REPUBLICA DE PANAMA

MINISTERIO DE DESARROLLO AGROPECUARIO

DIRECCIÓN NACIONAL DE SALUD ANIMAL

INFORME DE AUDITORÍA TÉCNICA REALIZADA A LA PLANTA FABRICANTE DE

BIOLÓGICOS VETERINARIOS.

¨ LABORATORIOS MICROSULES URUGUAY, S. A.¨

PARA LA INTRODUCCIÓN DE VACUNAS DE INTERES PARA PANAMA, PREVIO EL

CUMPLIMIENTO DE LOS TRÁMITES PARA LA OBTENCION DEL REGISTRO

SANITARIO.

DEPARTAMENTO DE REGISTRO Y ACREDITACION

ELABORADO POR:

DRA. ANALEIDA E. MORON M.

DR. RUBEN D. CASAS S.

AGOSTO DE 2016

INDICE DE CONTENIDO

1. RESUMEN

2. INTRODUCCION

3. ANTECEDENTES

4. GENERALES DEL ESTABLECIMIENTO

5. ALCANCE

6. OBJETIVO GENERAL

7. OBJETIVO ESPECIFICO

8. METODOLOGÍA

9. INFORME GENERAL

A.REUNION CON LAS AUTORIDADES OFICIALES DEL PAIS (DILAVE).

B.NORMATIVAS REGULATORIAS QUE UTILIZAN

4. INFORME TECNICO DE ADITORIA

A. AUDITORIA DE LA EMPRESA

B. PLANTA INDUSTRIAL DE BIOLOGICO

5. DESCRIPCION DE LAS INSTALACIONES

A. CRITERIO DE DISEÑO

6. AREAS DE CONTENCION DE VIRUS EN UN NIVEL DE NBS3

7. AREAS DE CONTENCION DE BACTERIAS INACTIVADAS NIVEL DE

BIOSEGURIDAD 2

8. AREAS DE CONTENCION DE BACTERIAS ATENUADAS Y NO

ATENUADAS NIVEL DE BIOSEGURIDAD 2

9. AREA DE CONTENCION VIRAL CON BIOSEGURIDAD NIVEL 3

10. BIOTERIO

11. AREAS DE PESADAS

12. AREAS DE CONTROL DE CALIDAD

13. SUMINSTRO DE AGUA

14. FLUJO DEL PERSONAL, INSUMOS, MATERIAL AL SECTOR DE

PRODUCCION.

15. Sector de servicios y anexos.

14. PASARELA TECNICA

15. LABORATORIO DE CALIDAD Y ASEGURAMIENTO DE CALIDAD

16. ORIGEN DE LA MATERIA PRIMA

17. CAMPO EXPERIMENTAL

18. CONCLUCIONES

19. RECOMENDACIONES

RESUMEN

El presente informe técnico tiene como finalidad exponer brevemente el

resultado de la auditoría técnica realizada a la Planta Fabricante de Biológicos

de la Empresa Laboratorios Microsules Uruguay, S. A.; con el propósito de

verificar in situ, el estado de implantación de las Good Manufacturing

Practice(GMP) ó Buenas Prácticas de Manufactura(BPM), previo a su

autorización para registrar aquellos productos que sean de interés para

nuestro país.

La Planta Fabricante de Biológicos de LMU, es un establecimiento que

elabora vacunas para uso veterinario con materias primas autorizadas y

certificadas; en su mayoría procedentes de Australia, Nueva Zelanda, Reino

Unido, Estados Unidos, de organismos debidamente aprobados. Las materias

primas de origen animal cuentan con las certificaciones de libres de BSE.

Este establecimiento se rige por los sistemas de certificación de las GMP

establecidas en las normativas de la Unión Europea y que han sido

internalizadas y adoptadas por el ente oficial en sus reglamentación interna.

El ente oficial audita anualmente las GMP y durante sus procesos rutinarios

de fiscalización, mediante la aplicación de la guía estandarizada Site Master

File que es la guía acordada de aplicar según las Piccheme exigida por la

Unión Europea tanto para medicamentos de uso humano como los de uso

veterinario.

Durante nuestra auditoría, no se encontró ¨inconformidades¨ tanto en los

procesos que se desarrollaban en el momento, como en las instalaciones y

en los registros documentales de los últimos productos elaborados y

presentados ante nuestra solicitud.

En consecuencia; consideramos que los productos elaborados por la Planta

de Biológicos de la empresa LMU; que sean de interés para Panamá, no

representan riesgo significativo para la Salud Pública y/o Salud Animal.

INTRODUCCIÓN

ANTECEDENTES

La Empresa Agro Veterinaria, S.A., representante legal de la empresa LMU, presento ante el Departamento de Registro una solicitud de los requisitos para que la planta fabricante de biológicos sea autorizada como exportadora de bilógicos a nuestro país. Esta solicitud fue sometida a los procedimientos que establece nuestra reglamentación sanitaria, se presentó ante la comisión de la UNESYF y en ella se determinó que se debía desarrollar la verificación in situ del nivel de cumplimiento de las GMP, por lo que se asignó a personal del Departamento de Registro a programar y realizar la actividad de acuerdo a los procedimientos establecidos para estas misiones al exterior.

GENERALES DEL ESTABLECIMIENTO

Nombre de la empresa: Laboratorios Microsules Uruguay, S. A. Actividades: Elaboración de antígenos bacterianos y virales, elaboración y envasado de vacunas bacterianas, virales y combinadas (a microrganismo vivo y/o inactivados) y elaboración de kits de diagnóstico, para uso veterinario. Dirección: Ruta 101 Km 28, Camino al Paso Escobar s/n, Pueblo Capitán Juan A. Artigas, Departamento de Canelones, República Oriental del Uruguay. Teléfonos y contacto: Edificio Central de Laboratorios Microsules Uruguay S.A.-Oficinas: +598 22886761; Fax: +598 22886760 Email: microsules@laboratoriosmicrosules.com

Sitio web: www.laboratoriosmicrosules.com

ALCANCE

La primer Planta Fabricante de Biológicos del Cono Sur que realiza el

acercamiento con nuestras autoridades con el propósito de ser una opción

como proveedora de biológicos a nuestro país.

Las limitaciones comerciales que por años ha mantenido dicha región para los

productos considerados de alto riesgo de introducción del Virus de la Fiebre

Aftosa; sin embargo, los últimos avances en éste tema se han logrado el

control y la apertura de ésta región gracias a la aplicación de herramientas

científicas como el Análisis del Riesgo, Evaluación del Riesgo y Gestión del

Riesgo, con éxito.

No obstante para los efectos de la Estimación de la probabilidad de ocurrencia

de un evento en Panamá con la introducción de un biológico fabricado por

LMU, se determinó someter a la Auditoría Técnica el establecimiento para

verificar el grado de implantación de las GMP y evaluar la estimación del

riesgo para los productos a importar.

El Departamento de Registro de la Dirección Nacional de Salud Animal, del

MIDA conformó el equipo para realizar la actividad según las normativas

nacionales e internacionales, así como las del ente homólogo del país,

Uruguay.

Se tomó como base la Guía CAMEVET para la Fabricación de Biológicos,

documento armonizado y adoptado por los países de nuestra región, el

INFORME 834 anexo 3 de la OMS, exclusivo para los fabricantes de

biológicos y el Site Master File de la Pharmaceutical Inspection

Convention(PIC), organismo creado por la Unión Europea y de aplicación a

los medicamentos de uso humano y veterinario.

OBJETIVOS GENERAL

Auditar la Planta fabricante de Biológicos de Laboratorios Microsules Uruguay, S.A. para determinar la viabilidad de certificación como proveedora de vacunas a nuestro país, desde el Cono Sur.

OBJETIVO ESPECÍFICO Verificar Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y los Niveles de Bioseguridad, con el propósito de determinar el nivel de cumplimiento de estas normativas en el desarrollo de los procesos de fabricación de los biológicos.

METODOLOGIA Los técnicos elegidos por el departamento para realizar la auditoría a la planta fueron la Dra. Analeida Morón y el Dr. Rubén Casas, ambos de vasta experiencia en la materia. Previo a la actividad, la Comisión de Análisis de Riesgo (UNESYF), de la DINASA procedió a evaluar el Status Sanitario de Uruguay, mediante el análisis y los informes de país que publica periódicamente la OIE en la base de datos del WAHIZ. Previo a la gira se estableció el itinerario de la auditoria que comprendió la visita a la autoridad oficial encargada de verificar estos establecimientos y las normativas que le aplican a los mismos, así como los informes de visita que han realizado a la Planta de Biológicos de Laboratorios Microsules Uruguay, S.A. En el país origen se procedió de acuerdo a la agenda establecida y se desarrolló sin contratiempos la auditoría.

INFORME GENERAL

REUNION CON LAS AUTORIDADES OFICIALES DEL PAIS Según la agenda preparada el equipo inició la actividad con una reunión con las autoridades sanitarias homologas en el país, Ministerio de Ganadería Agricultura y Pesca (MAG), División Laboratorios Veterinarios ¨Dr. Miguel C. Rubino¨. En la cual participaron: Dr. Federico Fernández Director de Salud Animal, Dr. Daniel Dirrienzo-Subjefe de Registro, Dra. Adriana Perera Jefe de

Biológicos y Dra. Química-Farmaceuta Griselda Malán- Jefa de Calidad del Laboratorio de Registro de Productos Veterinarios. En la cual se desarrolló una presentación acerca de la estructura organizativa del Servicio Veterinario de Uruguay, de la sección encargada de los registros sanitarios, establecimientos y de la fiscalización de los mismos. Se realizó un recorrido por las instalaciones del departamento de registros y de los laboratorios de control de calidad y de las pruebas físico-químicas que respaldan el trabajo que desarrolla el equipo técnico de la institución.

ORGANIGRAMA INSTITUCIONAL DEL SERVICIO VETERINARIO DEL URUGUAY

La División de Laboratorios Veterinarios (DILAVE) cuenta con el Departamento de Control de Productos Veterinarios que es el encargado de analizar el desarrollo de los productos desde su producción, almacenamiento, comercialización y fiscalización, siguiendo las normativas de acuerdo con el Decreto 160/97 que internaliza los documentos MERCOSUR: Marco Regulatorio de Productos Veterinarios, Reglamentación del Marco Regulatorio de Productos Veterinarios y Nomenclador de Productos Veterinarios. Este departamento cuenta con dos laboratorios uno de control de calidad y el de pruebas fisicoquímicas. En donde se desarrollan los controles a todas las preparaciones farmacéuticas y biológicas de uso veterinario. Ambas unidades cuentan con equipos modernos para los análisis de los productos: HPLC para la detección y confirmación de las diferentes concentraciones de los principios activos declarados en cada formulación, así como también de sus excipientes. Paso indispensable para la aprobación del registro de cada producto veterinario. Se realizó un recorrido para observar los equipamientos e instalaciones de dichos laboratorios. En reunión con personal del departamento de control de Productos Veterinarios, se solicitó una descripción de los controles realizados al

establecimiento que nos ocupa en concordancia a las normativas que aplican para estos establecimientos. En respuesta nos indicaron que las Normativas que utiliza el ente como referencia para estos establecimientos son: Unión Europea Anexo 5 Manufacture of inmunological veterinary medicinal products; Agencia Española del Medicamento, Anexo 5 Fabricación de Medicamentos inmunológicos Veterinarios; Picscheme, Anexo 5 Manufacture of inmunological veterinary medicinal products. Los anexos 5 de las 3 fuentes mencionadas son similares. De la OMS, el informe 822 anexo 1 ¨Good manufacturing practices for biological products, que es igual al informe 834 anexo 3.

El Pharmaceutical Inspection Convention (PIC), www.picscheme.org; organismo creado por la Unión Europea, el cual estandariza documentos como el Site Master File que es la guía que utilizan las empresas para reflejar el estado de implantación de las GMP(Good Manufacturing Pratice) ó BPM( Buenas Prácticas de Manufactura); las cuales son verificadas y fiscalizadas por el ente oficial(DILAVE).

Son dos instrumentos internacionales para los países y sus autoridades de Inspección Farmacéutica conjunta que sirven para una cooperación activa y constructiva en el campo de las GMP. En relación al Laboratorios Microsules Uruguay, S.A.; nos ubicaron y mostraron el SITE MASTER FILE desarrollado por la Empresa, el cual fue revisado y aprobado desde su habilitación hasta el cumplimiento de las BPM para productos biológicos en su última inspección realizada, de acuerdo a las normativas antemencionadas. La planta está autorizada a la fabricación de biológicos bacterianos ( Clostrdium, Toxoides y Ana cultivos, Bacillus anthracis (esporos), Pasteurella sp y otras) y víricas ( IBR, BVD), mediante Habilitación N° 91 del 11 de Octubre de 2000, ampliada al 04 de abril de 2014 y vence el 04 de abril de 2017. Cada lote de producción es sometido a cuarentena tanto por la empresa como por la autoridad sanitaria para desarrollar el control previo a su liberación al expendio. La empresa desarrolla controles preclínicas en animales de laboratorio y clínicas en la especie destino, antes de su liberación y la autoridad le desarrolla los controles de seguridad, esterilidad y pureza.

REUNION CON LAS AUTORIDADES DE LA EMPRESA En reunión efectuada en el salón de reuniones de la empresa participaron: Dr. Norberto Harrison---- Gerente Técnico de Biológicos Sebastián Mirarchi ----- Gerente General de Biológicos Dr. Milton Cattaneo Midon------Jefe de Producción Planta de Biológico Dra.(MsC.) Verónica Gutiérrez Castro----Jefa de Calidad y Registros Planta de Biológicos. Q.F. Claudia Barlocco de Stefano – Jefa de Aseguramiento de Calidad Microsules. Dr. Gonzalo Simone--- Gerente desarrollo técnico y mercadeo de Microsules Laboratorio. Ver Cuadro de los Perfiles de éste Personal Clave de la Empresa.

Cada uno detalló las funciones en cada uno de los departamentos de su responsabilidad. Con una trasparencia muy detallada y clara. Nos presentaron un vídeo institucional en donde presentan todas las áreas de la planta de biológicos.

Informe Técnico

Generalidades de la Planta de Biológicos: La Planta Industrial de Biológicos comprende 3200 m2, divididos en 4 sectores bien diferenciados y aislados físicamente:

Producción y Servicios

Bioterío

Depósitos y sala de pesadas

Control de Calidad y Aseguramiento de Calidad El Sector Productivo a su vez se divide en 2 sectores bien diferenciados y separados físicamente:

Sector No Contenido

Sector Contenido: Bacterianas atenuadas y no atenuadas con nivel de

bioseguridad 3. Bacterianas inactivadas con nivel de bioseguridad

2 Virus con nivel de bioseguridad 3.

La planta de elaboración de productos biológicos de Laboratorios Microsules Uruguay, S.A. es una construcción completamente nueva que se comenzó a construir en el año 2011 y se finalizó en el 2012. En el año 2015 se ampliaron y remodelaron áreas:

Unificación de sala de producción de Antígenos Bacterianos. Ampliación de cámaras de frío para almacenamiento de antígenos

aprobados. Creación de área nivel de bioseguridad 3 para bacterias con ingreso

independiente. En el año 2016 se construyó:

Ampliación del sector de producción de vacunas víricas, de manera de Transformar el área en un nivel de bioseguridad 3.

El predio de la planta está ubicada a 5 minutos del Aeropuerto Internacional de Carrasco, en un pueblo denominado Juan A. Artigas, en el Departamento de Canelones. Módulo 1 / Anexo Sur: Depósitos, Sala de Pesadas, Cámaras de Frío para Producto Terminado. Módulo 2 Entrepiso con Laboratorio de Control de Calidad y Aseguramiento de la Calidad y Sala de Reuniones. Módulo 3: Área No Contenida / Área Contenida (Sector de Bacterias y Sector de Virales)/Servicios. Módulo 4 Anexo Norte: Bioterío Otras Instalaciones: Planta de Tratamiento de Efluentes. Sistema de tratamiento de aire de la planta. Sistema de tratamiento de aire de bioterio. Planta baja.2.Produccion 2.1 Sector no contenido 2,2 Sector de contenido

2.2.1Bacteriana atenuada 2.2.2Bacterianas inactivada 2.2.3 Virus Anexo norte 3. Servicio Entre piso 4. Bioterio Primer piso 5.Pasarela técnica 6. Laboratorio control de calidad y Aseguramiento de calidad 7. Sala de reuniones

Descripción de las Instalaciones El predio de la planta está ubicada a 5 minutos del Aeropuerto Internacional de Carrasco, en un pueblo denominado Juan A. Artigas, en el Departamento de Canelones. Esta planta está totalmente separada de otras instalaciones ya que esta edificada en un área industrial, y cuentan con 40 hectáreas de terreno cercada y delimitada con árboles y áreas verdes. La planta se construyó en un predio de 2500m cuadrados. Para la producción de biológico de uso Veterinario. La habilitación de la planta de biológico de Laboratorios Microsules Uruguay está dada por (DILAVE) División de Laboratorios Veterinarios Miguel C. Rubino. De la Dirección General de servicios Ganaderos (DIGESGA), del Ministerio de Ganadería Agricultura y pesca.

Criterios de Diseño

Temperatura: En Producción y LCC 20+-5°C, Bioterio 20+-3°C.

Humedad: menor a 80% en sala de pesadas y sala de animales, en el resto de la planta es de tipo informativo.

Diferenciales de presión: 10Pa entre áreas de diferente clasificación y 5Pa

en salas de igual clasificación. Diferenciales de presión entre las diferentes áreas con depresión en las áreas contenidas (donde se manipulan antígenos y animales de prueba) y con presión positiva en las salas donde se busca la protección del área de contaminantes.

Manejadora de aire para lograr el número de renovaciones suficiente según la calificación del entorno considerado (20-60/h) de aire exterior.

Sistema de alarma asociado al sistema de ventilación: Existen dos sistemas de alarmas luminosas en la oficina del Sector de Servicios, las cuales se activan si se apaga el chiller o rooftop en el caso de bioterio. En el Bioterio existe un sistema de sensores y resistencias que miden la humedad relativa de las salas con animales, activándose cuando se registran valores por encima de 80%.

Frecuencia de Revalidación del Sistema: Flujos laminares y salas anualmente.

Sistemas de filtración de aire terminal de entrada y de salida. En áreas complementarias llevan filtros terminales F9. En áreas de Producción, de Pesadas y Bioterio pre-filtros G4, HEPA y HEPA H14.

Vestuarios de ingreso/egreso para el personal para cada área con acceso restringido, cambio de ropa con vestimenta específica para cada sector.

Esclusas para circular entre áreas generales y salas críticas.

Paredes, techos y pisos fueron montados con materiales lavables y terminaciones sanitarias.

Equipos críticos están respaldados al generador de la planta que enciende inmediatamente luego de un corte de luz.

Edificación construida, en casi su totalidad, en seco. Combinando distintos sistemas constructivos: galponera metálica, cerramiento tipo termo- panel, y tabiquería interior en yeso.

Las áreas de producción construidas con materiales sanitarios, con luminarias estancas, ángulos sanitarios, desagües sanitarios y pisos de material sintético de fácil limpieza.

Las esclusas son interbloqueadas entre sí, asegurando de esta manera la apertura individual en este sector.

Las aberturas de los compartimientos estancos(compuertas) para el pasaje de materiales y/o productos entre diferentes áreas son puertas tipo Air Lock.

Las aberturas de los compartimientos estancos para el pasaje de materiales y o productos entre diferentes áreas son puertas de acero inoxidable 304.

Áreas Especiales cuentan además con equipamiento como flujos laminares, clean stations, cabinas de bioseguridad y equipo de protección personal. El depósito de residuos se encuentra físicamente segregado.

Bioterio: Es libre de patógenos- específicos. Totalmente hermético de acceso restringido. Las especies presente en el bioterio son Cobayos, Hámster, Conejos y Ratones, los progenitores fueron importados de bioterios SPF de los Estados Unidos de América y cada tres meses la población animal del bioterio son examinada por laboratorios acreditados para verificar la condición de libre de patógenos específicos; la comida es importada de EUA, peletizada y esterilizada. La cama es esterilizada lo mismo que el agua de bebida.

Cuenta con inyección y extracción de aire se trabaja con prefiltros en la manejadora y filtros de alta eficiencia en las terminales en las 3 salas con animales en prueba, donde además están en depresión respecto a las áreas alrededor para evitar cualquier escape de patógenos. Área de Pesadas: El sector cuenta con manejadora de inyección de aire independiente del resto de la planta. Cuenta con filtros terminales y extracción localizada de polvos. Las renovaciones horarias son de 20-30/hora y los gradientes de presión son desde zonas más críticas hacia el exterior. Área de Control de Calidad: Las unidades de inyección de aire llevan filtros HEPA H14 terminales. El aire recircula un 80% con 20% de aire exterior, con renovaciones mayores a 20/H y gradientes de presión desde zonas más críticas hacia el exterior.

Suministro de Agua Potable: El agua potable es suministrada de manera continua por la planta potabilizadora operada por el Laboratorios Microsules. El agua potable no es usada directamente en ninguna etapa del proceso de producción; pero si es usada para producir agua para inyección (WFI), por lo tanto se realizan controles para garantizar que la misma cumple con las especificaciones de agua potable. El agua es suministrada a través de la red OSE y de la potabilizadora hacia el tanque de alimentación de 500litros de agua potable. Desde allí es bombeada a través de dos ablandadores, por un sistema de ósmosis inversa de doble paso por un equipo electrodeionizador y luego por una UV. Finalmente es enviada al tanque de almacenamiento de Agua WFI de 2000litros de capacidad. El agua obtenida WFI de calidad inyectable, es utilizada como vapor limpio para limpieza y esterilización de tanques y tuberías. Capacidad del Sistema: (cantidad máxima producida/hora): La capacidad básica es de 1500 a 2000 L/H. Materiales de Construcción de las Cañerías y Tanques

Las cañerías de distribución de agua WFI están construidas de acero inoxidable con soldaduras verificadas por endoscopía, válvulas sanitarias y filtros de seguridad.

El agua WFI recircula a una temperatura levemente superior a la temperatura ambiente, salvo en el período en el cual se realiza un calentamiento a 85°C en donde esta agua recircula a esa temperatura. Estos ciclos de varias horas a 85°C permiten mantener la calidad microbiológica del sistema.

Flujo del personal, insumos y materiales al sector de producción. El personal ingresa a las áreas de producción a través de los vestuarios de acceso específicos de producción de biológicos bacterianos y virales. El cual realiza cambio completo de ropa utilizando vestimenta de uso exclusivo para cada área. Los insumos ingresan por las diferentes áreas según procedimientos de transferencia de materiales (esclusas y compuertas de acceso controlado), en donde los insumos y materiales son preparados y esterilizados en sala de pesadas e ingresan estériles al sector autorizados por el control de calidad de la planta previo análisis. Sector de servicio anexo norte. Tiene un área de oficina, recepción y vestidores. Una sala de bombeo de agua potable, una sala de agua y vapor limpio. Una sala de generadores, una sala de calderas, sala de nitrógeno y una sala de aire comprimido. Pasarela técnica. Sector que contiene equipos y conductos de energía eléctrica, la tubería de agua potable, agua de calidad inyectable vapor limpio, conductos de sistema de tratamiento inyección y extracción del aire, otros servicios.

Laboratorio de control de calidad y Aseguramiento de calidad. En el primer piso, esta el Laboratorio de calidad (LCC). Y el aseguramiento de calidad(AC) una sala de reuniones, todo separado físicamente. Al laboratorio de control de calidad y Aseguramiento de calidad acceso restringido. Cuenta con equipos de refrigeración y de congelación, estufas para cultivos estufas con CO2 para cultivos celulares, microscopios, cámaras de flujo laminar, lector de ELISA, centrifugas, incubadoras, mesadas de acero inoxidable y estanterías para los materiales. Tiene sistema de presurización, inyección ,extracción y acondicionamientode la temperaturay humedad cada área tiene gradiente de presion especifica según riesgo. La temperatura y la humedad también están reguladas y controladas en estas áreas los pasillos también están presurizado.

Origen de las Materias Primas Microorganismos semilla: Para la elaboración de los biológicos provienen de centros de referencia tales como American Typy Culture Collection (ATCC) de E.U., National Collection of Type Cultures (NCTC) de Reino Unido, Laboratorio Nacional Agropecuario de Minas Gerais (LANAGRO/MG) laboratorio oficial de Brasil MAPA, SENASA, Instituto Nacional de Tecnologia Agropecuaria(INTA) de Argentina. Medios de Cultivo Son sintéticos y se formulan con materias primas de proveedores internacionales: Oxoid, Kerry y Sigma de E.U. de América, Inglaterra, Australia y Nueva Zelanda con certificado de libre de BSE. Medios de cultivo para crecimiento líneas celulares es el Medio Eagle Modificado de Dulbecco s(DMEM), para la propagación de cepas virales es el Medio Mínimo Esencial de Eagle (EMEM). Líneas Celulares Madin Darby Bovine Kidney MDKB(ATCC CCL-22) BHK (ATCC CCL-10) El Origen de estas líneas es la American Type Culture Collection Productos de origen animal para el enriquecimiento de los medios proceden de Australia, Nueva Zelanda y Estados Unidos, con certificados de origen, libre de BSE, con doble filtración y gamma irradiados. Al ingreso todas las Materias Primas (MP) LMU les realiza controles de calidad, esterilidad y de mycoplasmas.

CAMPO EXPERIMENTAL

Microsules posee un Campo experimental aprobado por las normativas nacionales e internacionales de Bienestar Animal para el desarrollo de las pruebas clínicas de todos los biológicos que elabora. En dicho campo realizan Pruebas de Reactogenicidad cuyo objetivo es corroborar que todas las vacunas son inocuas para los animales especie destino. Este procedimiento aplica a cada lote de vacuna.

Descripción de los Niveles de Bioseguridad y Contención La planta está clasificada como planta de bioseguridad 2 (NBS2) y algunas áreas específicas con nivel de bioseguridad 3 (NBS3) de acuerdo al tipo de antígeno utilizado. Para lograr esta clasificación, se emplean diversas barreras físicas como sistemas de filtración de aire terminal de entrada y de salida; diferenciales de presión entre las diferentes áreas con depresión en las áreas contenidas (donde se manipulan antígenos y animales de prueba) y con presión positiva en las salas donde se busca la protección del área de contaminantes. Posee vestuarios de ingreso/egreso para el personal para cada área con acceso restringido, cambio de ropa con vestimenta específica para cada sector, esclusas para circular entre áreas generales y salas críticas. Las paredes, techos y pisos fueron montados con materiales lavables y terminaciones sanitarias. Los equipos críticos están respaldados al generador de la planta que enciende inmediatamente luego de un corte de luz.

Sistema de Ventilación en las diferentes Áreas: La Planta de biológico dispone de un sistema de control y tratamiento de aire para todo los sectores, en el cual este sistema permite inyectar y extraer el aire en forma independiente a cada una de las áreas de contención para la producción de bacterianas atenuadas, para bacteriana inactivadas, para virus

y así como para el sector de contenido, los depósitos y áreas pesadas, bioterio y el LCC. Sistema de inyección y extracción de aire con equipos manejadores de aire individuales según sector y área con gradiente en cascada de área crítica a menos critica. Cuenta con las unidades de inyección de aire y de extracción al exterior, llevan filtros terminales HEPA H14, para protección del medioambiente y del producto. Al tratase de zonas en depresión frente al exterior, se hermetizan al máximo. Las diferentes áreas productivas con sus correspondientes vestuarios cuentan con manejadoras independientes.

Sector No contenido: El aire recircula en el orden del 80% con 20% de aire exterior. Los saltos son desde los sectores más limpios o críticos a los menos críticos. Con diferenciales de presión entre las salas y presión positiva respecto a los contenidos. Todas las salas cuentan con filtros HEPA de inyección de aire. Para clase C las renovaciones son del orden de 20 o más y para las clases B del orden de 60. Áreas de Contención de Virus, es una de NBS3: Cuenta con un sistema de aire 100%exterior. Con vestuario propio e independiente del resto de las áreas. La descarga de la manejadora de extracción y de inyección, cuenta con filtros HEPA H14 terminales, los cuales se testean individualmente para su verificación. Los gradientes de presión son de cascada negativa desde pasillos hacia las salas, a los efectos de asegurar la contención. Para lograr la depresión deseada frente al exterior, se tiene un 30% más de aire de extracción que de inyección. La clasificación de las salas se hizo de acuerdo al tipo de manipulación, combinando áreas tipo D y C con clan station para manipulaciones críticas. El orden de renovaciones depende de las calificaciones y de la buena distribución del aire. Existe tratamiento de los efluentes generados. Áreas de Contención Bacterianas inactivas, con nivel de Bioseguridad 2: Se recircula aproximadamente el 70% de aire, debido a que la descarga de la manejadora de extracción cuenta con filtros HEPA H14 terminales. Estos filtros se testean individualmente en la descarga de las manejadoras Virus, Bacterias y Vestuarios de Virus y Bacterias. Para lograr la depresión deseada frente al exterior, se tiene un 30% más de aire de extracción que de inyección. Acá se cuenta con un sistema de válvulas que permiten convertir el sistema a 100% de aire exterior. Los gradientes de presión son en cascada negativa desde pasillos hacia las salas para asegurar la contención. El orden de renovaciones depende de las calificaciones y de la buena distribución del aire, oscila entre 20-30 renovaciones por hora. Áreas de contención de Bacterianas atenuadas y no atenuadas con nivel de bioseguridad 3: Cuenta con un sistema de aire 100% exterior, con una manejadora de inyección y extracción exclusiva para esta área. La descarga de la manejadora de extracción cuenta con filtros HEPA H14 terminales.

Todos los procesos que involucran en este nivel la manipulación de material infeccioso, se realizan en cabinas de seguridad biológica. Esta sección posee diferenciales de presión entre las distintas salas y presión negativa con respecto a los otros sectores y el exterior. La clasificación de las salas se definió en base a los procesos y manipulaciones que se realizan. Las renovaciones están en el orden 20-30 por hora. Existe tratamiento de los efluentes generados. Bioterio: Cuenta con inyección y extracción de aire 100% exterior. En el área de prueba se trabaja con prefiltros G4 en la manejadora y filtros F9 de alta eficiencia. Con filtros HEPA terminales en las 3 salas con animales en prueba, donde además están en depresión respecto a las áreas alrededor para evitar cualquier escape de patógenos. Para pruebas con mayor requerimiento de bioseguridad se realiza inoculación bajo flujo laminar y se alojan los animales en racks ventilados completamente aislados de las salas. Las renovaciones son superiores a 10/hora en cada sala. Área de Pesadas: El sector cuenta con manejadora de inyección de aire independiente del resto de la planta, recircula un 80% y se renueva un 20% con aire exterior. Cuenta con filtros HEPA terminales y extracción localizada de polvos. Las renovaciones horarias son de 20-30/hora y los gradientes de presión son desde zonas más críticas hacia el exterior. Área de Control de Calidad: Las unidades de inyección de aire llevan filtros HEPA H14 terminales. El aire recircula un 80% con 20% de aire exterior, con renovaciones mayores a 20/H y gradientes de presión desde zonas más críticas hacia el exterior.

Áreas Especiales para el manejo de productos altamente tóxicos, riesgosos y sensibilizan tés: Se encuentran segregados los sectores de producción de virales, bacterianas inactivas, área de bioseguridad 3 de bacterianas atenuadas, no atenuadas y Bioterios. Estas salas especiales cuentan además con equipamiento como flujos laminares, clean stations, cabinas de bioseguridad clase 2 A2 y equipo de protección personal. Los sistemas de aire obtienen 100% de aire exterior para estas salas. El depósito de residuos se encuentra físicamente segregado.

Descripción del sistema de agua incluyendo la sanitización: Suministro de Agua Potable: El agua potable es suministrada de manera continua por la planta potabilizadora operada por el Laboratorios Microsules. El agua potable no es usada directamente en ninguna etapa del proceso de producción; pero si es usada para producir agua para inyección (WFI), por lo tanto se realizan controles para garantizar que la misma cumple con las especificaciones de agua potable.

El agua es suministrada a través de la red OSE y de la potabilizadora hacia el tanque de alimentación de 500litros de agua potable. Desde allí es bombeada a través de dos ablandadores, cada uno, de una resina de intercambio iónico, catiónico fuerte en ciclo sodio. Luego pasa por un sistema de ósmosis inversa de doble paso, la cual cuenta con control de conductividad para el agua de salida de cada paso. Si la conductividad de salida del agua al primer paso es menor a 20us/cm, esta es enviada al tanque de acumulación intermedio, desde el cual se abastece al segundo paso del sistema de ósmosis. Luego el agua pasa por un equipo electrodeionizador (EDI) y luego por una UV. Luego es enviada al tanque de almacenamiento de Agua WFI de 2000litros de capacidad. Materiales de Construcción de las Cañerías y Tanques de almacenamiento: Las cañerías dedicadas al transporte de agua potable son de acero galvanizado y polipropileno. Los tanque de almacenamiento de agua potable son de SS304. Los tanques de almacenamiento de agua WFI están construido de acero inoxidable 316L. Las cañerías de distribución de agua WFI están construidas de acero inoxidable 316L con soldaduras verificadas por endoscopía. Especificaciones de filtros en el sistema: Filtro de seguridad: Filtro de 5microm. Material de carcaza: SS304. Sello: Goma de silicona. Válvulas Sanitarias: de acero inoxidable templado. El agua WFI recircula a una temperatura levemente superior a la temperatura ambiente, salvo en el período en el cual se realiza un calentamiento a 85°C en donde esta agua recircula a esa temperatura. Estos ciclos de varias horas a 85°C permiten mantener la calidad microbiológica del sistema. Flujo del personal, insumos y materiales al sector de producción. El personal ingresa a las áreas de producción a través de los vestuarios de acceso específicos de producción de biológicos bacterianos y virales. El cual realiza cambio completo de ropa utilizando vestimenta de uso exclusivo para cada área. Los insumos ingresan por las diferentes áreas según procedimientos de transferencia de materiales (esclusas y compuertas de acceso controlado), definiendo el control de calidad de la planta, en donde los insumos y materiales son preparados y esterilizados en sala de pesadas e ingresan estériles al sector. Sector de servicio anexo norte. Tiene un área de oficina, recepción y vestidores. Una sala de bombeo de agua potable, una sala de agua y vapor limpio. Una sala de generadores, una sala de calderas, sala de nitrógeno y una sala de aire comprimido. Laboratorio de control de calidad y Aseguramiento de calidad. En el primer piso, esta el Laboratorio de calidad (LCC). Y el aseguramiento de calidad(AC) una sala de reuniones, todo separado físicamente. El laboratorio de control de calidad y Aseguramiento de calidad posee acceso restringido. Cuenta con equipos de refrigeración y de congelación, estufas para cultivos estufas con CO2 para cultivos celulares, microscopios,cámaras de flujolaminar,lectorde ELISA, centrifugas, incubadorasmesadas de acero inoxidabley estanterías para los materiales. Tiene sistema de presurización, inyección ,extracción y acondicionamientode la temperaturay humedad cada área tiene gradiente de presion especifica

según riesgo. La temperatura y la humedad también están reguladas y controladas en estas áreas los pasillos también están presurizado.

Conclusión La planta está clasificada como planta de bioseguridad 2 (NBS2) y algunas áreas específicas con nivel de bioseguridad 3 (NBS3) de acuerdo al tipo de antígeno utilizado. Posee las certificaciones de los entes oficiales e internacionales para el desarrollo de las actividades. De acuerdo al análisis basado en el riesgo, los productos que elabora LMU no representan riesgo de introducción de patógenos al país, cumpliendo con los requisitos establecidos por nuestras regulaciones en la materia.

Recomendaciones Continuar con los procedimientos establecidos por el comité para que LMU pueda obtener la Certificación, que le permita continuar con los procedimientos necesarios para registrar los biológicos de interés para nuestro país. Si desea más detalles sobre la empresa, puede ingresar al siguiente link en la web: www.laboratoriosmicrosules.com

FIN DEL INFORME