad de la psoriasis se basa en el BSA y el PASI:

o Psoriasis leve a moderada: BSA<10% o PASI <10o Psoriasis moderada: BSA>10% o PASI10o Psoriasis moderada a grave BSA>10% o PASI= 10-20o Psoriasis grave: BSA>20% o PASI>20

Concepto de PASI, Valoración Global por parte del Médico o del investigador, NAPSI, Evaluación Global Estática Dermatológica, Índice de Calidad de Vida Dermatológica y Evaluación Global de la Psoriasis

-El índice PASI se calcula según el método estándar expuesto por Fredriksson y Pettersson: Las lesiones psoriásicas se puntúan basándose en una escala de 0 a 4 para tres características: eritema, induración, y descamación; las lesiones se puntúan en cuatro regiones anatómicas: cabeza, tronco, brazos y piernas y las relaciona con el área afectada en cada una de ellas. La extensión de las lesiones en la zona determinada se puntúa en una escala de 0 a 6. La contribución de cada región a la superficie corporal total se corrige a través de un coeficiente distinto. Las

11. Gottlieb AB, Chaudhari U, Mulcahy LD et al. Infliximab monotherapy provides rapid and sustained benefit for plaque-type psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003;48:829-35.

12. Chaudhari U, Romano P, Mulcahy LD, Dooley LT, Baker DG, Gottlieb AB. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: a randomised trial. Lancet 2001;357:1842-47.

5

puntuaciones corregidas en cada una de las regiones se suman con objeto de obtener el valor del índice global. El valor del índice oscila entre 0 (sin psoriasis) a 72 (psoriasis grave).

-Una respuesta PASI 75 se define como una reducción ≥ 75% en el índice PASI; esto es, al menos un 75% de mejoría en el área de psoriasis y un marcador del índice de gravedad desde la visita basal. Las tasas de respuesta PASI 50 y PASI 90 corresponden a un 50% y 90% respectivamente de los parámetros definidos.

-Valoración Global por parte del Médico o del investigador (Psoriasis Global Assessment- PGA-). Se valora la intensidad global de la enfermedad en una escala de siete puntos cualitativos que va desde la afectación grave a la ausencia de afectación.

- Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI). Indice que valora la afectación de la matriz y del lecho ungueal.

- Evaluación Global Estática Dermatológica que se valora en una escala de 0 a 5, indicando 0 ausencia de psoriasis y los valores altos severidad en psoriasis.

-Otras Variables determinadas por los pacientes son: Índice de Calidad de Vida Dermatológica (DLQI) , calculado en base a un cuestionario validado con 10 cuestiones en el que cada una de ellos pondera lo mismo y la Evaluación Global de la Psoriasis del paciente cuyo valor oscila entre 0 [buena] a 5 [severa]).

5.2.a Resultados de los ensayos clínicos Descripción y resultados de los dos estudios pivotales:Tabla 2. Referencia: Gottlieb AB et al. Infliximab induction therapy for patients with severe plaque-type psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2004;51(4):534-42.-Nº de pacientes: 249 -Diseño: Ensayo en Fase II, multicéntrico, de distribución aleatoria, doble ciego, controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: La asignación de pacientes se realizó en un porcentaje de 1:2:2, así 51 pacientes fueron asignados al grupo placebo, 99 fueron tratados con infliximab 3 mg/kg y 99 con infliximab 5 mg/kg-Objetivo primario: Proporción de pacientes que alcanzaron un valor de PASI 75 (al menos un 75% de mejora con respecto al valor basal) en la semana 10.-Objetivos secundarios: En la semana 26, pacientes con un PGA indicando enfermedad moderada o grave fueron elegidos para una administración del tratamiento al que fueron asignados previamente para valorar la seguridad del retratamiento después de un intervalo de 20 semanas sin tratamiento.-Criterios de inclusión: Todos lo pacientes eran mayores de 18 años y tenían diagnóstico de psoriasis en placa de al menos 6 meses, habían sido tratados con psoraleno fototerapia con rayos UVA u otro tratamiento sistémico para la psoriasis. Presentaban una puntuación del PASI12 y las placas psoriásicas debían afectar al menos el 10% del BSA-Criterios de exclusión: Otras formas de psoriasis, historia de enfermedad crónica infecciosa u oportunista, infección grave en los 2 meses anteriores a la inclusión en el estudio, tuberculosis latente o activa, embarazo o planear embarazo en los 12 meses previos a la inclusión, historia de enfermedad linfoproliferativa o enfermedad maligna.-Pérdidas: Todos los pacientes asignados fueron incluidos en el análisis de eficacia en la semana 10, se consideró que los que interrumpieron el tratamiento (37 en el grupo placebo, 30 en el grupo tratado con infliximab 3 mg/kg y 18 en el de infliximab 5 mg/kg), no alcanzaron las variables de eficacia.Resultados : Eficacia en tratamiento de inducciónVariables binarias (% de pacientes que superan el PASI 75, 50 ó 90, respectivamente)Evaluación a las 10 semanas

PlaceboN=51

Infliximab 3mg/kgN=99

RAR (IC95%)

p NNT (IC95%)

Infliximab 5mg/kgN=99

RAR (IC95%)

p NNT (IC95%)

PASI 75 3 (5,9%) 71 (71,7%) 65,8%(54,9-76,8)

<0,001 2 87(87,9%)

82%(72,9-91,1)

<0,001 2

PASI 50 11(21,6%)

83 (83,8%) 62,3%(48,9-75,7)

<0,001 2(2-3)

96(97%)

75,4(63,6-87,2)

<0,001 2

PASI 90 1 (2%) 45 (45,5%) 43,5%(33-54)

<0,001 3(2-4)

57 (57,6%)

56,6(55,2-66,1)

<0,001 2(2-3)

Resultados Variables continúas (% de pacientes que alcanzan una puntuación de la PGA a las 10 semanas)

PlaceboN=51

Infliximab 3mg/kgN=99

Diferencia p NNT(IC95%)

Infliximab 5mg/kgN=99

Diferencia p NNT (IC95%)

PGA: Mínimo o clareado

5 (9,8%)

71(71,7%) 61,9 <0,001 - 89(89,9%) 79,1 <0.001 -

PGA: Leve, mínimo o clareado

23 (45,1%)

87 (87,9%) 42,8 <0,001 - 97(98%) 52,9 <0.001 -

Mediana de la puntuación DLQI

% pacientes con DLQI=0Error:Reference sourcenot found

10

0%

2

33%

8

33%

<0,001

<0,001

-

-

1

40%

9

40%

<0.001

<0,001

-

-

6

Tabla 3.Referencia: Reich K, Nestle FO, Papp K, Ortonne JP, Evans R, Guzzo C, Li S, Dooley LT, Griffiths CE; EXPRESS study investigators. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: a phase III, multicentre, double-blind trial. Lancet 2005;366(9494):1367-74.Nº pacientes: 378Diseño: Ensayo en Fase II, multicéntrico, de distribución aleatoria, doble ciego, controlado con placeboTratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: La asignación de pacientes se realizó en un porcentaje de 4:1, así 77 pacientes fueron asignados al grupo placebo en las semanas 0,2, 6, 14 y 22. 301 fueron tratados con infliximab 5 mg/kg, en las semanas 0,2 y 6, luego cada 8 semanas hasta la semana 46. En la semana 24 los pacientes del grupo placebo fueron tratados con infliximab 5 mg/kg en la semana 24, 26, 30 y cada 8 semanas hasta la 46.-Objetivo primario: Proporción de pacientes que alcanzaron un valor de PASI 75 (al menos un 75% de mejora con respecto al valor basal) en la semana 10.-Objetivos secundarios: proporción de pacientes que alcanzaron un valor de PASI 75 en la semana 24 y proporción de pacientes que alcanzaron un valor de PGA de 0 (clareado) ó 1(mínimo) en la semana 10. También se valoró el porcentaje de pacientes que alcanzaron el PASI 50 y 90 en la semana 10, 24 y 50. El porcentaje de mejoría en el NAPSI a la semana 10, 24 y 50 y la proporción de pacientes que alcanzaron un valor de PGA de 0 ó 1 en las semanas 24 y 50.-Criterios de inclusión: Todos lo pacientes eran mayores de 18 años y tenían diagnóstico de psoriasis en placas moderada a grave de al menos 6 meses, eran candidatos para fototerapia u otro tratamiento sistémico para la psoriasis. Presentaban una puntuación del PASI12 y las placas psoriásicas debían afectar al menos el 10% del BSA-Criterios de exclusión: Historia de riesgo de infección grave, historia de enfermedad linfoproliferativa o tuberculosis activa, y tratamientos previos con infliximab u otros anti-TNF.-Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar. Se realizó también un análisis post hoc per protocolResultados Variables binarias (% de pacientes que superan el PASI 75, 50 ó 90, respectivamente)

Evaluación a las 10 semanas Evaluación a las 24 semanasPlacebo(%)

Infliximab(%)

RAR (IC95%)

p NNT (IC95%)

Placebo (%)

Infliximab(%)

RAR (IC95%)

p NNT (IC95%)

PASI 75 2 (3 %) 242 (80%) 77,8%(72,1-83,5)

<0.0001 2 3(4%) 227(82%)

78,4% (72,1-84,6)

<0.0001

2

PASI 50 6 (8%) 274 (91%) 83,2%(76,4-90)

<0.0001 2 6(8%) 248(90%)

82,1%(75,1-89)

<0.0001

2

PASI 90 1(1%) 172(57%) 55,8%(49,7-62)

<0.0001 2(2-3)

1(1%) 161(58%)

57%(50,7-63,4)

<0.0001

2

Resultados Variables continúas (puntuación PGA)

Evaluación a las 10 semanas Evaluación a las 24 semanasPlacebon=77

Infliximabn=292

p NNT (IC95%)

Placebon=77

Infliximabn=276

p NNT (IC95%)

Respuesta PGAMínima o clareada

3 (4%) 242(83%)

<0.0001 No aplicable 2(3%) 203(74%) <0.0001 No aplicable

Variables binarias (% de pacientes que superan el PASI 75, 50 ó 90, respectivamente)Evaluación a las 50 semanas

Placebo/Infliximab(%) n=68

Infliximab(%) n=281

p

PASI 75 52 (77 %) 170 (61%) -PASI 50 61 (90%) 193 (69%) -PASI 90 34(50%) 127(45%) -

5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados

No se han detectado sesgos de relevancia en los estudios pivotales que afecten a la validez interna de los resultados.

Aunque la EMEA recomienda utilizar dos variables para valorar la eficacia, entre ellas el PASI, índice muy utilizado en los ensayos clínicos pero no tanto en la práctica clínica ya que algunos clínicos consideran que es un índice poco sensible, lento y complejo que presenta gran variabilidad en las escalas según el observador.

Los pacientes de los estudios están diagnosticados con psoriasis moderada-grave y con al menos 6 meses de enfermedad, y aunque los resultados son favorables, sobre todo para

7

psoriasis muy graves, el hecho de disponer del fármaco en el hospital podría ampliar su uso para pacientes con psoriasis menos grave, es necesario el establecimiento de un protocolo de uso.

No se dispone de estudios comparativos frente a otras terapias biológicas aprobadas en psoriasis como etanercept y efalizumab. Sin embargo, en relación con los resultados de etanercept y efalizumab frente a placebo, infliximab ofrece mejores resultados, tanto en inicio de respuesta como en mantenimiento. Así, infliximab tiene un inicio de acción muy rápido existiendo diferencias significativas con placebo en la valoración del PASI (a las 25 y 44

semanas). En el estudio de Reich et al5 se observó que el 80% de los pacientes tratados con infliximab 5 mg/kg y el 3% del grupo placebo alcanzaron un PASI 75 en la semana 10, manteniendo esta respuesta a los 6 meses (82%), perdiendo cierta eficacia a las 50 semanas (61% de los pacientes alcanzaron un PASI 75). Con etanercept los resultados no son tan elevados, así con la dosis de 25 mg dos veces por semana el porcentaje de pacientes que alcanzó un PASI 75 fue del 34% a las 12 semanas, siendo un 3% en el grupo placebo, a las 24 semanas el 45% alcanzó esta respuesta en el grupo tratado con etanercept14. Con efalizumab las respuestas fueron del 26.6% y 43.8% a las 12 y 24 semanas, respectivamente15. Ver Anexo II (ensayos clínicos que comparan cada uno de los medicamentos con comparador común).

Los datos de los estudios muestran una pérdida de respuesta de infliximab entre la semana 24 y 50. En una serie de 11 pacientes se observó una pérdida de eficacia con dosis sucesivas en un elevado porcentaje de pacientes (72,8%, considerando el PASI 75 en la semana 54)10. No se conoce si esta pérdida de eficacia progresará con el uso más prolongado. Existe cierta evidencia de que la pérdida de respuesta clínica está relacionada con las bajas concentraciones séricas de infliximab y/o desarrollo de anticuerpos anti-infliximab. Por lo que en este tipo de pacientes podrían requerir administraciones más frecuentes, aunque el estudio EXPRESS II muestra una mejoría más sostenida en el PASI con dosis de mantenimiento regular que según necesidades7.

5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones

No se dispone de revisiones sistemáticas hasta la fecha.

5.4 Evaluación de fuentes secundarias

-Guías de Práctica clínica

13. Comité for Medical Products for Human use (CHMP). Guideline on clinical investigation of medical products indicated for the treatment of psoriasis. CHMP/EWP/2454/02corr. EMEA (London), 2004. Disponible en: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/245402en.pdf. [Consultado: 30/04/06].

2. Ficha técnica Enbrel®. Disponible en EMEA: http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/enbrel/enbrel.htm [consultado:30/04/06].

3. Ficha técnica Raptiva®. Disponible en EMEA: http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/raptiva/raptiva.htm [consultado:30/04/06].

14. Papp KA, Tyring S, Lahfa M, Prinz J, Griffiths CE, Nakanishi AM, Zitnik R, van de Kerkhof PC, Melvin L; Etanercept Psoriasis Study Group. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Dermatol. 2005 Jun;152(6):1304-12.

15. Menter A, Gordon K, Carey W, Hamilton T, Glazer S, Caro I, Li N, Gulliver W. Efficacy and safety observed during 24 weeks of efalizumab therapy in patients with moderate to severe plaque psoriasis. Arch Dermatol. 2005;141(1):31-8.

8

-La guía de práctica clínica de Psoriasis de la Finish Medical Society establece que los medicamentos de biotecnología anti-TNF (etanercept, infliximab) e inhibidores de la activación de células T (alefacept, efalizumab) pueden tener un papel en el tratamiento de pacientes con psoriasis moderada-grave que no responden, no toleran, o cuando están contraindicados otros tratamientos, y señala como riesgo de los anti-TNF la reactivación de tuberculosis latentes16.

-Se dispone de una revisión elaborada por el Nacional Institute for health and clinical excellence (NICE) sobre el etanercept y efalizumab (Sept 2005)17 en psoriasis en la que no se contempla la utilización de infliximab. Otra revisión realizada por NICE en artritis psoriásica sobre etanercept e infliximab, recomiendan el uso de infliximab en caso de que el paciente sea intolerante a etanercept18.

-En las directrices de la British Association of Dermatologists para el uso de tratamientos biológicos en psoriasis del 200519, se establecen unos criterios para el uso de etanercept, infliximab o efalizumab en psoriasis:

o En pacientes con psoriasis estable, cuando se ha decidido tratar con anti-TNF, debería de utilizarse etanercept, a menos que existan razones claras para no hacerlo.

o Infliximab es útil en circustancias clínicas que requieran un rápido control de la enfermedad (ej psoriasis eritrodérmica o pustular) debido a su rápido inicio de acción y al elevado porcentaje de respuesta.

o Para pacientes con alto riesgo de tuberculosis latente o con evidencia de enfermedad desmielinizante, efalizumab debería considerarse de primera elección.

En otras directrices se considera a las terapias biológicas en primera línea de tratamiento sistémico y la decisión entre qué fármaco elegir debería ser individualizada en función las necesidades de cada paciente20,21,22,23.

16. Finnish Medical Society Duodecim. Psoriasis. In: EBM Guidelines. Evidence-Based Medicine [CD-ROM]. Helsinki, Finland: Duodecim Medical Publications Ltd.; 2005 May 25. Resumen disponible en: http://www.guidelines.gov/summary/summary.aspx?doc_id=8260&nbr=004599&string=psoriasis[Consultado:01/05/06].

17. National Institute or Health And Clinical Excellence. Final Appraisal Determination. Efalizumab and etanercept for the treatment of adults with psoriasis. Disponible en: http://www.nice.org.uk/download.aspx?o=273564. [Consultado: 01/05/06].

18. National Institute or Health And Clinical Excellence. Final Appraisal Determination: Etanercept and infliximab for the treatment of adults with psoriatic arthritis. Disponible en: http://www.nice.org.uk/download.aspx?o=273540. [Consultado: 01/05/06].

19. Smith CH, Anstey AV, Barker JN, Burden AD, Chalmers RJ, Chandler D, Finlay AY, Grifitths CE, Jackson K, McHugh NJ, McKenna KE, Reynolds NJ, Ormerod AD; British Association of Dermatologists. British Association of Dermatologists guidelines for use of biological interventions in psoriasis 2005. Br J Dermatol 2005;153(3):486-97.

9

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.

6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)

En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes son reacciones relacionadas con la perfusión. Los más graves neoplasias y alteraciones linfoproliferativas. En estudios clínicos con infliximab, las reacciones adversas medicamentosas (RAMs) se observaron en aproximadamente el 60 % de los pacientes tratados con infliximab y en el 40 % de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones relacionadas con la perfusión (disnea, urticaria y cefalea) fueron la causa más frecuente de interrupción del tratamiento.

En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos descritos en la tabla reflejan la exposición de 1657 pacientes para la indicación de psoriasis a infliximab durante 4 meses en estudios controlados24. (comunicación congreso)

Datos sobre seguridad a las 16 semanas tratamiento integración de 4 EC controladosEfecto adverso Infliximab 3 mg/kg

% pacientes con EAInfliximab 5 mg/kg% pacientes con EA

Placebo% pacientes con EA

>1 EA 67,9% 73% 60%>1 EA grave 1,7% 3,9% 3,2%Infección 32,6% 31,9% 27,5%

A continuación se indican las reacciones adversas descritas en ensayos clínicos en adultos y en la experiencia post-comercialización

Reacciones relacionadas con la perfusión: En los estudios clínicos, aproximadamente el 20 % de los pacientes tratados con infliximab en comparación con aproximadamente el 10 % de los pacientes tratados con placebo experimentaron un efecto relacionado con la perfusión. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpió el tratamiento por reacciones a la perfusión y todos los pacientes se recuperaron con o sin necesidad de tratamiento.En la experiencia postcomercialización, los casos de reacciones anafilácticas, incluido el edema laríngeo/faríngeo y el broncoespasmo severo, y las crisis convulsivas se han asociado con la administración de infliximab.

Hipersensibilidad tardía: En los estudios en psoriasis, las reacciones de hipersensibilidad tardía se produjeron temprano en el curso de tratamiento. Los signos y síntomas incluyeron mialgia y/o artralgias con fiebre y/o rash, y algunos pacientes experimentaron prurito, edema facial, de la mano o labial, disfagia, urticaria, dolor de garganta y cefalea.No existen suficientes datos sobre la incidencia de reacciones de hipersensibilidad tardía tras intervalos libres de toma del medicamento de más de 1 año, pero datos limitados de los ensayos clínicos sugieren un incremento del riesgo de hipersensibilidad tardía a medida que aumenta el intervalo libre de toma de medicamento.En pacientes con psoriasis tratados con infliximab en régimen de mantenimiento con ausencia de inmunomoduladores concomitantes, aproximadamente el 28 % desarrolló anticuerpos frente a infliximab.

Infecciones: En estudios clínicos, un 36 % de los pacientes tratados con infliximab fueron tratados por infecciones en comparación con un 25 % de los pacientes tratados con placebo. En las notificaciones espontáneas de poscomercialización, las infecciones son los acontecimientos adversos graves más frecuentes. Algunos de los casos han tenido unas consecuencias fatales. Casi el 50 % de las muertes notificadas se han asociado a infección. Se han notificado casos de tuberculosis, algunas veces fatal, incluyendo tuberculosis miliar y tuberculosis con localización extrapulmonar.

Neoplasias y alteraciones linfoproliferativas: En estudios clínicos con infliximab y durante el periodo de seguimiento a largo plazo de 4 años con 8.800 pacientes año, se detectaron 8 casos de linfomas y otras 43 neoplasias, en comparación con 9 neoplasias y 0 linfomas detectados entre los 1274 pacientes año tratados con placebo. La tasa global de neoplasias en estos pacientes fue similar a la esperada por edad, sexo y raza en la población general.

10

Desde agosto de 1998 hasta agosto de 2004, se han notificado 1367 casos de sospecha de neoplasias durante la experiencia postcomercialización, ensayos clínicos y registros de pacientes (229 en pacientes con enfermedad de Crohn, 942 en pacientes con artritis reumatoide y 196 en pacientes con otras indicaciones o indicaciones desconocidas). Entre ellos, hubo 242 casos de linfomas. Durante este período, la exposición estimada es de 1.350.000 pacientes año.Insuficiencia cardíaca: En pacientes que toman infliximab ha habido notificaciones postcomercialización de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, con y sin factores precipitantes identificables. También ha habido notificaciones poscomercialización raras de insuficiencia cardíaca de nueva aparición, incluyendo insuficiencia cardíaca en pacientes sin enfermedad cardiovascular preexistente conocida. Alguno de estos pacientes era menor de 50 años de edad.

Acontecimientos hepatobiliares: Se observaron elevaciones de aminotransferasas (ALT más frecuente que AST) en mayor proporción en pacientes que recibieron infliximab que en controles. La mayoría de las alteraciones de las aminotransferasas fueron pasajeras; no obstante, un pequeño número de pacientes experimentó elevaciones más prolongadas. En general, los pacientes que desarrollaron elevaciones de ALT y AST fueron asintomáticos, y las alteraciones disminuyeron o desaparecieron, tanto con una continuación o interrupción del tratamiento con infliximab, como modificando las medicaciones concomitantes. Se observaron elevaciones de ALT 5 veces el límite superior de la normalidad en el 1 % de los pacientes que recibieron infliximab. Se observaron elevaciones de ALT 3 veces el límite superior de la normalidad con las siguiente frecuencia: placebo/infliximab en psoriasis: 0,0%/10,4%. Durante la vigilancia post-comercialización, se han comunicado casos muy raros de ictericia y hepatitis, algunos con características de hepatitis autoinmune, en pacientes que recibieron Infliximab.

Anticuerpos antinucleares (ANA)/Anticuerpos anti ADN bicatenario (dsDNA): En estudios clínicos aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con infliximab que fueron negativos para ANA en la visita basal desarrollaron positividad para ANA durante el estudio en comparación con aproximadamente una quinta parte de los pacientes tratados con placebo. Se detectaron anticuerpos anti-dsDNA por primera vez en aproximadamente el 17 % de los pacientes tratados con infliximab en comparación con el 0 % de los pacientes tratados con placebo. En la última evaluación, el 57 % de los pacientes tratados con infliximab permaneció positivo para anti-dsDNA. Los casos de lupus y pseudolupus, sin embargo, siguen siendo poco frecuentes.

6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos.

En los estudios pivotales se describen los efectos adversos, pero no se indica significación estadística y no es un objetivo principal de estos estudios.

Referencia: Gottlieb AB et al. J Am Acad Dermatol. 20044

Resultados de seguridad con un seguimiento medio de 30 semanasIncidencia EA Infliximab

3 mg/kgn=98Nº (%)

Infliximab 5 mg/kgn=99N (%)

Placebon=51N (%)

RAR (IC 95%)

P NNH o NND (IC 95%)*

Pacientes con 1 EAPacientes con EA gravesPacientes con EA graves relacionados con tto

76(77,6%)4(4,1%)2(2%)

78(78,8%)8(8,1%)2(2%)

32(62,7%)0(0%)0(0%)

---

---

---

Pacientes con infecciones gravesPacientes con reacciones por infusión gravesPacientes con reacciones por infusión

0(0%)0(0%)

18(18,4%)

1(1%)0(0%)

22(22,2%)

0(0%)0(0%)

1(2%)

---

---

---

Nº total de infusionesNº infusiones con reacciones por infusión: Leves Moderadas Graves

34119(5,6%)11(3,2%)8(2,3%)0(0%)

34326(7,6%)18(5,2%)6(1,7%)2(0,6%)

1471(0,7%)1(0,7%)0(0%)0(0%)

---

---

---

Pacientes positivos durante el estudio para anticuerpos antinucleares nº/total (%)Pacientes positivos durante el estudio para

19/83(22,9%) 20/80(25%) 1/44(2,3%) - - -

11

dsDNA Pacientes con anticuerpos frente infliximab

3/91(3,3%)

21/76 (27,6%)

4/94(4,3%)

17/87(19,5%)

1/48(2,1%)

No aplicable

-

-

-

-

-

-

Referencia: Reich K et al. Lancet 20055 (semanas 0 a 24)Resultados de seguridad Infliximab 5

mg/kgn=298N (%)

Placebon=76N (%)

RAR (IC 95%)

P NNH o NND (IC 95%)*

Efectos adversos comunes*Infección tracto respiratorio superiorDolor de cabezaFatigaAumento enzimas hepáticasPrurito ArtralgiaRinitisDolorFaringitisHerpes simplePsoriasisSinusitis

46(15%)43(14%)25(8%)26(9%)22(7%)21(7%)18(6%)17(6%)17(6%)10(3%)9(3%)4(1%)

12(16%)9(12%)3(4%)

05(7%)3(4%)1(1%)4(5%)6(8%)4(5%)

10(13%)4(5%)

------------

------------

------------

Efectos adversos graves**Efectos adversos que obligan a retiradaReacciones por la perfusión

17(6%)27(9%)38(3%)

2(3%)5(7%)7(2%)

---

---

---

InfeccionesInfecciones tratadas

125(42%)44(15%)

30(40%)11(15%)

--

--

--

Neoplasias Carcinoma de células escamosas Carcinoma de células basales

3(1%)2(1%)1(0%)

000

---

---

---

* Números absolutos y % de pacientes con 1 ó más EA descritos en un % de pacientes5.** 1 paciente en el grupo de infliximab murió de sepsis *** Reacciones relacionadas con la infusión: si se producen durante o después de 1 hora de infusión

En el Anexo III están recogidos los efectos adversos más frecuentes o graves de infliximab, etanercept y efalizumab.

6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad.

-Alertas FDA, EMEA, AGEMED, Registros españoles

- En enero de 2005 la FDA añadió una nueva advertencia en la ficha técnica de infliximab, en reacciones adversas para las indicaciones de artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y espondilitis anquilosante: reacciones hepáticas graves pueden producirse con la administración de infliximab (entre las 2 semanas y más de un año de iniciado el tratamiento). La seguridad de los anti-TNF en pacientes con hepatitis B o C no es conocida.

12

- También se ha alertado de la aparición de infecciones graves, incluida tuberculosis. Por el momento existen pocos datos en psoriasis; sin embargo, en otras indicaciones el fármaco con más casos fue infliximab, aunque también es el fármaco más utilizado. En el último informe (26/01/2006) del registro español de acontecimientos adversos de las terapias biológicas en enfermedades reumáticas, BIOBADASER (no incluye psoriasis), se indica que el número de casos nuevos de tuberculosis desde el primer trimestre de 2002 fue de 15 sobre un total de 8545 expuestos (8 con infliximab, 4 con adalimubab y 3 con etanercept)25. En algunas publicaciones se asume que el desarrollo de tuberculosis puede ser un efecto de clase de los anti-TNF. Con efalizumab no se han descrito casos de tuberculosis, pero en ficha técnica se indica que está contraindicado su uso en pacientes con tuberculosis activa u otras infecciones graves.

- Uno de los principales riesgos relacionados con la utilización de anti-TNF es el riesgo potencial de desarrollo de linfomas, tanto la EMEA como la FDA han alertado sobre este efecto. En estudios postcomercialización de farmacovigilancia de la FDA, el comité de artritis identificó, entre mayo de 1999 y diciembre de 2000, 26 casos de desórdenes linfoproliferativos con etanercept (18 casos) o infliximab (8 casos). El 81% de los casos fueron LNH. Por el momento existen pocos datos en psoriasis. Todavía no se ha establecido una clara relación causal entre la producción de linfomas y/o neoplasias y la utilización de anti-TNF. Se desconoce si efalizumab puede aumentar el riesgo de cáncer y trastornos linfoproliferativos.

- En julio de 2005 la FDA alertó sobre la producción de anemia hemolítica y casos graves de trombocitopenia con efalizumab (2 casos en ensayos clínicos y 2 casos nuevos postcomercialización).

6.4. Precauciones de empleo en casos especiales

Precauciones:

No se ha estudiado su utilización en menores de 17 años.

EmbarazoInformes post-comercialización de aproximadamente 300 embarazos expuestos a infliximab, noindican efectos inesperados sobre el desenlace del embarazo. Debido a su inhibición del TNF, la administración de infliximab durante el embarazo podría afectar a la respuesta inmune

25. Registro español de acontecimientos adversos de las terapias biológicas en enfermedades reumáticas: BIOBADASER. Informe enero 2006 disponible en: http://biobadaser.ser.es/cgi-bin/informes/informe_0106corrLC_NC.pdf [consultada: 15/05/2006]

20. Guenther L, Langley RG, Shear NH, Bissonnette R, Ho V, Lynde C, Murray E, Papp K, Poulin Y, Zip C. Integrating biologic agents into management of moderate-to-severe psoriasis: a consensus of the Canadian psoriasis expert panel. J Cutan Med Surg. 2004;8(5):321-37.

21. Callen JP, Krueger GG, Lebwohl M, McBurney EI, Mease P, Menter A, Paller AS, Pariser DM, Weinblatt M, Zimmerman G; AAD. AAD consensus statement on psoriasis therapies. J Am Acad Dermatol 2003;49(5):897-9.

22. Sterry W, Barker J, Boehncke WH, Bos JD, Chimenti S, et al. Biological therapies in the systemic management of psoriasis: International Consensus Conference. Br J Dermatol 2004;151 Suppl 69:3-17.

23. Langley RG, Ho V, Lynde C, Papp KA, Poulin Y, Shear N, Toole J, Zip C. Recommendations for incorporating biologicals into management of moderate to severe plaque psoriasis: individualized patient approaches. J Cutan Med Surg 2006 Apr 20;

24. Gordon KB, Nestle FO, Guzzo C, Li S. Infliximab safety experience: data from clinical trial in patients with psoriatic disease. J Am Acad Dermatol 2006;54(3):AB220 (P2889).

13

normal en el recién nacido. La experiencia clínica disponible es muy limitada para excluir un riesgo, y por lo tanto, no se recomienda la administración de infliximab durante el embarazo.Mujeres en edad fértilLas mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos adecuados para prevenir el embarazo y continuar su uso durante al menos 6 meses después del último tratamiento con infliximab.LactanciaSe desconoce si infliximab es excretado en la leche materna o si se absorbe sistémicamente después de la ingestión. Como las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben amamantar durante al menos 6 meses después del tratamiento con infliximab.

Contraindicaciones:-Pacientes con tuberculosis u otras infecciones graves como sepsis, abscesos e infecciones oportunistas.-Pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o grave (grado III/IV según la clasificación NYHA)-No se debe administrar infliximab a pacientes con una historia de hipersensibilidad a infliximab, a otras proteínas murinas o a alguno de los excipientes.

Interacciones:-En pacientes con artritis reumatoide y enfermedad de Crohn, hay indicios de que el uso concomitante de metotrexato y otros inmunomoduladores reduce la formación de anticuerpos frente a infliximab y aumenta las concentraciones plasmáticas de infliximab. Sin embargo, los resultados son inciertos por limitaciones en los métodos utilizados para el análisis sérico de infliximab y anticuerpos frente a infliximab. Los corticosteroides no parecen afectar la farmacocinética de infliximab de forma clínicamente relevante. -No se recomienda la combinación de infliximab y anakinra -Se desconocen las posibles interacciones entre infliximab y otros principios activos.

6.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco

Los principales errores potenciales pueden ocurrir durante la reconstitución, dilución y la administración.

Necesario cálculo de la dosis para conocer número viales a reconstituir. El personal de farmacia debe poseer una hoja de información sobre forma de reconstituir y diluir la dosis calculada en función del peso del paciente.

El tiempo de infusión es de 2 horas y los pacientes necesitan monitorizarse 1 hora después de la infusión. El personal de enfermería debe estar bien adiestrado y poseer la adecuada información.

Deben conocerse las condiciones adecuadas de conservación.

7. AREA ECONÓMICA

7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento

INFLIXIMABVIAL 100 MG

ETANERCEPT4 jeringas 25 ó 50 mg

EFALIZUMAB4 jeringas 100 mg/ml

Precio unitario (PVL+IVA) 567,40€ 123,13€€ 249,58€Posología 5 mg/kg, 0,2 y 6

semanas, luego cada 8 semanas<60 kg: 3 viales>60 kg: 4 viales

25 mg 2 veces por semana durante 24 semanas

50 mg 2 veces por semana durante 12 semanas + 25 mg 2 veces por semana durante 12 semanas

0,7 mg/kg inicial, 1 mg/kg cada semana

14

Coste tratamiento (24 semanas)

<60 kg:8.511€>60 kg 11.348€

Dosis 25 mg: 5910,24€Dosis 50+25: 8638,32€

5.989,92€

Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia incluida en GFT (etanercept)

Frente a dosis 25 mg: <60 kg 2.600,76€ >60 kg 5.473,76€

Frente a dosis 50+25 mg:

<60 kg -127,32€ >60 kg 2745,68€

Frente a dosis 25 mg: 79,68€

Frente a dosis 50+25 mg: -2648,4€

Coste incremental (diferencial) respecto a placebo

<60 kg:8.511€>60 kg 11.348€

Dosis 25 mg: 5910,24€Dosis 50+25: 8638,32€

5.989,92€

En el caso de infliximab además debería tenerse en cuenta el coste por hospitalización, para administración, o el coste de administración en hospital de día. Servicio médico: 249€ (SOIKOS).

7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.

La variable de eficacia elegida fue el PASI 75 a las 24 semanas, utilizando dosis de infliximab de 5 mg/kg, dosis aprobada en ficha técnica

Coste Eficacia Incremental (CEI)Variables binariasReferencia Tipo de

resultadoVARIABLE evaluada

Medicamento con que se compara

NNT (IC 95%) Coste incremental (A-B)

CEI (IC95%)

Reich K et al. Lancet 20055

Principal PASI 75 Placebo 2 <60 kg: 8.511€>60 kg:11.348

17.022€22.696€

Interpretación: Según los datos de eficacia del ensayo EXPRESS y el coste del tratamiento, por cada paciente que alcance un PASI 75 a las 24 semanas, el coste adicional estimado es de 17.022€ (<60 kg) ó 22.696€(>60 kg).

7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados

Hasta el momento no se han publicado estudios farmacoeconómicos. Si existe una revisión de coste-efectividad en el tratamiento de la psoriasis moderada a grave26. Tiene algunas limitaciones, ya que para valorar la eficacia sólo se consideró el PASI. Para etanercept sólo consideraron la dosis más elevada (50 mg). Infliximab aparece como el tratamiento más coste-efectivo.

7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.

Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anualesNºl de pacientes Coste incremental por

pacienteNNT Impacto económico

estimadoUnidades de eficacia anuales

12 <60 kg: 8.511€>60 kg:11.348

2 102.132€136. 176€

6

Estimación coste-efectividad de los tratamientos biológicos en psoriasisTratamiento Coste-eficacia anual*

($ USA)Coste por tratamiento con éxito**($ USA)

Infliximab 5 mg/kg 23,946 22.500Etanercept 50 mg 24,717 35.900Efalizumab 1 mg/kg 25,960 42.000*Coste estimado para alcanzar el PASI-75** Coste anual de un tratamiento dividido por el porcentaje de pacientes que alcanzan el PASI 75

15

Se ha estimado la variable de eficacia de PASI 75, tomando los datos del estudio EXPRESS, se ha valorado tratamiento durante 24 semanas (obtenemos el NNT). Se ha optado por una duración de 24 semanas en 1 año, no se consideran las interpretaciones de nuevas comunicaciones sobre la posibilidad de dar tratamiento de mantenimiento (3 dosis año) No se ha estimado el retratamiento en no respondedores, ni los costes asociados, los costes para administración ni los costes por efectos adversos.

El número estimado de pacientes que obtendrán beneficio adicional, estimando que serán tratados 12 pacientes, será de 6.

7.4.Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.

No es un medicamento con impacto en Atención Primaria, ya que es de dispensación Hospitalaria. No es relevante la estimación del impacto en A.P.

26. Millar DW, Feldman SR. Cost-effectiveness of moderate-to-severe psoriasis treatment. Expert Opin Pharmacother 2006;7(2):157-67.

EVALUACIÓN: Conclusiones finalesFecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx Fecha de notificación: xx/ xx/xx

“Decisión adoptada por la CFyT” :

En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:

ANEXO I:ESTRATEGIAS DE BÚSQUEDAEnsayos clínicos con distribución aleatoria

INFLIXIMAB[TI] AND PSORIASIS[TI] AND Randomized Controlled Trial[ptyp] AND "humans"[MeSH Terms] AND ("2001"[PDAT] : "3000"[PDAT])

Meta-análisis, case-reports, guías de práctica clinica, revisiones

INFLIXIMAB[TI] AND PSORIASIS[TI] AND (Meta-Analysis[ptyp] OR Practice Guideline[ptyp] OR Review[ptyp] OR Case Reports[ptyp] OR Congresses[ptyp] OR Consensus Development Conference[ptyp]) AND "humans"[MeSH Terms] AND ("2001"[PDAT] : "3000"[PDAT])

Guías de Práctica clínica, Consensos, Directrices

PSORIASIS[TI] AND (Practice Guideline[ptyp] OR Clinical Conference[ptyp] OR Consensus Development Conference[ptyp] OR Consensus Development Conference, NIH[ptyp]) AND ("2003"[PDAT] : "3000"[PDAT])

Se localizaron Guías de Práctica Clínica en the National Guidelines Clearinghouse: www.guidelines.gov. También en Google, en búsqueda avanzada para hacer un barrido completo (psoriasis AND biological AND infliximab AND (statement OR “practice guidelines”

16

7.5.Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal

No valorado

8.- AREA DE CONCLUSIONES.

8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.

-Resumen de los aspectos más significativos: Eficacia. Seguridad. Coste

Eficacia:

OR guidelines OR consensus))

Comunicaciones a CongresosEn Google: (psoriasis AND infliximab AND dermatology AND (conference OR congress OR meeting)). ANEXO II: Ensayos comparativos de infliximab, etanercept y efalizumab frente a un tercer comparador común.Tabla 1. Estudios comparación con Placebo solo. Eficacia comparada entre los distintos fármacos. Estudios independientes frente a un tercer comparador común (placebo solo ) . -Etanercept versus Placebo (Leonardi CL et al N Eng J Med 2003). Dosis Etanercept 25 mg 2 vec/sem. -Etanercept versus Placebo (Gottlieb AB et al Arch Dermatol 2003). Dosis Etanercept 25 mg 2 vec/sem. -Efalizumab versus Placebo (Gordon KB et al JAMA 2003) Dosis efalizumab 1 mg/kg semanal. -Efalizumab versus Placebo (Lebwohl M et al N Engl J Med 2003). Dosis efalizumab 1 mg/kg semanalPASI 75 a las 12 semanasFármaco (estudio)FármacoSi:No (% de si)ControlSi:No (% de si)RAR (IC 95%)NNT (IC 95%)Etanercept(Leonardi et al N Eng J Med 2003)55:107 34% 6:160 4%30,3% (22,5-38,2)4(3-5)Etanercept(Gottlieb AB et al Arch Dermatol 2003)17:40 30% 1:54 2%28% (16-40)4 (3-7)Efalizumab( Gordon KB et al JAMA 2003)98:271 26,6%8:179 4.3%22,7% (17,2-28,2)5(4-6)Efalizumab (Lebwohl M et al N Engl J Med 2003). 52:180 22% 6:116 5%15,5% (10,9-24,1)6 (5-10)-Infliximab vs Placebo (Gottlieb AB et al J Am Acad Dermatol 2005). Dosis Infliximab 5 mg/ kg, 0, 2 y 6 sem, cada 8 hasta las 24 sem. -Infliximab vs Placebo (Reich K et al Lancet 2005). Dosis Infliximab 5 mg/ kg, 0, 2 y 6 sem, cada 8 hasta las 46 sem.PASI 75 a las 10 semanasFármaco (estudio)FármacoSi:No (% de si)ControlSi:No (% de si)RAR (IC 95%)NNT (IC 95%)Infliximab( Gottlieb AB et al J Am Acad Dermatol 2004)87:12 87,9%3:48 5,9%82% (72,9-91,1)2Infliximab (Reich K et al Lancet 2005)242 :59 80%2 :75 3%77,8% (72,1-83,5)2Nota: se han elegido dos estudios pivotales de cada uno de los fármacos. En todos los estudios las placas psoriásicas debian afectar al menos al 10% del BSA. El índice de gravedad y área afectada de psoriasis (PASI) varió en función del estudio (10-12). Se han utilizado las dosis aprobadas en fichas técnicas para comparar los resultados. En los estudios de etanercept y efalizumab se ha utilizado como variable primaria el porcentaje de pacientes que alcanzaron una valor de PASI 75 (al menos una mejora del 75% respecto a la basal) en la semana 12. Con infliximab se ha valorado el PASI 75 en la semana 10.

Tabla 2. Estudios comparación con Placebo solo. Eficacia comparada entre los distintos fármacos. Estudios independientes frente a un tercer comparador común (placebo solo ). Hay dos ensayos:-Etanercept versus Placebo (Leonardi et al N Eng J Med 2003). Dosis Etanercept 25 mg 2 vec/sem. -Etanercept versus Placebo (Gottlieb AB et al Arch Dermatol 2003). Dosis Etanercept 25 mg 2 vec/sem. -Infliximab versus Placebo (Reich K et al Lancet 2005). Dosis Infliximab 5 mg/ kg, 0, 2 y 6 sem, cada 8 hasta las 46 sem.PASI 75 a las 24 semanasFármaco (estudio)FármacoSi:No (% de si)ControlSi:No (% de si)RAR (IC 95%)NNT (IC 95%)Etanercept(Leonardi et al N Eng J Med 2003)71:91 44% 6:160 4%40% (32,1-48,4)2,5(2-3)Etanercept(Gottlieb AB et al Arch Dermatol 2003)32:25 56% 3:52 5%51% (36-55)2 (1,8-2,8) Infliximab (Reich K et al Lancet 2005)227 :49 82%3 :74 4%78,4% (72,1-84,6)2Los ensayos con efalizumab a largo plazo son abiertos, datos no publicados o se realizaron con dosis mayores a las aprobadas en ficha técnica. En el estudio de Menter (Arch Dermatol 2005),estudio de extensión abierto se comprobó que en la semana 24 un 44% de los pacientes tratados con efalizumab alcanzaron un PASI 75, frente a un 27% en la semana 12. En un estudio reciente de tratamiento durante 36 meses con efalizumab, los resultados de los 27 primeros meses ponen de manifiesto que el PASI 75 se incrementa con el tiempo, 41% a los 3 meses y 47% a os 27 meses (estudio abierto y no controlado con placebo, (Gottlieb AB et al J

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- Los estudios demuestran que infliximab es eficaz en pacientes con psoriasis. En el estudio SPIRIT el 87,7% de lo pacientes tratados con infliximab 5 mg/kg alcanzaron un PASI 75 a las 10 semanas (NNT=2). En el EXPRESS el porcentaje fue del 80% a las 10 semanas y del 82% a las 24 semanas (en ambos el NNT fue de dos).

- Los resultados de los estudios muestran una pérdida de respuesta entre la semana 24 y la 50. Se está analizando la posibilidad de un tratamiento de mantenimiento (2 ó 3 veces al año según necesidades).

- No existen estudios comparativos directos frente a otras terapias biológicas en psoriasis (etanercept y efalizumab). En estudio frente a un tercer comparador común, infliximab obtuvo los mejores resultados siendo la eficacia de etanercept y efalizumab similar. Por otro lado, infliximab parece que es el que tuvo mayor pérdida de eficacia con el tiempo. Son necesarios

Am Acad Dermatol 2006).

Aunque se han presentado los estudios para comparar los resultados con los tres fármacos, hay que considerar que existen diferencias en los criterios de elección de los pacientes y en el tratamiento de mantenimiento. Así, en un estudio abierto (Menter A et al Arch Dermatol. 2005) los pacientes fueron elegidos para el tratamiento de mantenimiento con efalizumab si alcanzaban una respuesta adecuada en las primeras 12 semanas. Para el análisis de eficacia (12 semanas) todos los pacientes tratados con efalizumab fueron incluidos, incluso los que no alcanzaron un PASI 50.

Valorando con cautela los datos se observa que el fármaco con mejores resultados es infliximab. Los resultados en el grupo control son similares en todos los estudios sin embargo si observamos la diferencia absoluta del riesgo, los valores en los estudio de etanercept y efalizumab se solapan, pero no los de infliximab.

Referencias utilizadas:

1. Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT et al. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003;349:2014-22

2. Gottieb AB, Matheson RT, Lowe N et al. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol 2003;139:1627-32.

3. Gordon KB, Papp KA, Hamilton TK et al. Efalizumab for patients with moderate to severe plaque psoriasis: a randomized controlled trial. JAMA 2003;3073-80.

4. Lebwohl M, Tyring SK, Hamilton TK et al. A novel targeted T-cell modulator, efalizumab for plaque psoriasis. N Engl J Med 2003;349:2004-13.

5. Gottlieb AB, Evans R, Li S, Dooley LT, Guzzo CA, et al. Infliximab induction therapy for patients with severe plaque-type psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2004;51(4):534-42.

6. Reich K, Nestle FO, Papp K, Ortonne JP, Evans R, Guzzo C, Li S, Dooley LT, Griffiths CE; EXPRESS study investigators. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: a phase III, multicentre, double-blind trial. Lancet 2005;366(9494):1367-74.

7. Gottieb AB, Hamilton T, Caro I et al. Long-term continuous efalizumab therapy iin patients with moderade to severe chronic plaque psoriasis : update results from an ongoing trial. J Am Acad Dermatol 2006;54:S154-63.

8. Menter A, Gordon K, Carey W, Hamilton T, Glazer S, Caro I, Li N, Gulliver W. Efficacy and safety observed during 24 weeks of efalizumab therapy in patients with moderate to severe plaque psoriasis. Arch Dermatol. 2005;141(1):31-8.

ANEXO III

COMPARACION EFECTOS SECUNDARIOS.

ObservaciónINFLIXIMABETANERCEPTEFALIZUMABTrastornos generales y en el lugar de administración - Reacciones en el lugar de administración: Efecto adverso más frecuente

Resuelve espontáneamente 2-3 días22%14% (vs 6% placebo)<1%

Síntomas pseudogripales(20%, > porcentaje tras la primera inyección)Reacciones asociadas a la infusión - Disnea, urticaria,

cefalea. Manejo de las reacciones según gravedad. 20% (vs 10% placebo)

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más estudios a largo plazo para determinar la eficacia de los tres fármacos, tiempo para recidiva y necesidad de retratamiento.

- La mayoría de las GPC no diferencian entre las terapias biológicas aprobadas en psoriasis , a excepción de las directrices de la British Association of Dermatologists: Infliximab es útil en circunstancias especiales que requieran un rápido control de la enfermedad, debido a su rápido inicio de acción y al elevado porcentaje de respuesta o en casos muy refractarios.

Seguridad: - En general infliximab es un fármaco bien tolerado, el efecto adverso más frecuente son las reacciones relacionadas con la infusión. En el estudio SPIRIT una mayor proporción de pacientes anticuerpos positivos experimentaron reacciones con la infusión. Los pacientes que desarrollan anticuerpos anti-infliximab desarrollan más reacciones relacionadas con la infusión (2-3 veces más).

-Un 23% de pacientes desarrollaron anticuerpos anti-infliximab en la semana 26 en el estudio SPIRIT y un 22% en la semana 46 en el estudio EXPRESS. La significación clínica del desarrollo de anticuerpos con respecto a los resultados del tratamiento y factores que incrementan el riesgo para su desarrollo no están bien establecidos.

- La infusión de 2 horas es un riesgo potencial para los pacientes que necesitan monitorizarse al menos 1 hora después de la infusión, la administración de etanercept y efalizumab es s.c.

- Los datos de seguridad son limitados a largo plazo por lo que son necesarios estudios de larga duración que definan claramente el perfil de seguridad de infliximab en psoriasis, ya que la mayoría de los estudios realizados aportan datos de seguridad sólo de 24 meses. Es necesario más experiencia en pacientes con psoriasis.

-Tres pacientes desarrollaron neoplasias de piel (estudio EXPRESS), pero este riesgo es un riesgo potencial de los anti-TNF.

- Es evidente el aumento de la tasa de incidencia de tuberculosis con anti-TNF (infliximab, etanercept), y parece que es más elevada con infliximab. Por el momento el riesgo con efalizumab parece menor. Pero son necesarios más estudios de seguridad y más datos de farmacovigilancia en psoriasis. Antes de iniciar tratamiento con anti-TNF, se debe evaluar la infección de tuberculosis activa y/o inactiva (“latente”) y realizar pruebas de detección (radiografía de tórax, prueba de la tuberculina o Mantoux).

Costes:

El coste anual por paciente (suponiendo 24 semanas de tratamiento), para pacientes de menos de 60 kg es de 8.511€ y >60 kg 11.348€. Para pacientes <60 kg el coste es un 1,4% más económico que con etanercept a dosis de 50+25 mg (8.638,32€) y un 44% más caro que etanercept 25 mg 2 veces/semana y efalizumab 1 mg/kg semanal. Para pacientes con un peso superior a 60 kg el coste de infliximab es aproximadamente un 32% más caro que etanercept a dosis de 50+25 mg; y un 93% más caro que etanercept (25 mg) y efalizumab 1 mg/kg semanal.

Son necesarios estudios de coste-efectividad que determinen cuál es el tratamiento más coste-efectivo.

-Se propone clasificar en categoría D.- SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones específicas.

8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital.

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Lugar en terapéutica: Tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave en adultos que no han respondido, o que tienen contraindicación, o que presentan intolerancia a otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina, metotrexato o PUVA

Indicaciones para las que se aprueba. Condiciones de uso : Psoriasis en placas moderada a grave, en pacientes que requieran respuesta rápida y que no hayan respondido o sean intolerantes a etanercept, pacientes con psoriasis extensa y refractaria.

Condicionalidad a un protocolo: Se propone que el Servicio de Dermatología elabore un protocolo sobre el uso y posicionamiento de las nuevas terapias biológicas en psoriasis. Valorar criterios de fracaso, alternativas en no respondedores y posibilidad de tratamientos de mantenimiento.

Después de la implantación del protocolo, seguimiento y valoración de las respuesta a los 6-12 meses.

8.3 Indicaciones y servicios aprobados.Dermatología

8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada de algún otro fármaco.No. 8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio Terapéutico). No procede. Pendiente de estudio la equivalencia terapéutica de las terapias biológicas en psoriasis.

9.- BIBLIOGRAFÍA.

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Para reacciones graves no volver a utilizar infliximabPostcomercialización:

Reacciones anafilácticas------Alteraciones hematológicas o linfáticasMonitorizar recuento plaquetasPancitopenia

(Poco frecuente)Pancitopenia(poco frecuente)0,3% de trombocitopenia; anemia hemolítica rara: necesario monitorizar recuento de plaquetas1Infecciones gravesPocos datos en psoriasis en placa

Suspender tratamiento con infecciones gravesEnsayos clínicos: 32% vs 27% placebo

Notificaciones espontáneas: las infecciones son los EA graves más notificadosEnsayos clínicos: Celulitis, gastroenteritis, neumonía, colecistitis, osteomielitis y abscesos

0,4% vs 1% placebo5Ensayos clínicos: 27,3% vs 24% placebo

Incidencia de hospitalización:1,6 por 100 pacientes-año vs 1,2 para placeboTuberculosis

Pocos estudios en psoriasis, limitado número de pacientes tratados.

Datos notificados hasta el momento de otras indicacionesEn un estudio de 37 pacientes (12 meses tratamiento) a 1 se reactivó la tuberculosis6

Ficha técnicaAntes de iniciar tratamiento evaluar la existencia de tuberculosis activa o latente: realizar prueba de tuberculina y radiografía de tóraxHasta el momento no comunicados casos en psoriasisHasta el momento no comunicados casos en psoriasisNeoplasias y trastornos linfoproliferativos

-El numero de pacientes que desarrollaron linfoma y neoplasias es superior a placebo pero se desconoce si el uso de terapias biológicas representa un riesgo excesivo o si tiene una relación causalE.C. Reich K

et al73 pacientes con neoplasias (1%)Ensayos clínicos

15 casos de linfomas notificados en 5.966 pacientes en EC de artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y psoriasisEnsayos clínicos

Incidencia global de neoplasias malignas fue de 1,7 por 100 pacientes/año frente a 1,6 en grupo placeboAnticuerpos anti-TNFEC psoriasis 8 19,5-27,6%6/536(1,1%)5Enfermedades neurológicasCasos de desórdenes desmielinizante del SNCCasos de desórdenes desmielinizantes del SNCPsoriasisEmpeoramiento o variante de psoriasis durante o después de la administración (3% durante el tratamiento y rebrote en 14%)39 de pacientes de 3291 presentaron eritrodermia o psoriasis pustulosa (1,2%)Referencias utilizadas:

1.- Drug warning Raptiva. Disponible en: http://www.fda.gov/medwatch/safety/2005/raptiva_deardoc_071205.pdf [consultada:15/05/2006]

2.-Ficha técnica Remicade®. Disponible en EMEA: http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/remicade/remicade.htm [consultado:30/04/06].

3.- Ficha técnica Enbrel®. Disponible en EMEA: http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/enbrel/enbrel.htm [consultado:30/04/06].

4.- Ficha técnica Raptiva®. Disponible en EMEA: http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/raptiva/raptiva.htm [consultado:30/04/06].

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5.- Gottieb AB, Leonardi CL, Goffe BS et al. Etanercept monotherapy in patients with psoriasis: a summary of safety, based on an integrated multistudy database. J Am Acad Dermatol 2006;54:S92-100.

6.-Krathen RA, Berthelot CN, Hsu S. Sustained efficacy and safety of infliximab in psoriasis: a retrospective study of 73 patients. J Drugs Dermatol. 2006 Mar;5(3):251-4. 7.- Reich K, Nestle FO, Papp K, Ortonne JP, Evans R, Guzzo C, Li S, Dooley LT, Griffiths CE; EXPRESS study investigators. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: a phase III, multicentre, double-blind trial. Lancet 2005;366(9494):1367-74.

8.- Gottlieb AB, Evans R, Li S, Dooley LT, Guzzo CA, et al. Infliximab induction therapy for patients with severe plaque-type psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2004;51(4):534-42.

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