MIGRACION DE LOS LEUCOCITOS A LOS TEJIDOS (SEMANA 2)

INFLAMACION

La pérdida de la continuidad de la piel por cortes, quemadura, alteraciones metabólicas, nutricionales, hormonales o genéticas pueden favorecen la instalación de microorganismos. Algunos son introducidos directamente por la picada de un vector o pueden entrar activamente. El resultado son alteraciones bioquímicas, vasculares y celulares denominadas infamación. (Fig1). Recuerden q la inflamación ocurre siempre que hay daño y lesión independiente de la presencia de un agente infeccioso. Si el daño fuese por un agente infeccioso, este necesita ser eliminado para que la homeostasia sea re-establecida.

La inflamación es un mecanismo de nuestro cuerpo contra daños, pues propicia el acumulo y la activación de células fagociticas en el local inflamado contribuyendo para la eliminación de los microorganismo. También es esencial para la restauración de los tejidos, recuerden que no hay cicatrización sin inflamación. Y para el establecimiento de la inmunidad adaptativa. Los microorganismos, antígenos de microorganismos o células que fagocitaron los mismos que no son destruidos en el local, son drenado por los vasos linfáticos hasta el limonado más cercano, donde los linfocitos reconocen el antígenos debidamente procesados y presentados por los macrófagos o APC (antigen presenting cells) profesionales, siendo esta etapa importante para el inicio de la respuesta inmune especifica que se realiza en el linfonodo (en el caso de una inflamación que alcance el sistema circulatorio la presentación seria en el bazo). Como resultado son producidos anticuerpos y linfocitos activados. Los anticuerpos neutralizan los microorganismos o sus toxinas, aumentando el tiempo de contacto entre la célula fagocitica y el antígeno, lo que favorece a la fagocitosis. Los linfocitos liberar sustancias (citocinas) que activan los macrófagos aumentando su capacidad de fagocitosis.

Solo se justifica intervenir en un proceso inflamatorio cuando el daño es mayor que la cura, o cuando este proceso ya no tiene una función protectora y si dañina al propio organismo, como en enfermedades autoinmunes y alergias.

EVENTOS INICIALES A UNA REACCION INFLAMATORIA

La inflamación comienza con modificaciones en la microcirculación (arteriolas menos de 100 micras con 3 camadas de musculo liso, capilares 8 micras con monocamada de células endoteliales, vénulas parecido a las arteriolas pero sin musculo liso y los vasos linfáticos con formaciones tipo dedo de guante que forman redes de capilares linfáticos que llevan la linfa colectada en el sistema circulatorio).

Las alteraciones en el calibre de las arteriolas son debidas a la contracción o relajación del musculo liso, modificando el flujo sanguíneo cercano a la infamación. La vasodilatación es la responsable por el mayor aporte de sangre al área inflamada (causando el enrojecimiento y el calor). Las alteraciones en la permeabilidad de las vénulas suceden por la abertura de las junciones de las células endoteliales. Las aberturas de las junciones se deben a la contracción de las actinas y miosinas que actúan en la célula. Y estas modificaciones en la microcirculación son causadas por sustancia liberadas en el local de la inflamación conocidas como mediadores inflamatorios.

Estos mediadores producidos en consecuencia de la activación de los mastocitos y macrófagos presenten en el local de la inflamación, por estimulación del sistema plasmático o por estimulación neurogenica. (Fig. 2) los mastocitos en el tejido conjuntivo alrededor de los vasos sanguíneos, al ser activados liberan su histamina. Esta liberación de granos puede ser mecánica o inducida por activación de algunos receptores como el receptor de C5a del sistema complemento. La histamina induce la contracción de las células endoteliales en la vénula aumentando la permeabilidad vascular. La activación de macrófagos induce la síntesis de mediadores lipídicos (prostaglandina, leucotrieno y PAF – platelet activating factor).

En el local de inflamación se rompen los vasos sanguíneos (hemorragia) que lleva a la producción de varias sustancias biológicamente activas. Una proteína (factor XII) al entrar en contacto con alguna molécula de un microbio o con una matriz extracelular de una célula alterada se activa. Iniciando la activación del sistema complemento, sistema de coagulación y sistema de las cininas que liberan

C3a, C3b, C5a (que son quimiotacticos para neutrófilos); péptidos quimio tácticos (derivados de la fibrina) y bradicidina (potente dilatador que causa dolor) respectivamente.

El flujo de la plasma de los espacios intra para el extra vascular y su consecuente retorno vía vasos linfáticos es un proceso fisiológico en el proceso inflamatorio, el aumento de la permeabilidad vascular, y la vasodilatación favorecen el acumulo del plasma al tejido dañado, formando el edema. Este acumulo de proteínas plasmáticas en el tejido en el tejido ejercen una presión que mismo después que las junciones de las células endoteliales cerraron todavía puede haber acumulo de líquido en el tejido inflamado, que sucede ahora por la salida del agua (difusión transcitoplasmatica).

El aumento de la permeabilidad vascular es importante porque lleva al foco inflamatorio los componentes plasmáticos que ayudan a eliminar los microorganismos (ej. Sistema complemento), por otro lado el acumulo de plasma diluye toxinas, venenos, y aumentan la drenaje linfática llevando los microorganismos para el linfonodo desencadenando la respuesta inmune. Este líquido acumulado presiona as terminaciones nerviosas y causa dolor

MEDIADORES INFLAMATORIOS

Los mediadores inflamatorios son sustancias normalmente producidas por el organismo para realizar funciones fisiológicas. Cada mediador actúa sobre un receptor específico en la membrana de una célula en particular. Algunos mediadores pueden activar la transcripción de genes, y los productos generados por estos genes pueden determinar la acción específica una célula. En la inflamación cabe resaltar que varios mediadores realizan la misma función.

En la fase inicial de la respuesta inflamatoria son importantes las aminas vasoactivas, especialmente la histamina. El receptor H1 media el aumento de la permeabilidad vascular y contracción de la musculatura lisa de varios órganos.

La bradicidina tiene un papel importante en el control de la presión sanguínea. En la inflamación la bradicidina causa el aumento de la permeabilidad, del flujo sanguíneo y de la vaso constricción, es importante mediador del dolor inflamatorio, actuando en forma indirecta por estimular la liberación de mediadores hiperalgesico como la prostaglandina.

Los mediadores lipídicos son producidos como consecuencia de la activación de fosfolipasas que cortan los fosfolípidos que forman parte de la membrana celular generando prostaglandinas, leucotrienos y PAF.

Mediadores Inflamatorios

Función

Prostaglandinas • Fiebre• Vasodilatación• Contracción o relajamiento del musculo liso

Leucotrienos B4 • Aumento de la permeabilidad vascular• Migración de neutrófilos• Activación de las células de la i. innata• Contracción o relajamiento del musculo liso

Leucotrienos C4/D4 • Aumento de la permeabilidad muscular• Migración de eosinofilo• Producción de moco• Contracción del musculo liso

PAF • Aumento de la permeabilidad muscular• Reclutamiento de neutrófilos e eosinofilos• Activacion de células de la i. innata

RECLUTAMIENTO DE CELULAS PARA EL FOCO INFLAMATORIO

El evento siguiente es la salida de leucocitos de los vasos al foco inflamatorio, el flujo de células es el evento central de la inflamación, contribuye en la eliminación del patógeno, en la resolución del proceso inflamatorio y en la regeneración del tejido (cicatrización). El fenómeno de migración trans-endotelial de los leucocitos ocurre en las vénulas pos capilares próximas al foco inflamatorio. Los neutrófilos son los primeros en migrar, pasando a través de las junciones endoteliales. Este proceso llamado diapédesis no causa daño a la célula endotelial.

Las moléculas de adhesión que actúan en la migración pertenecen a la familia de las selectina e integrinas. Las selectinas son lectinas expresas por las células endoteliales (P-, E-selectina) y por los linfocitos (L-selectina). La expresión de la E-selectina es inducida en la presencia de TNF, IL-1beta, leucotrieno, C5a e Histamina. La P-selectina es constitutiva en las células endoteliales y plaquetas.

Las integrinas son expresas constitutivamente por leucocitos y están formadas por moléculas α ligadas a moeleculas β1 o β2. LFA (lymphocyte function-associated antigen) presente en la mayoría de leucocitos se ligan a moléculas ICAM1 y ICAM2 (intracelular adhesión molecule) presentes en los endotelios. VLA4 media la adhesión de leucocitos, linfocitos, monocitos y eosinofilos a células endoteliales que expresan VCAM (vascular cell adhesión molecule), ICAM y VCAM son expresas constitutivamente, la PECAM también es expresa constitutivamente pero su expresión no aumenta cuando la célula es activada.

La primera etapa de la migración de neutrófilos envuelve a las selectinas. La interacción de la L-selectina presente en la membrana de los neutrófilos con moléculas presentes en las células endoteliales fuerza a los neutrófilos a disminuir de velocidad y rodar sobre el endotelio, estableciendo un contacto más estable.

La segunda etapa depende de la interacción de las integrinas presente en los neutrófilos LFA1 y CR3 con las moléculas ICAM1 e ICAM2 presentes en la membrana endotelial. Las integrinas son expresas en una conformación de baja afinidad para las ICAM, al ser modificadas adquieren una conformación espacial de alta afinidad. Para que esto ocurra las quimiocinas producidas en el foco inflamatorio se ligan a proteoglicanos de las células endoteliales de modo que estas células comienzan a exhibir quimiocinas en su membrana como el PAF, los neutrófilos al entrar en contacto con estas moléculas,

se activan y en este proceso las integrinas adquieren una conformación de alta afinidad para ICAM. Como consecuencia los neutrófilos paran de rodar, se adhieren y se estira sobre el endotelio.

En la tercera etapa los neutrófilos pasan a través de la junciones de las células endoteliales in que la estructura de estas células sea dañada.

Una vez fuera de los vasos lo neutrófilos migran al sitio de infección y/o inflamación, esta migración se da a través de un gradiente quimio atrayente, con concentraciones aumentadas al foco inflamatorio (PAF, leucotrieno B4; C3a, C3b y C5a) este proceso de migración es llamado de quimiotaxia.

La migración de neutrófilos depende de la expresión de ICAM1/LFA1 y de la presencia de TNFα e IL1, de sustancias como el leucotrieno B4 y PAF y de citosinas como la IL8.

Para la migración de monocitos es necesaria la expresión de ICAM1/LFA1 y la expresión de VCAM1/VLA4 y de las quimiocinas MCP1 y MIP1

Para la migración de eosinofilos es necesaria la expresión de ICAM1/LFA1 y la expresión de VCAM1/VLA4 y de la presencia de IL5 y de los leucotrienos y PAF.

La migración de estas células es de suma importancia para la eliminación del agente infeccioso y para el reparo del tejido.

LEER DEL ABBAS LOS SIGUIENTES SUBTITULOS:

GENERALIDADES DE LA MIGRACION DEL LEUCOCITO

SELECTINAS Y LIGNDOS DE SELECTINAS

ACCIONES BIOLOGICAS DE LAS SELECTINAS

INTERACCION ENTREE EL LEUCOCITO Y LA CELULA ENDOTELIAL Y RECLUTAMIENTO DE LOS LEUCOCITOS EN LOS TEJIDOS.

MIGRACION Y RECIRCULACION DE LOS LINFOCITOS T vírgenes, efectores y de memoria.

UN BESO FUERTE Y ESFUERZENSE MUCHO EN SUS ESTUDIOS