miocardiopatías - scielo · se clasifican en una serie de feno tipos morfo ló gicos y funcionales...

Mio c ar dio pa tíasOli ve r P Gutt ma nn, Sai d i A Mohid din, Per ry M Elliott

Almanac 2014: las Revistas de las Sociedades Nacionales presentaninvestigaciones seleccionadas que han determinado recientes avances en la cardiología clínica

MiocardiopatíasOliver P Guttmann1, Saidi A Mohiddin2, Perry M Elliott1

Este ar tícu lo fue pu bli ca do en Heart 2014;100:756-64. doi:10.1136/heartjnl-2013-305420, yes re pro du ci do y tra du ci do con au to ri za ción

ResumenLas mio car dio pa tías son tras tor nos mio cár di cos que no se pue den ex pli car por con di cio nes de car ga anor ma les o en fer -me dad co ro na ria. Se cla si fi can en una se rie de fe no ti pos mor fo ló gi cos y fun cio na les de etio lo gía ge né ti ca y no ge né ti ca.Los te mas do mi nan tes en los tra ba jos pu bli ca dos en 2012-2013 son si mi la res a los pu bli ca dos en Alma nac 2011, como eluso (y la in ter pre ta ción) de las prue bas ge né ti cas, el de sa rro llo y la apli ca ción de nue vas téc ni cas ima ge no ló gi cas no in va -si vas, y el uso de bio mar ca do res sé ri cos para el diag nós ti co y el pro nós ti co. Una im por tan te in no va ción des de el úl ti monúmero de Almanac es la aparición de modelos más sofisticados de predicción de eventos clínicos adversos.

IntroducciónLas mio car dio pa tías son tras tor nos mio cár di cosque no se pue den ex pli car por con di cio nes de car gaanor ma les o en fer me dad co ro na ria. Se las cla si fi caen una se rie de fe no ti pos mor fo ló gi cos y fun cio na les que pue den ser cau sa dos por me ca nis mos ge né ti cosy no ge né ti cos. Los te mas do mi nan tes en los tra ba -jos pu bli ca dos en 2012-2013 son si mi la res a los co -mu ni ca dos en Alma nac 2011, co mo el uso (y la in -ter pre ta ción) de las prue bas ge né ti cas, el de sa rro lloy la apli ca ción de nue vas téc ni cas ima ge no ló gi casno in va si vas y el uso de bio mar ca do res sé ri cos pa radiag nós ti co y pro nós ti co. Una im por tan te in no va -ción des de el úl ti mo número de Almanac es laaparición de modelos más sofisticados de predicción de eventos clínicos adversos.

Miocardiopatía hipertrófica

Imagenología cardíaca y biomarcadorescirculantesLa mio car dio pa tía hi per tró fi ca (MCH) se pre sen taen uno de ca da 500 adul tos y en la ma yo ría de los in -di vi duos es he re da da co mo un ras go au to só mi co do -mi nan te pro vo ca do por mu ta cio nes en los ge nes depro teí nas sar co mé ri cas car día cas y es tá aso cia da aun ma yor ries go de muer te sú bi ta car día ca (MSC),dis fun ción ven tri cu lar pro gre si va y ac ci den te ce re -bro vas cu lar (ACV) (fi gu ra 1)(1-3). Si bien hay he rra -mien tas diag nós ti cas co mo el elec tro car dio gra ma(ECG) y el eco car dio gra ma, que si guen sien do fun -da men ta les pa ra el diag nós ti co y tra ta mien to de laMCH, la re so nan cia mag né ti ca car día ca (RMC) me -jo ra la pre ci sión diag nós ti ca y apor ta in for ma ciónfe no tí pi ca adi cio nal en pa cien tes con en fer me dadya es ta ble ci da (fi gu ra 2)(4-7). Por ejem plo, en un es -

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1. Uni dad de Car dio pa tías He re di ta rias, The Heart Hos pi tal, Uni ver sity Co lle ge Lon don, Lon dres, Rei no Uni do.

2. De par ta men to de Car dio lo gía, The Lon don Chest Hos pi tal, Lon dres, Rei no Uni do.

Co rres pon den cia: Pro fe sor Perry M. Elliott, Uni dad de Car dio pa tías He re di ta rias, The Heart Hos pi tal, Uni ver sity Co lle ge

Lon don, 16-18 West mo re land Street, Lon don W1G8PH, Lon dres, Rei no Uni do. Co rreo elec tró ni co: [email protected]

Re ci bi do: 16 de di ciem bre de 2013; acep ta do: 5 de fe bre ro de 2014; pu bli ca do en lí nea por pri me ra vez: 6 de mar zo de

2014.

Artícu lo seleccionadoRev Urug Car diol 2015; 30:221-234

tu dio, la RMC iden ti fi có hi per tro fia en apro xi ma da -men te un 10% de los por ta do res de mu ta ción sar co -mé ri ca cu yo eco car dio gra ma mos tra ba un es pe sorpa rie tal nor mal(8). Hay nue vas se cuen cias de RMC,co mo el T1 map ping, que brin dan una es ti ma cióncuan ti ta ti va del vo lu men ex tra ce lu lar del mio car -dio (VEM) y, por lo tan to, son una me di da su ce dá -nea de fi bro sis in ters ti cial(5). En un es tu dio se re -por tó el au men to del VEM en in di vi duos con mu ta -cio nes sar co mé ri cas pe ro sin hi per tro fia del ven -

trícu lo iz quier do (VI)(9). Estos ha llaz gos su gie renque el uso se lec ti vo de la RMC puede ser de utilidaden el screening familiar, particularmente cuandohay otras características congruentes con MCH,como anomalías del ECG.

La re le van cia clí ni ca de una ci ca triz mio cár di cain fe ri da por el re al ce anor mal de ga do li nio en laRMC es un te ma re cu rren te en la li te ra tu ra. La in -for ma ción dis po ni ble apo ya la re la ción en tre un re -al ce tar dío de ga do li nio (RTG), que re pre sen ta unaci ca triz mio cár di ca fo cal ma cros có pi ca, y la mor ta li -dad car dio vas cu lar, muer te por in su fi cien cia car -día ca y mor ta li dad por to das las cau sas, pe ro mues -tra so lo una ten den cia ha cia un au men to del ries gode MSC(10,11). El VEM me di do por RMC se co rre la -cio na con las con cen tra cio nes tan to del NT-proBNP (frac ción N-ter mi nal del pép ti do na triu ré ti coce re bral) co mo con los bio mar ca do res sé ri cos de lasín te sis del co lá ge no, apor tan do evi den cia adi cio nal que su gie re que la fi bro sis mio cár di ca es im por tan te ya desde etapas precoces en la patogenia de la en fer -me dad(9).

Nu me ro sos tra ba jos han in ves ti ga do los bio -mar ca do res co mo he rra mien ta diag nós ti ca y pro -nós ti ca, y han mos tra do pre de cir un po bre pro nós ti -co en pa cien tes con in su fi cien cia car día ca(12). En unes tu dio de 772 pa cien tes con MCH, el pép ti do na -triu ré ti co ce re bral (BNP, por su si gla en in glés) secom por tó co mo un pre dic tor in de pen dien te de mor -bi li dad y mor ta li dad(13). En otro es tu dio de 183 pa -cien tes am bu la to rios es ta bles, el NT-pro BNP plas -má ti co re sul tó pre dic tor de even tos re la cio na doscon in su fi cien cia car día ca(14) y fue pre dic tor demuer te re la ciona da con el tras plan te e in su fi cien -cia car día ca, pe ro no de muer te sú bi ta o des car gasina pro pia das del car dio des fi bri la dor im plan table(CDI)(15). Otro es tu dio de 183 pa cien tes co mu ni cacon cen tra cio nes sé ri cas ele va das de tro po ni na Tcar día ca de al ta sen si bi li dad co mo pre dic tor de re -sul ta dos ad ver sos en la MCH(16).

Estrategias de tratamientoActual men te, el ma ne jo de los in di vi duos con MCHapun ta a la pre ven ción de la MSC y el ACV, el ali viode los sín to mas aso cia dos a la obs truc ción del trac tode sa li da del ven trícu lo iz quier do (OTSVI) re frac ta -rios a la me di ca ción, y la pa lia ción de los sín to mas li -mi tan tes pro vo ca dos por dis fun ción sis tó li ca o dias -tó li ca. Des de el úl ti mo nú me ro de Alma nac no haha bi do mu chos avan ces en la te ra pia, pe ro se ha de -mos tra do que la te ra pia pro fi lác ti ca tem pra na conbe ta blo quean tes en los pa cien tes fí si ca men te ac ti -vos (NYHA I-II) con OTSVI pro vo ca ble, lo gra re du -cir los gra dien tes del trac to de sa li da du ran te elejer ci cio fi sio ló gi co(17). Otro es tu dio ha con fir ma do

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Mio car dio pa tías Re vis ta Uru gua ya de Car dio lo gíaOli ver P Gutt mann, Sai di A Mohid din, Perry M Elliott Vo lu men 30 | nº 2 | Agos to 2015

Fi gu ra 1. Pre va len cia de fi bri la ción au ri cu lar y trom boem bo lis mo. Gutt -mann y co la bo ra do res(3) es tu dia ron una po bla ción de 7.381 pa cien tes conmio car dio pa tía hi per tró fi ca.Un me taa ná li sis re ve la una pre va len cia ge ne ral de fi bri la ción au ri cu lar(FA) de 22,45%. El grá fi co de bos ques del me taa ná li sis del efec to alea to riomues tra la pre va len cia es pe cí fi ca para el es tu dio y la pre va len cia reu ni da(to tal) de la FA. Se es ti mó que la he te ro ge nei dad del es tu dio era l2 = 78,9%(p<0,001). La pre va len cia to tal del trom boem bo lis mo fue de 27,09%. Elgrá fi co de bos ques del me taa ná li sis del efec to alea to rio mues tra la pre va -len cia es pe cí fi ca para el es tu dio y la pre va len cia reu ni da (to tal) del trom -boem bo lis mo en pa cien tes con mio car dio pa tía hi per tró fi ca y FA. Se es ti móque la he te ro ge nei dad en tre los es tu dios era l2 = 61,4% (p<0,01).

el be ne fi cio adi cio nal de la di so pi ra mi da en la te ra -pia de los pa cien tes sin to má ti cos con obs truc ciónre sis ten te a la te ra pia ini cial con be ta blo quean tes ove ra pa mil(18).

Se re co mien da tra ta mien to in va si vo de laOTSVI en aque llos pa cien tes con sín to mas re frac ta -rios a la me di ca ción. Va rios es tu dios han apor ta donue va in for ma ción acer ca de la abla ción sep tal conal cohol (ASA) y la miec to mía sep tal del VI. En un se -gui mien to de 5,7 años, la su per vi ven cia lue go deASA en 177 pa cien tes fue si mi lar a la de los pa cien -tes tra ta dos con miec to mía sep tal y a una po bla cióncon trol em pa re ja da. El 20,3% de los pa cien tes so me -ti dos a ASA re qui rie ron im plan te de mar ca pa soscom pa ra do con 2,3% en la cohor te qui rúr gi ca en los30 días si guien tes al pro ce di mien to(19). Se co mu ni -ca ron re sul ta dos si mi la res lue go de ASA en un es tu -dio de 470 pa cien tes(20) en los que la su per vi ven cia alos diez años (ta sa de muer te por to das las cau sas1,2%) fue 88% com pa ra do con 84% en una po bla ción nor mal pa rea da (fi gu ra 3); los mis mos au to res tam -bién co mu ni can una re duc ción de los fac to res deries go de MSC. En un es tu dio de 239 pa cien tes, lamiec to mía sep tal se aso ció con una re duc ción de lossín co pes y un au men to de la su per vi ven cia(21). Otroes tu dio co mu ni ca una in ci den cia acu mu la da de lamuer te re la cio na da con la MCH de 3,3% a los cin coaños(22). Fi nal men te, en 699 pa cien tes se iden ti fi cóla edad y la fi bri la ción au ri cu lar persistente comopredictores de un peor pronóstico en pacientes so -me ti dos a miectomía quirúrgica(23).

Se ha vuel to a exa mi nar la efi ca cia de la es ti mu -la ción bi ca me ral pa ra el tra ta mien to de la OTSVIsin to má ti ca re frac ta ria(24,25). En una re cien te re vi -sión de Coch ra ne se hi zo evi den te que to dos los da -

tos de ri van de es tu dios pe que ños y que los po cos en -sa yos alea to ri za dos(26,27) se con cen tran en me di dasde re sul ta dos fi sio ló gi cos y no en la eva lua ción deva ria bles clí ni cas “du ras”. Por con si guien te, el es -tu dio re co mien da rea li zar en sa yos de ma yor ta ma -ño y al ta ca li dad(28).

Prevención de la muerte súbita cardíacaUna re cien te re vi sión sis te má ti ca y me taa ná li sis de27 es tu dios re por tó una ta sa de in ter ven ción apro -pia da del CDI de 3,3% por año con una ta sa de des -car gas ina pro pia das de 4,8% por año(29), pe ro en unes tu dio de un úni co cen tro de 334 pa cien tes conMCH, los pa cien tes aún te nían una mor ta li dad car -dio vas cu lar sig ni fi ca ti va (pre do mi nan te men te porin su fi cien cia car día ca) y pre sen ta ron des car gas ina -pro pia das fre cuen tes y com pli ca cio nes del im plan -te. Estos ha llaz gos su gie ren que se ne ce si tan nue -vas es tra te gias pa ra me jo rar la se lec ción de pa cien -tes pa ra im plan te de CDI y evi tar el avan ce de la en -fer me dad en aque llos a los que se les co lo ca un dis -po si ti vo (figura 4)(30).

Actual men te la es ti ma ción del ries go se ba sa enun pu ña do de mar ca do res de ries go clí ni co de fá cilob ten ción, uti li za dos pa ra pre de cir la MSC y pa raguiar el im plan te de CDI(31,32). Pe se a ello hay evi -den cia re cien te que su gie re que la efi ca cia de es teen fo que pa ra dis tin guir a los in di vi duos de al to y ba -jo ries go es li mi ta da(33). Ade más, re cien te men te sehan pro pues to va rios fac to res pro nós ti cos (ta les co -

Re vis ta Uru gua ya de Car dio lo gía Mio car dio pa tíasVo lu men 30 | nº 2 | Agos to 2015 Oli ver P Gutt mann, Sai di A Mohid din, Perry M Elliott

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Fi gu ra 2. Vo lu men ex tra ce lu lar mio cár di co (VEM) sano ypa to ló gi co: com pa ra ción in ter gru po que mues tra la va ria -bi li dad es pe cí fi ca para cada en fer me dad. Sado y co la bo ra -do res mi die ron y va lo ra ron la im por tan cia del VEM comobio mar ca dor clí ni co en los su je tos sa nos y en una se rie depa to lo gías car día cas. Los da tos se pre sen tan como me dia± 2 DE.

Fi gu ra 3. Jen sen y co la bo ra do res(20) in ves ti ga ron la su per -vi ven cia to tal (ne gro lle no) y su per vi ven cia li bre de muer -te sú bi ta car día ca (MSC) in clu yen do las des car gas del car -dio des fi bri la dor im plan ta ble y pa ros car día cos abor ta dos(ne gro ra ya do) lue go de la abla ción sep tal con al cohol en470 pa cien tes con mio car dio pa tía obs truc ti va hi per tró fi ca (se gui mien to 8,4 ± 4 años). Se hace la com pa ra ción con lasu per vi ven cia to tal de una po bla ción de fon do pa rea dapara edad y sexo (gris). N in di ca la can ti dad de pa cien tesen ries go en el tiem po in di ca do.

mo OTSVI y edad) que no fue ron in clui dos en di chava lo ra ción(10,32-34). Hay da tos re cien tes que tam biénen fa ti zan la im por tan cia de la edad en la es tra ti fi ca -ción del ries go. En un es tu dio de 428 pa cien tes ma -yo res de 60 años, 3,7% mu rie ron de bi do a cau sasvin cu la das a su MCH, co mo ACV em bó li co, in su fi -cien cia car día ca y tras plan te. Se ob ser va ron even -tos de MSC en cin co pa cien tes (1,2% o 0,2% poraño). Los au to res con clu yen que los pa cien tes conMCH que so bre vi ven más allá de los 60 años tie nen

un me nor ries go de mortalidad relacionada conMCH y muerte súbita(35).

Se ha su ge ri do que los al go rit mos con ven cio na -les de pre dic ción de ries go no son apli ca bles a po bla -cio nes pe diá tri cas(36). En una cohor te pe diá tri ca juz -ga da clí ni ca men te co mo de al to ries go, los CDI ad -mi nis tra ron des car gas apro pia das en 19% de 224pa cien tes se gui dos du ran te 4,3 ± 3,3 años, con unata sa de 4,5% por año. Sin em bar go, al ha ber apa re ci -do com pli ca cio nes re la cio na das con el dis po si ti vo en

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Fi gu ra 4. O’Mahony y co la bo ra do res eva lua ron 334 pa cien tes con mio car dio pa tía hi per tró fi ca (MCH) en ries go de muer tesú bi ta tra ta dos con car dio des fi bri la dor im plan ta ble (CDI). Con clu ye ron que los pa cien tes con MCH por ta do res de unCDI tie nen una mor ta li dad car dio vas cu lar im por tan te y es tán ex pues tos a des car gas ina pro pia das fre cuen tes y com pli -ca cio nes. Las cur vas de Ka plan-Meier para so bre vi da li bre de mor ta li dad car dio vas cu lar (A) es tra ti fi ca da de acuer do a laim plan ta ción del dis po si ti vo para pre ven ción pri ma ria o se cun da ria, des car gas apro pia das (B) es tra ti fi ca das de acuer doal de te rio ro de su fun ción sis tó li ca, des car gas ina pro pia das (C), com pli ca cio nes del im plan te (D) es tra ti fi ca dos se gún lacom ple ji dad del dis po si ti vo, com pli ca cio nes del im plan te en pa cien tes con CDI uni o bi ca me ra les (no se in clu ye ron los pa -cien tes so me ti dos a te ra pia de re sin cro ni za ción car día ca) (E), y even tos ad ver sos re la cio na dos con el CDI (des car gas ina -pro pia das o com pli ca cio nes del im plan te) para toda la cohor te (F).

41% de los pa cien tes (es pe cial men te com pli ca cio nes vin cu la das a los elec tro dos y des car gas ina pro pia -das)(37), se ne ce si tan más da tos de cohor tes pe diá tri -cas para determinar el beneficio neto de la te ra piacon CDI en ese grupo etario.

Relación costo-eficacia del screening familiarLos mo de los eco nó mi cos que ana li zan el im pac to delas prue bas ge né ti cas en la eva lua ción de fa mi liascon MCH con clu yen que di chas prue bas tie nen unabue na re la ción cos to-efec ti vi dad cuan do se las com -bi na con el scree ning clí ni co con ven cio nal(38,39).Estos mo de los asu men que los al go rit mos de ries gopro ve nien tes de po bla cio nes de al to ries go se pue -den apli car a po bla cio nes de ba jo ries go de tec ta dasme dian te el ta mi za je y que el tra ta mien to pre ven ti -vo con CDI es efec ti vo. Asi mis mo, es tos mo de los ymu chos pro gra mas de scree ning clínico suponenuna penetrancia relativamente alta de la en fer me -dad.

En un es tu dio que com pa ra el scree ning clí ni co y las prue bas ge né ti cas pre dic ti vas en ni ños y ado les -cen tes, 90 pa cien tes con MCH y 361 fa mi lia res fue -ron se gui dos du ran te 12 años(40). De un gru po de 12jó ve nes por ta do res de la mu ta ción sin hi per tro fiadel VI, en la va lo ra ción ini cial so lo dos pre sen ta ronMCH du ran te el pe río do del es tu dio, su gi rien do una pe ne tran cia ines pe ra da men te ba ja du ran te la ado -les cen cia, pe río do con ven cio nal men te aso cia do conlas ma yo res ta sas de con ver sión fe no tí pi ca. Es im -por tan te des ta car que los dos ca sos fue ron diag nos -ti ca dos a las eda des de 26 y 28 años, lo que sub ra yala im por tan cia del scree ning más allá de la ado les -cen cia. Si es tu dios de ma yor ta ma ño mos tra ran ha -llaz gos si mi la res, ha bría que ree va luar las es tra te -gias convencionales de tamizaje clínico y el papelclínico de las pruebas genéticas, incluyendo su re la -ción costo-efectividad.

La evi den cia pre li mi nar su gie re que el ta mi za jeclí ni co y las prue bas ge né ti cas en ni ños y adul tos nose aso cian a con se cuen cias psi co ló gi cas ad ver sasma yo res(40). Ha bría que eva luar su efec to en los as -pec tos sociales y profesionales.

Relaciones entre genotipo y fenotipoLa de fi ni ción de las re la cio nes clí ni ca men te úti lesen tre el ge no ti po y el fe no ti po si gue sien do elu si vaen la MCH. Una re vi sión sis te má ti ca re cien te co -mu ni có una ma yor pre va len cia de an te ce den tes fa -mi lia res de MCH y MSC, me nor edad en el mo men -to de la pre sen ta ción, y un ma yor es pe sor má xi model VI en in di vi duos con una mu ta ción en un gensar co mé ri co, pe ro no se re por tó nin gu na di fe ren ciaen cuan to a las ca rac te rís ti cas clí ni cas al com pa rarlas mu ta cio nes MYBPC3 y MYH7. Sin em bar go, es -

tos da tos es tu vie ron li mi ta dos por la in con sis ten ciadel di se ño de los es tu dios y el pe que ño ta ma ño demuchas de sus cohortes(41).

Ade más de los es tu dios tra di cio na les acer ca dela ex pre sión clí ni ca, va rios gru pos es tán uti li zan domio ci tos car día cos de ri va dos de cé lu las ma dres plu -ri po ten tes in du ci das (iPSC) hu ma nas pa ra es tu diar la pa to ge nia de la en fer me dad. Se uti li za ron téc ni -cas de in mu no tin ción y patch clam ping pa ra iden ti -fi car los fe no ti pos es pe cí fi cos de la en fer me dad y di -fe ren cias en la to xi ci dad me di ca men to sa car día caen tre las di fe ren tes lí neas ce lu la res(42). El mis mogru po usó una téc ni ca si mi lar pa ra de mos trar que la res tau ra ción de la ho meos ta sis del cal cio im pe día laapa ri ción de hi per tro fia de los mio ci tos y ano ma líaselec tro fi sio ló gi cas en mio car dio ci tos de ri va dos decé lu las ma dres plu ri po ten tes por ta do ras de unamu ta ción MYH7(43).

Miocardiopatía arritmogénica delventrículo derechoLa mio car dio pa tía arrit mo gé ni ca del ven trícu lo de -re cho (MAVD) se ca rac te ri za clí ni ca men te por pre -sen cia de arrit mias, MSC e in su fi cien cia car día capro gre si va. La pér di da de mio car dio ci tos y su sus ti -tu ción por te ji do fi bro so o fi broa di po so cons ti tu yenmar ca do res his to ló gi cos de la en fer me dad. LaMAVD es pro vo ca da por mu ta cio nes de los ge nesque co di fi can cons ti tu yen tes del dis co in ter ca la dode mio car dio ci tos en una gran pro por ción de pa -cien tes(44). El diag nós ti co re quie re la in te gra ción deda tos de miem bros de la fa mi lia, prue bas ge né ti cas,elec tro car dio gra fía y téc ni cas ima ge no ló gi cas(45). La MSC y el tra ta mien to de arrit mias sintomáticas yde la insuficiencia cardíaca constituyen los prin ci -pa les retos.

Diagnóstico clínico de MAVDSi bien la evi den cia su gie re que la re cien te mo di fi ca -ción pro pues ta de los cri te rios diag nós ti cos ha me jo -ra do la sen si bi li dad y es pe ci fi ci dad diag nós ti ca(46,47), aún preo cu pa que pue dan re sul tar de ma sia do sen -si bles en de ter mi na das si tua cio nes, fun da men tal -men te pa ra at le tas y en in di vi duos de ori gen ét ni cone gro afri ca no, ya que mu chos cam bios es truc tu ra -les y elec tro car dio grá fi cos con si de ra dos nor ma lesen es tos gru pos tam bién son cri te rios diag nós ti cosme no res para MAVD(48,49).

Entre los mé to dos no ve do sos dis po ni bles pa rade tec tar la ex pre sión fe no tí pi ca tem pra na de laMAVD se han in clui do en fo ques in mu nohis to quí -mi cos y elec tro fi sio ló gi cos. Un re por te su gi rió quela de mos tra ción in mu nohis to quí mi ca de una re duc -ción de la se ñal de pla co glo bi na en las biop sias mio -


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cár di cas tie ne una sen si bi li dad de 85% y una es pe ci -fi ci dad de 57% pa ra MAVD. Los au to res su gi rie ronque se po dría uti li zar la prue ba en el diag nós ti co(50),pe ro no se ha es tu dia do su de sem pe ño en los ca sosprefe no tí pi cos, don de se ría más va lio so. Otro gru pode in ves ti ga do res ob ser vó una mar ca da re duc ciónde la se ñal in mu no rreac ti va pa ra pla co glo bi na enlas unio nes de los mio ci tos car día cos en pa cien tescon sar coi do sis y mio car di tis a cé lu las gi gan tes(51).Esto su giere nue vos me ca nis mos pa to ló gi cos en lamio car di tis gra nu lo ma to sa in vo lu cran do las pro -teí nas des mo só mi cas y la in ter ven ción de ci to qui -nas en la dis lo ca ción de la pla co glo bi na de los des -mo so mas y en la apa ri ción de arrit mias en laMAVD.

Un es tu dio re cien te da cuen ta de ano ma lías enla ci né ti ca de la con duc ción y re po la ri za ción de tec -ta das por prue bas elec tro fi sio ló gi cas in va si vas endiez in di vi duos no re la cio na dos y en un mo de lo dera tón con mu ta cio nes de la des mo pla qui na(52). Es de no tar que es tas ano ma lías pre ce die ron a los cam -bios estructurales manifiestos.

EtiologíaLa MAVD se he re da co mo un ras go au to só mi co do -mi nan te en has ta 50% de los ca sos(53) y es ca rac te rís -ti ca su pe ne tran cia in com ple ta (in clu yen do la pe ne -tran cia de pen dien te de la edad) y una ex pre sión clí -ni ca va ria ble. En el úl ti mo año se ha sub ra ya do lahe te ro ge nei dad ge né ti ca de la MAVD por re por tesde mu ta cio nes nue vas en los ge nes pa ra fos fo lam -bán, des mo co li na-2, TMEM43, CTNNA3 ( T ca te -ni na) y una de lec ción de un gen en pla co fi li -na-2(54-60). Ade más, se han re por ta do mu ta cio nes enge nes has ta aho ra aso cia das con otras mio car dio pa -tías en es tu dios de fa mi lias e in di vi duos con MAVD.Estos in clu yen la pro teí na no des mo só mi ca lá mi naA/C(61). El pa pel de otros me ca nis mos ge né ti cos yepi ge né ti cos acer ca de la ex pre sión de la en fer me -dad sigue siendo un área de investigación activa(62).

Los avan ces en ge né ti ca po drían me jo rar la es -pe ci fi ci dad de los al go rit mos diag nós ti cos en el fu tu -ro, pe ro exis ten nu me ro sos re tos al in ter pre tar da -tos de las se cuen cias gé ni cas. En un es tu dio de 427con tro les y 93 ca sos ín di ces de MAVD(63), se se cuen -cia ron exo nes y si tios acep to res y do nan tes de em -pal mes en PKP2, DSR DSG2, DSC2 y TMEM43. Seiden ti fi ca ron mu ta cio nes pa to gé ni cas pro ba bles en58% de los ca sos de MAVD, pe ro tam bién se las en -con tró en 16% de los con tro les. La ma yo ría (43%) de las mu ta cio nes can di da tas en los ca sos eran ra di ca -les (a sa ber: si tio de em pal me, sin sen ti do, in ser tos y de lec cio nes en el mar co de lec tu ra y co rri mien to delmar co de lec tu ra) com pa ra do con so lo 0,5% de loscon tro les, pe ro la fre cuen cia de las mu ta cio nes de

cam bio de sen ti do fue si mi lar en los ca sos (21%) ylos con tro les (16%). Otros ha llaz gos im por tan tesfue ron una ma yor fre cuen cia de va rian tes can di da -tas, en par ti cu lar mu ta cio nes de cam bio de sen ti do,en con tro les cau cá si cos y no cau cá si cos (19,44% vs5,83%) y nú me ros si mi la res de va rian tes en los ge -nes DSR DSC2 y TMEM43 en los grupos MAVD ycontrol. Estos hallazgos ilustran el enfoque con ser -va dor que se debe aplicar al interpretar las va rian -tes genéticas en MAVD.

El uso de iPSC co mo mo de lo de MAVD ha si dodes cri to re cien te men te(64). Los mio car dio ci tos deiPSC con mu ta ción he te ro ci go ta de la pla co fi li na-2de mos tra ron li po gé ne sis y apop to sis exa ge ra das ydé fi cits en el ma ne jo del cal cio en mu ta cio nes ho mo -ci go tas. Es po si ble que una ma yor com pren sión dees tos fe nó me nos pue da lle var a de sa rro llar es tra te -gias te ra péu ti cas novedosas para la modificación dela enfermedad en el futuro.

Estrategias de manejoUna vez que se diag nos ti ca MAVD, el ma ne jo de bein cluir una va lo ra ción del ries go de MSC, in di ca cio -nes de te ra pia me di ca men to sa y cam bios del es ti lode vi da. Si bien los an tia rrít mi cos, co mo amio da ro -na y so ta lol, se sue len in di car pa ra re du cir la car gaarrít mi ca(44), hay po ca evi den cia de que me jo ren laso bre vi da o que al te ren la his to ria na tu ral de la en -fer me dad. Lo mis mo se apli ca al tra ta mien to de ladis fun ción sistólica del VI con inhibidores de la ECA y betabloqueantes.

Está des cri to que el ejer ci cio fí si co y el de por tecom pe ti ti vo au men tan el ries go de muer te sú bi ta(65,66), por lo que no se re co mien da su prác ti ca(67,68).Más re cien te men te, el ejer ci cio ha si do aso cia do conuna ma yor pe ne tran cia de la en fer me dad y ries goarrít mi co en in di vi duos con una mu ta ción des mo só -mi ca. En 56 at le tas de re sis ten cia que pre sen ta banla mu ta ción se vio que era más pro ba ble que los cri -te rios diag nós ti cos se cum plie ran en el se gui mien toy que los sín to mas apa re cie ran a una edad más tem -pra na que en por ta do res de la mu ta ción se den ta -rios. Estos at le tas tam bién tu vie ron una re duc ciónde la so bre vi da li bre de ta qui car dia ven tri cu lar(TV), fi bri la ción ven tri cu lar e in su fi cien cia car día -ca(69). Estos ha llaz gos con cuer dan con lo ob ser va doen el mo de lo mu ri no de MAVD con defectos del gende placofilina(70).

La abla ción por ca té ter pa ra tra tar la TV re cu -rren te en la MAVD se ha acom pa ña do de al tas ta sasde re cu rren cia(71,72). Un es tu dio mul ti cén tri co re -cien te en fo ca do en nue vas es tra te gias de abla cióneva luó la re cu rren cia de TV lue go de abla ción porra dio fre cuen cia y su efec to so bre la car ga de TV. Los au to res co mu ni can una im por tan te re duc ción de la

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car ga de TV y una su per vi ven cia li bre de TV máspro lon ga da lue go de la abla ción epi cár di ca en com -pa ra ción con un pro ce di mien to en do cár di co. Sinem bar go, las ta sas de re cu rren cia se man tie nencon si de ra ble men te al tas, con una au sen cia de TVde 47% a un año(73). Estos da tos su gie ren que laabla ción por ca té ter pue de ayu dar a un sub gru po depa cien tes con TV in ce san te o fre cuen te re frac ta riaa la te ra pia mé di ca. Algu nos da tos su gie ren que laTV atri bui ble a en fer me dad localizada sería otraposible indicación(74).

Prevención de la muerte súbitaLas ac tua les guías de AHA/ACC/ESC pa ra el ma ne -jo de pa cien tes con arrit mias ven tri cu la res y la pre -ven ción de MSC re co mien dan el im plan te de CDI en pa cien tes con MAVD en los que se ha ya do cu men ta -do TV sos te ni da o fi bri la ción ven tri cu lar y que es -tén re ci bien do tra ta mien to mé di co óp ti mo(75). Unare vi sión re cien te de la li te ra tu ra que in ves ti gó losre sul ta dos y las com pli ca cio nes de la im plan ta ciónde CDI en MAVD in clu yó a 610 pa cien tes. Du ran teel se gui mien to de 3,8 años, los au to res in for man in -ter ven cio nes apro pia das del CDI a una ta sa de 9,5%por año, in ter ven cio nes ina pro pia das 3,7%, y com -pli ca cio nes (in clu yen do mal fun cio na mien to o des -pla za mien to de los elec tro dos e in fec ción) 20,3%(76). Nue va men te es to sub ra ya la ne ce si dad de rea li zaruna co rrec ta es tra ti fi ca ción de ries go pa ra re du cira un mí ni mo la mor bi li dad se cun da ria a com pli ca -cio nes re la cio na das con el CDI. Es im por tan te des -ta car que a los pa cien tes ana li za dos en es ta re vi -sión se les co lo có un CDI pa ra pre ven ción pri ma riao se cun da ria. Esto po dría ex pli car, por lo me nospar cial men te, la ma yor ta sa de in ter ven cionesapro pia das.

Se es tu dió el cre cien te va lor y el rol de la RMC en la es tra ti fi ca ción del ries go en 69 pa cien tes con mu -ta cio nes aso cia das a MAVD (83% con mu ta cio nesPKP-2) sin TV sos te ni da pre via(77). Se en con tra ronano ma lías eléc tri cas en 61% de los pa cien tes, 48%de los cua les tu vo una RMC anor mal (de fi ni da co mo la pre sen cia de por lo me nos un cri te rio diag nós ti come nor). So lo un pa cien te (4%) sin ano ma lías eléc -tri cas tu vo un co ra zón anor mal en los es tu dios ima -ge no ló gi cos ini cia les. En un pe río do de 5,8 ± 4,4años úni ca men te se re gis tra ron epi so dios de TVsos te ni da en pa cien tes con ano ma lías en el ECG y laRMC. Los au to res con clu ye ron que en tre los por ta -do res de mu ta cio nes la pre sen cia de ano ma lías, tan -to eléc tri cas co mo en la RMC, iden ti fi ca ban pa cien -tes de al to ries go. Un es tu dio si mi lar, eva luan do elpro nós ti co en 369 pa cien tes que cum plie ron con por lo me nos un cri te rio diag nós ti co me nor o ma yor pa -ra MAVD, des cri be el va lor pre dic ti vo po si ti vo de la

RMC anor mal. El va lor pre dic ti vo ne ga ti vo de unaRMC normal fue de 98,8% para un período deseguimiento de 4,3 ± 1,5 años(78).

La bús que da de bio mar ca do res que per mi tan un diag nós ti co tem pra no y una es tra ti fi ca ción del ries -go es un área ac ti va de in ves ti ga ción. Por ejem plo,las ba jas con cen tra cio nes sé ri cas del brid ging in te -gra tor 1 (BIN-1), una pro teí na aso cia da a la mem -bra na, se vin cu la ron a pre sen cia de arrit mia ven tri -cu lar y re duc ción del es ta do fun cio nal en una pe -que ña cohor te de 24 pa cien tes con MAVD(79).

Una no ve do sa es tra te gia de pre dic ción de ries goen por ta do res de mu ta cio nes des mo só mi cas aso cia -das a MAVD pro po ne uti li zar la eva lua ción del ár bol ge nea ló gi co y la in for ma ción pro ve nien te del ECG yel Hol ter(80). Pa ra es tra ti fi car el ries go de TV sos te -ni da se uti li za ron las ca rac te rís ti cas fe no tí pi cas.Los in ves ti ga do res in clu ye ron 215 pa cien tes conuna me dia de se gui mien to de sie te años. Se es tra ti -fi có el ries go de los pa cien tes se gún la pre sen cia deano ma lías de re po la ri za ción y des po la ri za ción en elECG. La so bre vi da li bre de even tos a los cinco añosfue de 33% en el grupo de alto riesgo contra 97% enel grupo de bajo riesgo.

Miocardiopatía dilatadaLa mio car dio pa tía di la ta da (MCD) es una de las pa -to lo gías del múscu lo car día co más fre cuen tes en lospaí ses de sa rro lla dos. Se la de fi ne por la pre sen cia de dis fun ción sis tó li ca y di la ta ción del VI en au sen ciade in far to de mio car dio pre vio. En los úl ti mos añoshan co bra do mu cha im por tan cia los es tu dios quedes ta can la im por tan cia de la ge né ti ca en la etio lo -gía de las for mas he re di ta rias y las apa ren te men tead qui ri das de MCD. Los tra ta mien tos sin to má ti cosy con im pac to pro nós ti co es tán dar de la in su fi cien -cia car día ca cons ti tu yen el prin ci pal pi lar del ma ne -jo de los pa cien tes, pe ro en los úl ti mos tiempos se leha prestado más atención a la importancia de laetiología para guiar el manejo.

Subtipos genéticos de MCDVa rios es tu dios han exa mi na do la his to ria na tu ralde la MCD pro vo ca da por mu ta cio nes en el gen de lalá mi na A/C (LMNA). Se acom pa ña de al te ra cio nesde la con duc ción, arrit mias au ri cu la res, in su fi cien -cia car día ca y muer te sú bi ta, y se de be sos pe char suexis ten cia cuan do la MCD se acom pa ña de ele va -ción de la crea ti nin qui na sa sé ri ca, al te ra cio nes de la con duc ción o arrit mias fre cuen tes. En es tos pa cien -tes, la evi den cia su gie re que el im plan te de CDI de -be ría ser con sidera do con menor um bral que enotros ca sos de MCD(81-83). Una cohor te mul ti cén -tri ca de 269 pa cien tes con la mu ta ción LMNA


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iden ti fi có co mo fac to res de ries go pa ra arrit miasven tri cu la res ma lig nas la pre sen cia de TV no sos -te ni da, frac ción de eyec ción del ven trícu lo iz -quier do (FEVI) <45%, sexo mas cu li no y mu ta cio -nes que no sean de cam bio de sen ti do (non-mis sen -se)(84). Algu nas au to ri da des su gie ren que ha bría que con si de rar el im plan te de CDI aun an te una ex pre -sión car día ca le ve.

Un re por te re cien te su gie re que las mu ta cio nesde la ti ti na (TTN) son una cau sa co mún de MCD(85).Des de ha ce mu cho tiem po se ha con si de ra do las mu -ta cio nes de TTN co mo po si bles cau sas de mio car -dio pa tía, pe ro el ta ma ño del gen y la pre sen cia demu chas va rian tes alé li cas han di fi cul ta do su es tu -dio(86-89). Pa ra re sol ver al gu nas de es tas di fi cul ta des, Her man y co la bo ra do res(85) uti li za ron se cuen cia -ción de úl ti ma ge ne ra ción pa ra ana li zar la se cuen -cia ge nó mi ca de TTN en bus ca de mu ta cio nes queal te ren el ADNc de lon gi tud com ple ta (mu ta cio nessin sen ti do) en 792 su je tos (312 MD, 231 MCH y 249 con tro les). Las mu ta cio nes sin sen ti do (trun ca tingmu ta tions) de TTN apa re cie ron más fre cuen te men -te en in di vi duos con MCD (27%) que en in di vi duoscon MCH (1%) o con tro les (3%). Las mu ta cio nesTTN se se gre ga ban con jun ta men te con MCD en lasfa mi lias con al ta pe ne tran cia de la en fer me dad, pe -ro tam bién apa re cie ron en 18% de los ca sos apa ren -te men te es po rá di cos. Por lo tan to, es pro ba ble quela se cuen cia ción de TTN sea fun da men tal en la eva -lua ción ge né ti ca de los pa cien tes con MCD, pa ra fa -ci li tar el diag nós ti co pre fe no tí pi co, pe ro la al ta fre -cuen cia en los con tro les y en los ca sos es po rá di cossu gie re que la ma yo ría de las TTN mu ta das pue dento da vía re pre sen tar fac to res de sus cep ti bi li dad más que a factores causales.

La im por tan cia de los fac to res epi ge né ti cos (asa ber, los pro ce sos que al te ran la ac ti va ción de ge -nes sin cam biar la se cuen cia del ADN) tam bién hasi do des ta ca da des de 2011. En un es tu dio que com -pa ra la me ti la ción del ADN car día co de to do el ge no -ma en pa cien tes con MCD idio pá ti ca y con tro les,Haas y co la bo ra do res de tec ta ron di fe ren cias en lame ti la ción de los ge nes im pli ca dos en los me ca nis -mos de in su fi cien cia car día ca. Se acom pa ña ron dedi fe ren cias en la ex pre sión del ARNm, un ha llaz gofor ta le ci do más aun por es tu dios en el pez ce bra(90).La in ves ti ga ción epi ge né ti ca es tá par ti cu lar men teavan za da en el es tu dio del cán cer, y apor ta ría po si -bles bio mar ca do res diag nós ti cos y blan cos te ra péu -ti cos(91-93). Todavía no se conoce su potencial en lagenética cardiovascular.

La pre dis po si ción ge né ti ca al da ño mio cár di coin fla ma to rio tam bién es tá sur gien do co mo un te maim por tan te(94). El vi rus Cox sac kie, una cau sa co -mún de mio car di tis, pro vo ca la pro teó li sis de la dis -

tro fi na en los mio car dio ci tos in fec ta dos(95-97). Losde fec tos ge né ti cos del com ple jo dis tro fi na-gli co pro -teí na, aso cia dos con la dis tro fia mus cu lar, fre cuen -te men te pro vo can una MCD cu yas ma ni fes ta cio nesen la RMC a me nu do son in dis tin gui bles de la mio -car di tis(98). En otro es tu dio, la pre sen cia de va rian -tes en los re cep to res ti po Toll, que in ter vie nen en lares pues ta in mu ni ta ria in na ta, se acom pa ña ron deuna peor fun ción car día ca en 158 pa cien tes(99). Fi -nal men te, Me der y co la bo ra do res(100) pre sen tan da -tos que aso cian el lo cus que con tie ne ge nes de his to -com pa ti bi li dad ma yor (MHC I y II) con la MCD. Losau to res iden ti fi ca ron múl ti ples po li mor fis mos deun úni co nu cleó ti do en el cro mo so ma 6p21. Se iden -ti fi có un lo cus es pe cí fi co y se halló una asociacióncon genes ubicados cerca que codificaban parareceptores de cadena pesada del complejo de his to -com pa ti bi li dad mayor clase I y clase II.

Predicción de los resultados en la MCDAl igual que con otras mio car dio pa tías, el pa pel de laRMC pa ra pre de cir los re sul ta dos es un área ac ti va dees tu dio en MCD. Las úl ti mas evi den cias su gie ren quela pre sen cia de RTG in tra mio cár di ca iden ti fi ca unacohor te de MCD con un ma yor ries go de mor ta li dad.Du ran te un pe río do de se gui mien to con una me dia nade un po co más de cin co años, mu rió el 27% de los 142pa cien tes con MCD y RTG com pa ra do con 11% de los330 pa cien tes con MCD sin RTG(101). No que da cla rocuál es la ba se fi sio pa to ló gi ca de es ta di fe ren cia.

En un fu tu ro cer ca no se es pe ra dis po ner de da -tos que des cri ban la uti li dad diag nós ti ca y pro nós ti -ca de la RMC pa ra otras ano ma lías ti su la res co moede ma, fi bro sis di fu sa o desarreglo de los miocitos.

Algu nos de los da tos más im por tan tes sur gi dosdes de 2011 pro vie nen de ni ños con MCD. En una po -bla ción de un re gis tro pe diá tri co de 1.803 pa cien tes,se des cri be una ta sa de tras plan te car día co a cin coaños de 29%, 12,1% pa ra muer te car día ca no sú bi ta y2,4% pa ra MSC. El mo de lo de es tra ti fi ca ción de ries gode MSC ba sa do en los da tos eco car dio grá fi cos tie neuna sen si bi li dad de 86% y es pe ci fi ci dad de 57%. Entrelos fac to res de im por tan cia se in clu yen la di la ta cióndel VI, la edad en el mo men to del diag nós ti co y el adel -ga za mien to de la pa red pos te rior(102).

Otro es tu dio que in clu yó a 175 pa cien tes pe diá -tri cos con MCD in for ma muer te o tras plan te en26% de los ca sos a un año del diag nós ti co, con unata sa de so bre vi da li bre de muer te o tras plan te de56% vein te años des pués del diag nós ti co. El au men -to del ries go de muer te o tras plan te se aso ció a laedad al mo men to del diag nós ti co, pre sen cia de mio -car dio pa tía fa mi liar y una me nor frac ción de acor -ta mien to del VI a ni vel ba sal(103).

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Avances en el tratamientoLa te ra pia con cé lu las ma dre ha si do un te ma im -por tan te en el cur so de los úl ti mos años. Un es tu diocon tro la do alea to ri za do de cin co años de se gui mien -to de 110 pa cien tes con MCD mues tra una me jorfun ción del VI, me jor to le ran cia al ejer ci cio y unama yor so bre vi da a lar go pla zo en pa cien tes so me ti -dos a tras plan te in tra co ro na rio de cé lu las ma dre.La mor ta li dad to tal fue de 14% en el gru po de cé lu -las ma dre con tra 35% en los con tro les, con ta sas defa lla de la bom ba de 5% con tra 18%. No hu bo di fe -ren cia en la ta sa de muer te sú bi ta(104). Una re vi siónsis te má ti ca de 29 es tu dios pre clí ni cos y 15 clí ni coses tu dia ron la te ra pia con cé lu las ma dre co mo untra ta mien to pa ra MCD. En el cur so del se gui mien to la ma yo ría de los es tu dios mos tró una me jo ra mo -des ta de la FEVI des pués de la te ra pia ce lu lar. Da dala gran he te ro ge nei dad de los cri te rios de in clu sión,pro ce di mien tos y me di das de re sul ta dos, se enfatizó en la necesidad de ensayos controlados alea to ri za -dos(105).

El efec to del ejer ci cio a cor to pla zo ha si do eva -lua do en pa cien tes con MCD lue go de un pe río do deocho se ma nas de ejer ci cio. Se co mu ni có una im por -tan te me jo ra de la fun ción car día ca en re po so y lue -go del ejer ci cio, sien do los pa cien tes se den ta rios losque te nían la ma yor me jo ra(106).

La im por tan cia de la ac ti va ción in mu ni ta ria esotro pun to al que di ri gir la te ra pia en ca sos de MCD. La ator vas ta ti na a ba jas do sis re du jo los ni ve les deci to qui nas in fla ma to rias (IL-6, TNF), áci do úri coy NT-pro BNP en una pe que ña cohor te de pa cien tes con MCD(107).

La evi den cia ge ne ral su gie re una me jo ra en lasu per vi ven cia de los pa cien tes con MCD idio pá ti ca.Un es tu dio de 603 pa cien tes en el cur so de tres dé ca -das arro ja evi den cia acer ca del im pac to de las guíasde prác ti ca clí ni ca so bre la mor bi li dad y la mor ta li -dad. Los pa cien tes se sub di vi die ron en cua tro pe río -dos de re gis tro y se co mu ni có una re duc ción del ries -go de 42% por in ter va lo de re gis tro con res pec to a lamor ta li dad re la cio na da con la in su fi cien cia car día -ca y la muer te sú bi ta(108).

ResumenLas mio car dio pa tías si guen sien do un área de in ten -so in te rés en la li te ra tu ra. Aun que el es pec tro de lasen fer me da des es con si de ra ble y si gue am plián do se,los as pec tos a con si de rar son muy pa re ci dos en trelos sub ti pos de mio car dio pa tías, en fa ti zán do se másel diag nós ti co pre ci so, la es tra ti fi ca ción de la en fer -me dad y la te ra pia se gún la etio lo gía. Los avan cesen es tas áreas de pen de rán de des cu bri mien tos cien -tí fi cos y la apli ca ción de tec no lo gías ómi cas, pe ro es

pro ba ble que los ma yo res es cla re ci mien tos sur jande co la bo ra cio nes mul ti cén tri cas de gran escala.Todo sugiere que en los próximos años se haránavances considerables.

Co la bo ra ción: to dos los au to res con tri bu ye ron en lo si guien te: con cep ción y di se ño, ad qui si ción e in -ter pre ta ción de los da tos; re dac ción del ar tícu lo ore vi sión crí ti ca del con te ni do in te lec tual im por tan -te y apro ba ción fi nal de la ver sión a pu bli car.

Conflicto de in te re ses: OPG re ci bió apo yo pa rain ves ti ga ción de la Bri tish Heart Foun da tion. Nin -gún otro au tor ma ni fes tó te ner con flic tos de in te -rés.

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miocardiopatías - scielo · se clasifican en una serie de feno tipos morfo ló gicos y funcionales...

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