miércoles 6 de noviembre de 2013€¦ · descriptos para asociación de cáncer en pacientes...

13SAEM 2013 SimposiosRevista Argentina de Endocrinología y MetabolismoCopyright 2013 por la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo Vol 50 Nº Supl.

XVIII CONGRESO SAEM S I M P O S I O S

Miércoles 6 de noviembre de 2013

Salón Panamericano norte

SIMPOSIOCáncer y Diabetes

Coordinadora: Mabel Graffigna

¿QUÉ DATOS EPIDEMIOLÓGICOS AVALAN ESTA ASOCIACIÓN? SOLO COINCIDENCIA?Marcela ArangurenUnidad de Endocrinología. HospitalDr. T. Álvarez. CABA, Argentina

La Diabetes Mellitus asociada a severas compli-caciones crónicas es un serio problema de salud a nivel mundial.

Actualmente más de 250 millones de personas en el mundo padecen diabetes proyectándose que aumentará a 366 millones en el año 2030.

Se ha descripto que el 8-18 % de los individuos que sufren de diferentes tipos de cáncer padecen también de diabetes, siendo las tasas de prevalencia variables según el tipo de tumor.

Hay evidencia epidemiológica que demuestra que los pacientes diabéticos tienen un riesgo 2 o más veces incrementado de tener cáncer de hígado, páncreas, endometrio y una menor probabilidad variable entre 1,2-1,5 veces para los tumores de colon, recto, mama y vejiga. Sin embargo, debemos destacar que en algunos casos los datos son aún controvertidos espe-cialmente en aquellos referidos al cáncer de próstata, riñón, linfoma no Hodgkin y pulmón.

Ha sido descripto, además, un dimorfismo sexual en la asociación de cáncer y diabetes. Esto fue evi-dente para colon, recto, esófago, tracto biliar y mela-noma donde hay predominio masculino, no habiendo diferencia para las neoplasias de hígado y páncreas.

También es digno de destacar que en la aso-ciación diabetes-cáncer han sido descriptos otros factores “confluyentes”: obesidad, síndrome me-tabólico, dieta, estilo de vida, dislipidemia y un evidente aumento de citoquinas inflamatorias, etc. Si bien el tabaco es un factor de riesgo indepen-diente para diabetes debemos señalar que más del 60 % de los pacientes a los cuales se les diagnosticó

cáncer tienen 65 años o más y en este grupo etario la prevalencia de diabetes es de 17 %.

Como se ha descripto anteriormente, la gran mayoría de los datos epidemiológicos han sido descriptos para asociación de cáncer en pacientes portadores de diabetes tipo 2, estos hallazgos no pueden incluir necesariamente a aquellos pacientes que padecen diabetes tipo 1 habida cuenta de la diferente fisiopatología involucrada en esta última situación clínica.

Conclusión: La evidencia hasta ahora obtenida sugiere que el riesgo de cáncer y la mortalidad por cáncer se incrementan en pacientes con diabetes. Los tipos de cáncer que se asocian directamente con la diabetes también son más frecuentes en la obesidad y los pacientes obesos tienen mayor mortalidad por cáncer.

Por otra parte, la relación entre diabetes y cáncer también involucra a otros factores aso-ciados tales como resistencia a la insulina, hipe-rinsulinismo, modificaciones en la producción y secreción de hormonas de contrarregulación como por ejemplo la hormona de crecimiento, las cuales influenciarían potencialmente y de manera varia-ble, el desarrollo y crecimiento de los diferentes tipos de cáncer.

Finalmente, sería lógico suponer que la preven-ción primaria y la detección precoz de los factores de riesgo asociados podría contribuir a un mejor control de estos y a una adecuada calidad de vida de los pacientes.

¿CUÁLES SERÍAN LOS MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS INVOLUCRADOS?Claudio González

¿EXISTE RELACIÓN ENTRE LA MEDICACIÓN PARA LA DIABETES Y EL CÁNCER?Geloneze BrunoEndocrinologistHead of Laboratory of Investigation on Metabolism andDiabetesUniversity of Campinas - UNICAMPBrazil

14 RAEM 2013. Vol 50 Nº Supl.

Los estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre la diabetes tipo 2 y el cáncer. La diabetes tipo 2 se caracteriza por resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia. La hiperinsuline-mia puede llevar al cáncer a través del efecto de la insulina en su receptor afín y el sistema del factor de crecimiento similar a la insulina. Los efectos de la insulina e insulina-como factor de crecimiento I en el desarrollo y progresión del cáncer se han demostrado en estudios con animales y humanos. La diabetes tipo 2 se ha asociado positivamente con los cánceres de mama, colon y páncreas. Una relación inversa se ha observado entre la diabe-tes tipo 2 y el cáncer de próstata, y esto puede ser debido a bajos niveles de testosterona en los hombres con diabetes tipo 2. Los medicamentos utilizados para tratar la diabetes tipo 2 puede afectar a las células cancerosas, directa o indirec- células cancerosas, directa o indirec-directa o indirec-tamente, al afectar los niveles séricos de insulina. La hiperinsulinemia puede ser un factor de riesgo importante para el cáncer, así como una diana para la terapia del cáncer. El aumento de la atención a la diabetes y el cáncer ha llevado a una rápida proliferación de los estudios observacionales, como a diversas fuentes de datos, incluyendo bases de datos administrativas, estudios de cohortes en curso y los análisis secundarios de azar ensayos controlados aleatorios (RTCs en inglés). Aunque parte de la información puede ser elaborado a par-tir de RTC, tanto de investigación, en particular sobre el tema de medicamentos hipoglucemiantes, inevitablemente, adoptar la forma de estudios ob-servacionales, debido a la rareza de cáncer. La tasa de incidencia de todos los cánceres es de 20/1, 000 por año en las edades alrededor de 70, por lo que un estudio de 5 años de 1.000 personas se producen alrededor de 100 tipos de cáncer. Por lo tanto, a largo plazo de seguimiento, en grande se necesita para producir poblaciones moderadamente preci-sas estimaciones. Por otra parte, mientras que los RTC se diseñan por cuestiones de eficacia, la hipó-tesis del daño potencial que hacen no se prestan fácilmente a la RTC diseños. Por lo tanto, RTC no siempre son prácticos por razones de tamaño de la muestra pura, ni viable desde una perspectiva ética. En tales casos, grande, bien diseñado, los estudios observacionales pueden proporcionar importantes evidencia de daños potenciales. Son muchos los desafíos metodológicos que deben ser abordados en estudios de observación de la inci-dencia de cáncer em personas con diabetes tipo 2, incluidos los sospechosos de siempre de los posibles

sesgos o factores de confusión que amenazan a la validez, así como las posibles interacciones entre las dos condiciones a sí mismos. Este es el primero de los dos marcos de desarrollo de papeles para la evaluación de los aspectos me-todológicos que vinculan diabetes, tratamientos para la diabetes y el cáncer.

Cambios endocrinos luego de la cirugía bariátrica

La cirugía bariátrica constituye la principal opción para la obtención de una pérdida sustancial de peso a largo plazo en pacientes con obesidad mórbida. Además, malabsorción (derivación bilio-pancreática, BPD) y restrictiva (Roux-en-Y bypass gástrico, RYGB), la cirugía, originalmente diseña-da para el tratamiento de la obesidad, también se ha demostrado que ayuda a la diabetes. De hecho, la diabetes de tipo 2 se mejora o incluso se elimina poco después de estas operaciones y así antes de la pérdida de peso significativa se produce. Se han propuesto dos hipótesis para explicar los primeros efectos de la cirugía bariátrica sobre la diabetes - es decir, la hipótesis del intestino grueso y el intestino anterior hipótesis. Los antiguos estados que los resultados de control de la diabetes a partir de la más rápida entrega de nutrientes al intestino delgado distal, aumentando de este modo la libe-ración de hormonas, tales como péptido similar al glucagón-1 (GLP-1). La última teoría sostiene que la exclusión del intestino delgado proximal reduce o suprime la secreción de hormonas anti-incretina, que como consecuencia conduce a la mejora del control de la glucosa en sangre. De he-cho, el aumento de los niveles en plasma de GLP-1 estimulan la secreción de insulina y suprimen la secreción de glucagón, mejorando de este modo el metabolismo de la glucosa. Estudios recientes han demostrado que la mejora de la gluconeogénesis intestinal también puede estar implicada en la mejora de la homeostasis de la glucosa siguiente DGYR. Aunque no hay estudios grandes han abordado específicamente los efectos de la cirugía bariátrica sobre la remisión o la reversión de la diabetes tipo 2 independientemente de la pérdida de peso y/o la restricción calórica, no hay datos suficientes en la literatura para apoyar la idea de que este tipo de cirugía - específicamente, RYGB y BPD - pueden llevar a una mejora inicial de control de la glucosa independientemente de la pérdida de peso.

15SAEM 2013 Simposios

Salón Panamericano Sur

SIMPOSIOMecanismos involucrados en

trastornos gonadales complejos

Coordinador: Ricardo Calandra

IMPLICANCIAS DEL ESTUDIO DEL POLIMORFISMO DEL RECEPTOR ANDROGÉNICO EN POLIQUISTOSIS OVÁRICABárbara Echiburú(Chile)

EFECTO DE TESTOSTERONA Y ESTRÓGENOS SOBRE LA FUNCIÓN ENDOTELIAL VASCULARVirginia MassheimerDepartamento de Biología, Bioquímica y Farmacia. Universi-dad Nacional del Sur. INBIOSUR-CONICET- Bahía Blanca- Argentina

La pared vascular expresa receptores para estró-genos, andrógenos y progestágenos. No obstante ello, en el espectro de esteroides sexuales, se atribu-ye al estradiol el rol de regulador por excelencia de la homeostasis vascular. En términos de actividad biológica, se considera que el principal estrógeno es el estradiol. La estrona constituye el segundo estrógeno natural, cuyas acciones endocrinas, bio-químicas y metabólicas han sido poco exploradas en comparación con el gran cúmulo de información proveniente del estradiol. La estrona interactúa con el receptor de estrógenos y activa sistemas de señalización intracelular en forma equivalente al estradiol. Con relación a los andrógenos, en la última década se han descripto diversos efectos vasculares de los andrógenos, proponiendo a estas hormonas como esteroides activos a nivel cardiovas-cular. Los andrógenos de origen gonadal y suprarre-nal regulan el tono vascular, la presión arterial, la producción de vasoactivos y el crecimiento celular. En la bibliografía científica, existe una marcada tendencia a considerar que las acciones vasculares de estrona y testosterona no son propias sino pro-ducto de su metabolización a estradiol vía la acción de las enzimas 17 hidroxiesteroide-deshidrogenasa (17HSD) o de la aromatasa respectivamente.

El endotelio vascular es reconocido como prin-cipal regulador de la homeostasis vascular. Por muchos años se lo consideró como una membrana

semipermeable entre la circulación y el tejido su-bendotelial. En cambio, hoy es reconocido como un verdadero órgano endocrino, productor de vasoac-tivos que actúan en forma local y sistémica. Sus diversas funciones regulatorias se llevan a cabo a expensas de exhibir receptores que captan señales físicas, químicas, hormonales e inmunológicas in-tegrándolo al eje psico-neuro-inmuno-endocrino. Alteraciones de estas funciones conducen a un desequilibrio no adaptativo que lo lleva a la dis-función. La disfunción endotelial (DE) es el evento disparador de la principal enfermedad vascular, la aterosclerosis. La DE se caracteriza por un desba-lance en la producción de factores vasodilatadores y vasoconstrictores, con una marcada disminución en la biodisponibilidad de óxido nítrico lo que con-duce a un estado de vasoconstricción, prooxidante, proinflamatorio y protrombótico. La DE represen-ta la etapa inicial de la enfermedad aterosclerótica caracterizada por un aumento de la permeabilidad endotelial, aumento de la secreción de citoquinas inflamatorias y moléculas de adhesión celular (CAMs). La repuesta inicial al daño vascular es la adhesión de plaquetas al endotelio activado por la injuria. A su vez, las plaquetas activadas promueven el reclutamiento de monocitos y su activación a macrófagos. La adhesión de monocitos cargados de lípidos y su migración a través del endotelio constituye el factor más importante de aceleración de la aterogénesis. Producto de la acti-vación de células endoteliales (CE) y de monocitos aumenta la expresión de CAMs en ambos sistemas. En la unión de monocitos al endotelio participan P- y E-selectina, PECAM, ICAM, VCAM, alfaVβ3 endoteliales y las integrinas y L-selectina monocí-ticas. La lesión y muerte del endotelio vascular por acción de citoquinas y moléculas proinflamatorias conduce a un aumento de la adhesividad y agre-gación plaquetaria y a una mayor tendencia a la formación del trombo. La proliferación y migración de CMLV provoca la formación de la neoíntima y la estenosis del vaso. La apoptosis de CE contribuye a desestabilización y ruptura hemorrágica del ate-roma. Conforme la lesión progresa la reparación y remodelado vascular constituyen los principales mecanismos de defensa para contrarrestar la injuria. El engrosamiento de la íntima aumenta la distancia entre la capa de células musculares subyacente y la superficie luminal del vaso. Esto provoca una menor difusión de oxígeno desde la luz vascular hacia el interior de la pared y la hipoxia resultante produce la neovascularización


como alternativa de supervivencia de las células más distantes de la luz vascular. La neovasculari-zación puede producirse por angiogénesis, es decir formación de vasos a partir de CE preexistentes o por vasculogénesis, formación de neovasos a partir de CE progenitoras. La etapa más avanzada de la lesión es la calcificación vascular, consistente en un reemplazo casi completo del tejido vascular por tejido símil osteogénico.

Sobre la base de la hipótesis que estrona y testosterona son hormonas activas a nivel vas-cular, en nuestro laboratorio hemos desarrollado una línea de investigación que estudia los efectos celulares y moleculares de estos esteroides en los eventos involucrados en el inicio y progreso de la lesión vascular, y en los mecanismos de reparación. Como modelo experimental empleamos cultivos celulares de CE tratados in vitro con estrona (E1) o testosterona (T).

Al estudiar el inicio de la lesión vascular, de-mostramos que los esteroides tienen un impacto positivo ya que mantienen la biodisponibilidad de NO e inhiben la interacción monocito-plaqueta-endotelio. Concentraciones fisiológicas de T o E1 estimulan la síntesis de óxido nítrico el cual difunde a luz vascular impactando sobre las plaquetas inhibiendo su activación y posterior agregación. Demostramos que los efectos son propios, específicos de las hormonas, y no debi-dos a su conversión a estradiol. La supresión de la actividad aromatasa o de la 17 HSD con los compuestos anastrozole o equilin no afectó la acción T o E1 respectivamente. El mecanismo molecular de acción de las hormonas comprende la participación del receptor de estrógenos y del receptor de andrógenos, y la activación de las vías de señalización intracelular MAPK, PLC/PKC, PI3K-AkT. Empleando un modelo de estrés infla-matoria determinamos que las hormonas previe-nen la adhesión de monocitos a CE inducida por lipopolisacáridos bacterianos (LPS). Mediante ensayos genéticos (RT-PCR) y citometría de flujo obtuvimos evidencia que la inhibición de la ad-hesión leucocitaria es consecuencia de acciones directas de los esteroides sobre las CE y sobre los monocitos bloqueando la expresión de las CAMs que median la adhesión. A nivel endotelial, T y E1 inhiben la expresión de VCAM-1 e ICAM-1 inducida por LPS. Sobre los monocitos reducen la expresión en superficie de las integrinas CD11b; CD11c, CD18 que median la adhesión del leuco-cito al endotelio a través de ICAM-1.

Mantener el balance de crecimiento /supervi-vencia y apoptosis de las CE resulta crítico para la reparación y reendotelización vascular. Obtuvimos evidencia que las hormonas promueven el creci-miento y proliferación de las CE. Bajo condiciones de estrés oxidativo los esteroides previenen el efec-to apoptótico inducido por peróxido de hidrógeno.

Ante una lesión establecida, la neovasculariza-cion inicia el remodelado vascular. La generación de neovasos es un proceso regulado por diversos factores, entre ellos el factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF) y depende en parte de la capacidad de migración de las CE. En nuestro modelo experimental demostramos que E1 y T inducen un aumento transiente en la expresión de VEGF y estimulan la migración de CE.

En su conjunto, la evidencia provista por nuestro laboratorio contribuye a ampliar el cono-cimiento de las acciones endocrinas de esteroides sexuales, situando a la estrona y a testosterona como moduladores activos de la homeostasis vascular. Las hormonas exhiben una potencial acción beneficiosa, inhibiendo los procesos celu-lares implicados en la injuria y el progreso de la lesión vascular, y promoviendo mecanismos de reparación tisular.

ROL DEL SISTEMA MELATONINA/CRH SOBRE LA ESTEROIDOGÉNESIS TESTICULARMónica Beatriz FrungieriInstituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME), CONI-CET y Departamento de Bioquímica Humana, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina

La melatonina es una neurohormona producida y secretada por la glándula pineal durante la fase de oscuridad diaria que juega un rol clave en el con-trol de los ritmos circadianos corporales y de cier-tas funciones fisiológicas. En particular, la melato-nina actuando sobre el eje hipotálamo-hipofisario, regula la actividad reproductiva en mamíferos con reproducción estacional. No obstante, la melato-nina liberada a circulación general actúa también sobre receptores presentes en órganos periféricos ejerciendo efectos directos, entre otros, a nivel tes-ticular. Una especie se define como fotoperiódica cuando su época de apareamiento y reproducción son dependientes de la información lumínica. Al respecto, hallazgos de nuestro laboratorio indican que la melatonina es un importante modulador


local de la producción de andrógenos en el hámster Dorado, una especie que en su hábitat natural es sexualmente activa durante la primavera-verano, experimentando hacia el otoño-invierno, una pro-funda involución gonadal. Melatonina, a través de receptores del subtipo mel1a localizados en las células de Leydig del hámster, inhibe la expresión génica de la proteína de regulación aguda de la es-teroidogénesis (StAR) y enzimas esteroidogénicas claves: la enzima clivadora de la cadena lateral del colesterol (P450scc), 3β-hidroxiesteroide deshi-drogenasa, 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 5β-reductasa, y en consecuencia, reduce los niveles de andrógenos producidos1. Dicho rol inhibitorio de la melatonina sobre el proceso esteroidogénico involucra su interacción con el sistema testicular de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH). Melatonina induce la producción de CRH en células de Leydig que expresan el receptor tipo 1 (CRH-R1). Por su parte, CRH activa fosfatasas de tirosinas con la consiguiente reducción en los niveles de fosforila-ción de la quinasa regulada por señales extracelu-lares (erk) y la quinasa del extremo N-terminal de c-jun (jnk). Esto último conlleva a una inhibición en la expresión de factores de transcripción (c-fos y c-jun) y StAR y finalmente, a una disminución en la producción testicular de testosterona2.

La secreción de melatonina desde la glándula pineal a circulación general presenta fluctuaciones diarias, detectándose los mayores niveles plas-máticos de esta hormona durante el período de oscuridad. Sin embargo, cuando de manera original

cuantificamos el contenido y la concentración de melatonina en testículos de hámsteres dorados, no observamos variaciones circadianas significativas. En consecuencia, los niveles testiculares de esta indolamina no reflejarían las oscilaciones biológi-cas en la liberación pineal de melatonina ocurridas durante los ciclos diarios de luz/oscuridad. Por lo contrario, los niveles gonadales de melatonina acom-pañan las modificaciones séricas anuales de esta hormona. Al respecto, tanto los niveles séricos como la concentración testicular de melatonina fueron significativamente mayores en hámsters expuestos a un fotoperíodo corto de menos de 6 h de luz por día (etapa invernal) que en animales mantenidos en un fotoperíodo largo de más de 14 h de luz diaria (período estival)2.

En especies no definidas como fotoperiódicas, tal es el caso del humano, la melatonina partici-paría en la regulación de ciertos procesos fisio-lógicos incluyendo los ciclos de sueño/vigilia, el desarrollo puberal, envejecimiento, la respuesta inmunológica y la adaptación estacional. Nuestro grupo de investigación ha determinado, de mane-ra novedosa, la concentración de melatonina en biopsias testiculares de pacientes que presentan infertilidad idiopática. Además, empleando las técnicas de microdisección por captura láser, transcripción reversa y reacción en cadena de la polimerasa, hemos detectado la expresión de CRH y de los receptores mel1a y CRH-R1 en células de Leydig del testículo humano. En consecuencia, todos los componentes del sistema testicular melatonina/CRH involucrados en la modulación de la producción de testosterona en el hámster, se hallan también presentes en el testículo de pa-cientes infértiles. Más aún, las células de Leydig no son el único blanco posible de la melatonina en el testículo humano. En biopsias testiculares de individuos con hipoespermatogénesis o síndro-me de células de Sertoli solo, hemos observado también la presencia de receptores melatoninér-gicos en mastocitos y macrófagos. En resumen, nuestros estudios nos permiten proponer una relevancia potencial de la melatonina y/o de CRH en ciertos desórdenes de fertilidad masculina. Al presente, se hallan en fase clínica o bien están siendo actualmente desarrolladas, drogas que actúan a nivel de la melatonina, CRH y/o sus receptores. El impacto de dichas drogas sobre la (in)fertilidad masculina y su empleo futuro como blanco terapéutico son aspectos a considerar en futuras investigaciones.


Referencias

1. Frungieri MB, Mayerhofer A, Zitta K, Pignataro OP, Calandra RS, Gonzalez-Calvar SI. Direct Effect of Melatonin on Syrian Hamster Testes: Mel1a Receptors, Inhibition of Androgen Production, and Interaction with the Local Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) System. Endocrinology, 146:1541-1552, 2005.

2. Rossi SP, Matzkin ME, Terradas C, Ponzio R, Puigdomenech E, Levalle O, Calandra RS, Frungieri MB. New insights into melatonin/CRH signaling in hamster Leydig cells. General and Comparative Endocrinology, 178:153-163, 2012.

Salón Patagonia

SIMPOSIOActualización en hipoparatiroidismo

Coordinadora: Ana María Galich

MICROARQUITECTURA ÓSEAMaría Belén ZanchettaIDIM, Instituto de Investigaciones Metabólicas.Cátedra de Osteología y Metabolismo Mineral, USAL, Bue-nos Aires, [email protected]

La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por baja masa ósea y dete-rioro de la microarquitectura con una consecuente disminución de la resistencia ósea. La densitome-tría (DXA) es el método de elección para realizar el diagnóstico de osteoporosis, evaluar la eficacia del tratamiento y estimar el riesgo de fracturas osteo-poróticas. Sin embargo, muchas fracturas ocurren en mujeres con masa ósea densitométrica normal.

Además, las mejoras densitométricas explican solo una pequeña parte de la eficacia antifractura de los tratamientos para la osteoporosis.Parte de las limitaciones de la técnica pueden adjudicarse a la medición planar y no volumétrica y a su im-posibilidad de diferenciar entre el compartimento cortical y trabecular.

Para poder estimar con mayor precisión el riesgo de fractura, se debe incorporar el concepto de calidad ósea. Este nuevo concepto abarca la microarquitectura ósea, las propiedades de los materiales y por supuesto también la masa ósea. La microarquitectura ósea es la distribución del volumen óseo en el espacio tridimensional. Está determinada por las variaciones y estímulos mecá-nicos. Esta adaptabilidad de la microarquitectura

ósea permite un considerable ahorro en la cantidad de material óseo necesario para soportar el peso de un individuo.

Distintas patologías del metabolismo óseo y mineral y los estados de alto recambio o de desequilibrio entre resorción y formación ósea ocasionan deterioro de la microarquitectura y pérdida de resistencia esquelética. Estos procesos desfavorables conducen al afinamien-to trabecular, el cambio de morfología de las trabéculas pasando de plates a rods (de una forma de viga rectangular a una forma de varilla cilíndrica) y eventualmente a la desconexión del tramado trabecular. El aumento de la porosidad cortical y el afinamiento de la cortical también contribuyen marcadamente al incremento de la fragilidad ósea.

Breves datos técnicos sobre la Tomografía computada periférica de alta resolución (HRpQCT)

La HRpQCT realiza imágenes en el radio y en la tibia. La adquisición no requiere preparación previa del paciente, el estudio se completa gene-ralmente en 3 minutos por región y las dosis de radiación son inferiores a los estudios convencio-nales de tomografía, siendo menores a 3 µSv TC, similar a una densitometría. La región de interés se define mediante un prescan antero-posterior luego de que el paciente coloque su brazo o pierna no dominante en el scanner. Luego de la adquisi-ción se inicia el proceso de reconstrucción de las imágenes La zona a evaluar es definida por medio del posicionamiento manual de una línea de refe-rencia colocada por el operador. La zona escaneada en radio incluye el sitio donde habitualmente ocu-rren las fracturas de muñeca y por lo tanto el sitio de consecuencias biomecánicas más significativas. Una vez definida esta zona, el sistema realiza 110 cortes paralelos con una resolución de 82 µm, permitiendo una representación tridimensional de aproximadamente 9 mm en dirección axial.Los parámetros obtenidos son densitométricos y estructurales. Los parámetros densitométricos, a diferencia de la densitometría, evalúan 3 dimen-siones, se expresan en mgHA/ cm3 y son: densidad volumétrica Total o integral (D100), densidad cortical (D Cort) y densidad trabecular (D trab). Estos parámetros son medidos directamente y muestran un alto nivel de correlación con los densitométricos convencionales (R2 > 0.8). Los


parámetros estructurales son: el volumen óseo sobre volumen total (BV/TV), el número (Tb N), espaciamiento (Tb Sp) y espesor trabecular (Tb Th), la distribución intra-individual de la sepa-ración trabecular (indica cuán heterogéneo es el tramado trabecular) y el espesor de la cortical. La fracción de volumen trabecular (BV/TV) se calcula en base a la densidad trabecular medida en forma directa. Asumiendo que el hueso com-pletamente mineralizado tiene una densidad de 1200 mg HA/ cm3, por ejemplo para una densi-dad trabecular calculada de 63,5 mgHA/cm3, el cálculo seria 63,5. 100/ 1200: 5,29 %. El número de trabéculas es medido directamente. El grosor trabecular, la separación entre las trabéculas y su heterogeneidad son calculados usando el volumen trabecular y el número de trabéculas según los métodos histomorfométricos estándar. (Tb Th: BV/TV/ Tb N, Tb Sp: 1-BV/TV/Tb N, Tb.SpSD: desvío estándar de la separación trabecular). La densidad cortical es medida directamente mien-tras que el grosor de la misma es definido como el volumen cortical promedio dividido la superficie ósea periférica.

Limitaciones

Como ya se ha mencionado, esta técnica solo evalúa esqueleto periférico con lo cual puede aportar información indirecta sobre la calidad ósea de la columna o de la cadera, los sitios don-de se producen las fracturas osteoporóticas más importantes. Para evaluar las relaciones entre el esqueleto central y periférico, Liu XS y colabora-dores de la Universidad de Columbia realizaron un estudio en 77 mujeres premenopáusicas en quienes se evaluó la masa ósea medida por DXA, HR-pQCT, y QCT central en radio, tibia, cadera y columna21. Las correlaciones entre análisis de elemento finitos (FEA) del cuerpo vertebral obtenido por tomografía y HR-pQCT del radio y entre FEA del fémur proximal y HR-pQCT de la tibia fueron altamente significativas (r2, 0.49; p<0.0001). Estos autores concluyen que la HR-pQCT de radio y tibia también puede ser útil para dar información sobre sitios centrales como cadera y columna.

Otra importante limitación es su alto costo y los pocos equipos disponibles destinados pri-mariamente para investigación clínica. Por otro lado, en algunos pacientes no se logra la inmovi-lización completa durante el tiempo que dura el

scan. Esta dificultad es más asidua en el radio y si se producen artefactos por el movimiento el estudio no puede lograr la calidad de imagen necesaria. Finalmente, este método no tiene en cuenta diferencias en la longitud del hueso y puede ser un factor confundidor en estudios de corte transversal.

Conclusión

Está bien establecida la correlación significativa entre masa ósea y resistencia a la fractura. Sin embargo, la DMO es solo uno de los factores que determinan dicha resistencia. Otros factores como la distribución de la masa ósea (microarquitectura) juegan un rol fundamental. La tomografía com-putada periférica de alta resolución es un nuevo método de imagen que permite evaluar “in vivo” la microarquitectura de los sectores trabecular y cortical del radio y de la tibia de manera precisa y no invasiva con una resolución de 82 µm. Los parámetros obtenidos son volumétricos y estruc-turales. La principal limitación es que accede solo al esqueleto periférico, si bien parece tener buena correlación con el esqueleto central. Es un método muy promisorio para la mejor predicción del riesgo de fracturas y la medición de la eficacia de los tratamientos antiosteoporóticos, entre otras potenciales aplicaciones clínicas.

Imágenes obtenidas mediante HR-pQCT del radio (A-C) y la tibia (D-F). Las imágenes A y D corresponden a los cortes mas distales, mientras que las imágenes B y E corresponden a los cortes mas proximales. C y F son reconstrucciones en tres dimensiones, en gris más oscuro se resalta el hueso cortical.


HIPOPARATIROIDISMO AUTOINMUNEMónica ErcolanoHospital J.M. Ramos Mejía, División de Endocrinología, Sec-tor Metabolismo Fosfocálcico.CABA, Argentina

El hipoparatiroidismo es una deficiencia del sistema endocrino infrecuente, esta entidad se ca-racteriza por niveles de calcio sérico bajos, fósforo sérico elevado y de la hormona paratiroidea (PTH) en la circulación ausente o inapropiadamente baja.

Después de hipoparatiroidismo posquirúrgico, hipoparatiroidismo autoinmune es la forma más común de hipoparatiroidismo en los adultos. Hi-poparatiroidismo autoinmune puede ser aislado o parte de un síndrome poliglandular autoinmune (SPA).

De Blizzard y col. informó por primera vez la presencia de anticuerpos anti-glándula para-tiroides en pacientes con: hipoparatiroidismo idiopático 38 %, enfermedad de Addison idiopática 26 %, tiroiditis de Hashimoto 12 %, y en 6 % de los controles normales.

El síndrome poliglandular (poliendocrino) au-toinmune (SPA) se caracteriza por la insuficiencia de varios órganos endocrinos en presencia de una enfermedad autoinmune, la cual se genera por pérdida de la tolerancia, central o periférica, de los linfocitos T y B.

El síndrome poliendocrino autoinmune tipo I es un desorden multiorgánico causado por mu-taciones en el gen regulador autoinmune AIRE. Este síndrome se presenta más frecuentemente en la infancia; la relación mujer – hombre aun no es muy clara y tiene una prevalencia que varía de acuerdo con la ubicación geográfica. Los rangos de prevalencia están en 1:9000 en la comunidad judía iraní, 1:14400 en Finlandia, 1:25000 en Cer-deña (isla ubicada en el mediterráneo), 1:80000 en Noruega y 1:200000 en el norte de Italia. Esta patología se hereda de forma autosómica recesiva y como se señaló, consiste en una mutación del gen AIRE que se encuentra en las células estromales de los órganos linfoides primarios y secundarios. Su alteración facilita el desarrollo de auto-anticuerpos dirigidos contra enzimas expresadas por los órga-nos blancos o directamente contra las células de los mismos.

Clínicamente se caracteriza por la presencia de insuficiencia adrenal primaria (enfermedad de Addison), candidiasis mucocutánea crónica e hipoparatiroidismo. Para su diagnóstico son ne-cesarias dos de las tres condiciones previamente

citadas. Puesto que este síndrome es consecuencia de la mutación de un gen regulador, los pacientes aumentan el riesgo de presentar otras manifesta-ciones de carácter autoinmune como enfermedad celíaca, vitíligo, hepatitis autoinmune, diabetes mellitus tipo I, alopecia, anemia perniciosa, atrofia ovárica y queratitis.

El hipoparatiroidismo usualmente se presenta en más del 80 % de los pacientes y por lo general antes de los 15 años. Se manifiesta con parestesias, hiperexcitabilidad neuromuscular, hipotensión, malabsorción y esteatorrea.

Recientemente se han identificado auto anti-cuerpos contra el auto antígeno NACHT leucine-rich-repeat protein 5 (NALP5) expresado en la paratiroides.

El síndrome poliendocrino autoinmune tipo II es causado por la mutación de múltiples genes y se ha asociado a ciertos alelos HLA. Se presenta con mayor frecuencia en adultos; las mujeres son las más afectadas con una relación mujer/hombre 3:1 y una edad media de presentación a los 35 años. Tiene una prevalencia aproximada de 1.4–4.5 por 100.000 habitantes. La enfermedad de Addison es la patología condicionante de este síndrome y tiene una incidencia de 5 por 100000 habitantes en Estados Unidos y 11-14 por 100000 en Europa.

El SPA II se hereda de forma autosómica dominante pero con penetrancia incompleta. El HLA juega un rol condicionante en la repuesta de los linfocitos T a los antígenos y se han asociado diferentes alelos del HLA a múltiples síndromes autoinmunes. En pacientes con SPA II hay una-prevalencia aumentada de HLA/ DR3 (DQB*0201) y DR4 (DQB1*0302).

Después de la clonación del receptor sensor de calcio (RSCa) en 1993, autoanticuerpos dirigidos contra el RSCa se han descrito en un sustancial porcentaje de pacientes con hipoparatiroidismo ya sea como una entidad aislada o como un com-ponente del SPA I.

Kifor, y col. describe dos pacientes con hipopa-ratiroidismo, ambos pacientes albergaban anti-cuerpos anti-RSCa.

Sheffield y col. demostró que anticuerpos contra el RSCa en pacientes APS-I son capaces de estimu-lar la RSCa. La estimulación del RSCa inhibe la secreción de PTH a un nivel de calcemia más bajo, proporcionando una explicación alternativa para el hipoparatiroidismo que la simple destrucción de las glándulas.

Ha sido reportado que los sitios de unión de los anticuerpos anti-RSCa están localizados en


el extremo N-terminal del dominio extracelular del receptor.

Estos hallazgos permitirían el desarrollo de un calciolítico que aumente la reabsorción tubular renal de calcio antagonizando el RSCa renal, lo cual facilitaría el control de la calcemia con menor posibilidad de hipercalciuria.

Bibliografía

Blizzard RM, Chee D, Davis W. The incidence of parathyroid and other antibodies in the sera of patients with idiopathic hypoparathyroidism. Clin Exp Immunol. 1966;1:119-128.Alimohammadi M, Bjorklund P, Pontynen N, Szinnai G, Shikama N, Keller M. Síndrome Poli endocrino Autoinmune tipo I y NALP5, un Auto antígeno paratiroideo. New England Journal of Medicine. 2008; 358: 1018-28.Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr Rev. 2002; 23: 327-364.Brown EM,Gamba G, Riccardi D, Lombardi M, Butters R, Kifor O, Sun A, Hediger MA, Lytton J, Hebert SC. Cloning and characterization of an extracellular Ca2-sensing receptor from bovine parathyroid. Nature 1993; 366:575-580.Kifor O, McElduff A, LeBoff MS, et al. Activating antibodies to the calcium-sensing receptor in two patients with autoimmune hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:548-56.Gavalas NG, Kemp EH, Krohn KJ, Brown EM, Watson PF, Weetman AP. The calcium-sensing receptor is a target of autoantibodies in patients with autoimmune polyendocrine syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2107-14.Kemp EH, Gavalas NG, Krohn KJE, BrownEM, WatsonPF, Weetman AP. Activating autoantibodies against the calcium-sensing receptor detected in two patients with autoimmune polyendocrine syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metabol. 2009;94:4749-4756.Kemp EH, Gavalas NG, Akhtar S, Krohn KJ, Pallais JC, Brown EM, Watson PF, Weetman AP. Mapping of human autoantibody binding sites on the calcium-sensing receptor. J Bone Miner Res. 2010;25(1):132-40.

HIPOPARATIROIDISMO: NUEVAS OPCIONES TERAPÉUTICAS

María DiehlSección Osteopatías MetabólicasServicio de Endocrinología Hospital Italiano de Buenos Aires, CABA, Argentina

El hipoparatiroidismo (HP) se caracteriza por hipocalcemia con PTH inapropiadamente baja. El

tratamiento convencional consiste en el aporte de calcio y calcitriol u otros análogos de la vitamina D asociados con frecuencia a tiazidas. Las dosis nece-sarias para mantener la calcemia normal o cercana al límite inferior pueden producir hipercalciuria y complicaciones como litiasis renal, nefrocalcinosis e insuficiencia renal. Algunos pacientes presentan intolerancia digestiva y otros hipocalcemia sinto-mática con internaciones a repetición a pesar de recibir dosis elevadas de calcio y vitamina D. La hormona faltante (PTH) ha sido aprobada para osteoporosis en adultos por un lapso de hasta 24 meses, pero no aún para el tratamiento crónico en HP.

El uso de PTH recombinante humana (PTH rh) subcutánea se ha propuesto como tratamiento sustitutivo en pacientes con HP con el objetivo de reducir el requerimiento de calcio y vitamina D, mantener una calcemia adecuada, disminuir la fosfatemia y la calciuria, evitar las calcificaciones heterotópicas, normalizar el remodelado óseo y mejorar la calidad de vida.

Winer y col. realizaron distintos trabajos para evaluar el uso de teriparatida (PTH 1-34) en pa-cientes con HP. La administración de teriparatida permitió obtener valores de calcemia similares al tratamiento convencional pero con menor calciuria. El uso de dos dosis diarias redujo las variaciones en la calcemia y la dosis total necesa-ria en comparación al tratamiento con una única aplicación (46± 52 vs 97 ± 60 mcg/d). En un estu-dio con tres años de seguimiento los marcadores de remodelado óseo aumentaron 2 a 3 veces con respecto al basal con un pico a los 2 años y medio. La densidad mineral ósea se mantuvo estable en columna, cadera y cuerpo entero y mostró una ten-dencia a disminuir en radio medio en comparación con un aumento de la densidad mineral en el grupo control. No hubo diferencia significativa en efectos adversos ni mayor incidencia de hipercalcemia.

El tratamiento con teriparatida también fue estudiado durante tres años en 12 niños con hi-poparatiroidismo (5-14 años) con dosis iniciales de 0,4 mcg/kg en dos dosis diarias vs calcitriol 0,25 en dos tomas al día y calcio 1,2 g/día en ambos grupos con ajustes graduales para mantener la calcemia en rango normal. No se observaron diferencias significativas en la calcemia, calciuria, fosfatemia, densitometría ósea o efectos adversos.

La teriparatida administrada en forma continua mediante bomba de infusión permitió una menor fluctuación de la calcemia, una reducción de la cal-ciuria del 50 % y de la dosis total de PTH del 65 %


en comparación con dos inyecciones subcutáneas (13 +/-4 vs. 37 +/-14 mcg/d p <0,001).

La PTH 1-84 también ha sido utilizada en HP. En un estudio que comparó PTH 1-84 en dosis de 100 mcg/d con placebo en 62 pacientes durante 24 semanas se observó una reducción del requeri-miento de calcio y 1-25 dihidroxivitamina D del 75 y 73 % respectivamente y 15 pudieron suspender por completo el aporte de calcio. Los pacientes tratados con PTH redujeron la fosfatemia. En el grupo PTH, 11 presentaron hipercalcemia sin-tomática vs. 1 en el grupo control. La calciuria aumentó inicialmente pero luego de los 3 meses no se observaron diferencias significativas. Se produjo un aumento de los marcadores de remodelado y una disminución pequeña pero significativa de la densidad mineral a nivel femoral (-1.59 ± 0,6 %), lumbar (-1,76 ± 1,0 %) y corporal total (-1,26 ± 0,5 %) pero no del antebrazo.

El tratamiento con PTH1-84 en dosis de 100 mcg día por medio redujo el requerimiento de calcio un 45 % y de vitamina D 41 %. Se encontró hipercalcemia en solo 4 % de las determinaciones. La densidad mineral aumentó a nivel lumbar (2,9 ± 4 %), no varió a nivel femoral y se redujo en antebrazo (2,4 % ± 4)

En nuestra experiencia el uso de 20 a 40 mcg/día de PTH 1-34 en 8 mujeres adultas con HP de difícil manejo permitió mantener valores adecua-dos de calcemia con reducción significativa de los requerimientos de calcio de 7,4 ± 2,8 gramos por día a 2,4 ± 1,3 gramos y mejorar la calidad de vida (duración del tratamiento 9 meses a 7 años). Observamos un aumento de los marcadores de remodelado que se normalizaron a los 3 tres años. Los cambios en la DMO fueron variables.

Otras alternativas en desarrollo son el auto-transplante de tejido paratiroideo criopreservado y el alotransplante de paratiroides.

La criopreservación de tejido paratiroideo du-rante la cirugía por hiperplasia paratiroidea permi-te el eventual reimplante en forma diferida en caso de HP postoperatorio. El éxito del autotransplante en segundo tiempo varía en distintas publicaciones entre 8 y 83 % o más como observaron Schneider y col en 15 pacientes con HP de un total de 883 pacientes operados por hiperparatiroidismo secun-dario (tiempo medio entre la cirugía y el implante de 23,3 ± 6,8 meses).

El alotransplante de paratiroides presenta como principal dificultad la necesidad de terapia inmunosupresora. Se han desarrollado técnicas

para disminuir la inmunogenicidad del tejido con el objetivo de minimizar el requerimiento de inmunosupresores y evitar el rechazo pero por el momento no se ha logrado el éxito permanente del transplante de paratiroides en huéspedes no inmunosuprimidos. En el estudio de Nawrot y col. se realizaron 116 aloinjertos de tejido paratiroideo criopreservado en 85 pacientes con HP con una sobrevida media del injerto sin inmunosupresión de 6,35 ±13,08 meses.

También se describió la funcionalidad hasta 20 meses de un alotransplante de tejido paratiroideo microencapsulado con posterior fracaso de un segundo transplante en la misma paciente.

Si bien, no es una situación frecuente en la práctica clínica se ha descripto el transplante de paratiroides sin necesidad de inmunosupresión en una mujer con HP postquirúrgico con una hermana gemela idéntica como donante y en pa-cientes con requerimiento de inmunosupresores por transplante renal con buenos resultados.

Conclusiones:

La PTH rh tendría un rol en pacientes con HP severo con complicaciones o intolerancia al tratamiento convencional. Son necesarios nuevos estudios con seguimiento a largo plazo que evalúen los efectos sobre el esqueleto y la seguridad en distintas etapas de la vida.

La criopreservación es una opción a considerar en pacientes que requieran cirugía por hiperplasia paratiroidea.

El alotransplante de paratiroides es una al-ternativa en pacientes que reciban medicación inmunosupresora por otro transplante.

El HP es una entidad de difícil manejo y aunque existen avances considerables todavía estamos lejos del tratamiento ideal.

Bibliografía

Winer K.K y col. Synthetic human parathyroid hormone 1-34 vs calcitriol and calcium in the treatment of hypoparathyroidism. JAMA;276:631-6.1996 Winer K.K y col A randomized, crossover trial of once-daily versus twice-daily parathyroid hormone 1-in treatment of hypoparathyroidism. JCEM: 83:3480-6. 1998Rejnmark y col . PTH replacement therapy of hypoparathyroidism Osteoporos Int 24: 1529-36 2013.Cusano y col Mini-review: new therapeutic options in hypoparathyroidism. Endocrine 41: 410-14 2012Schneider R y col. Cryopreservation of Parathyroid Tissue after Parathyroid Surgery for Renal Hyperparathyroidism:


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Salón Panamericano norte

SIMPOSIOFunción y disfunción tiroidea en embarazo

Coordinador: Marcos Abalovich

FUNCIÓN TIROIDEA EN EMBARAZADAS NORMALES DE LA CIUDAD DE BUENOS AIRES: ¿CUÁNDO CONSIDERARLAS REALMENTE EUTIROIDEAS?María del Carmen Silva Croome

TRAB EN EL MANEJO DE LA EMBARAZADA CON ENFERMEDAD DE GRAVES Y SU IMPACTO FETALGraciela Alcaraz

APORTES ECOGRÁFICOS A LA EVALUACIÓN TIROIDEA FETALMaría Eugenia Carcano

Salón Panamericano Sur

SIMPOSIONuevos tópicos en neuroendocrinología

Coordinadora: Débora Katz

EJE HIPOTÁLAMO HIPOFISARIO, INFLUENCIA SOBRE LA INGESTA DE ALIMENTOSDamasia Becú Instituto de Biología y Medicina Experimental. CONICET, CABA, Argentina

En el presente trabajo evaluamos la función endocrina del receptor dopaminérgico tipo 2 (RD2)

en relación a la ingesta de alimentos. A lo largo de la evolución el RD2 ha participado en un complejo repertorio de funciones adaptativas para mejorar el desempeño del individuo, su éxito reproduc-tivo y supervivencia. Diversos mecanismos que aumentan la probabilidad de consumir alimentos nutritivos y aparearse recurrentemente usan la estimulación de este subtipo de receptor. Los RD2 también son fundamentales en la coordinación mo-tora, la actividad de locomoción, el planeamiento, la motivación o aversión y la dominancia social. La participación del RD2 en la función endocrina re-fuerza su papel en la reproducción y supervivencia.

Es bien conocido en la fisiología endocrina que el RD2 regula la hormona prolactina, pero su participación en el control de otras hormonas relacionadas al crecimiento, ingesta de alimentos o metabolismo de la glucosa no han sido exten-samente estudiadas. En general, la relevancia del RD2 ha sido demostrada usando agentes far-macológicos con limitada especificidad in vivo, o en estudios in vitro que no permiten un análisis integrador fisiológico. Nosotros demostramos la participación de este receptor no solo en el desarro-llo de prolactinomas, sino en el eje del crecimiento, la ingesta y el metabolismo de glucosa usando en forma combinada ensayos farmacológicos y rato-nes transgénicos con mutación nula del RD2 en todo el organismo, o mutación tejido específica, para disecar su participación a distintos niveles.

La dopamina regula el hambre y la saciedad actuando principalmente a nivel hipotalámico. Sin embargo, los efectos de la dopamina sobre la ingesta no son claros ya que interactúa con dis-tintos núcleos hipotalámicos y estimula distintos subtipos de receptores.

En ratones mutantes nulos para el RD2 se ob-servó un gran incremento de la prolactina sérica con escaso aumento de ingesta de alimentos (1;2). En este ratón el aumento de prolactina, factor orexigénico, fue contrapuesto por dos eventos anorexigénicos en estos ratones: un aumento en la α-MSH sérica e hipotalámica (la α-MSH es un potente anorexígeno), y una disminución del precursor de las orexinas. Se ha descripto que la prolactina estimula la ingesta y la deposición de grasa en ratas hembras y, que ratones deficientes del receptor de prolactina tienen un reducción pro-gresiva en el peso corporal. En concordancia re-sultados en un ratón transgénico con mutación del RD2 específicamente en lactotropos observamos un claro aumento de peso corporal, y adipogénesis, sin variación de los factores anorexigénicos en


hipotálamo, y con un aumento notable del factor orexigénico NPY.

De nuestros resultados se destaca la compleja regulación del sistema de la ingesta, sistema pri-mordial para la supervivencia. Múltiples factores actuarían en la regulación de la ingesta por el RD2, por un lado estos receptores tienen acciones orexigénicas estimulando las orexinas y el NPY, y por otro, anorexigénicas inhibiendo en forma constante la secreción de prolactina, y de MSH.

En humanos, la reducción de los RD2 se asocia con comportamientos adictivos, pero la evidencia sobre mutaciones en el RD2 y obesidad es escasa, aunque en general las mutaciones con pérdida de función se asocian a sobrepeso.

Recientemente se describió que existe una estrecha vinculación del uso de drogas antisicó-ticas y el desarrollo de diabetes tipo II. Nosotros demostramos que la dopamina también actúa a nivel del islote de Langerhans, regulando en forma inhibitoria la secreción de insulina. Utilizando los modelos animales de mutantes nulos, definimos que la ausencia de la acción dopaminérgica sobre el islote (dada por ejemplo por el uso de drogas que antagonizan al RD2, o en forma constitutiva en los transgénicos), produce una secreción aumentada de insulina, lo que crónicamente conduce a un lento deterioro y agotamiento de las reservas insulínicas del islote (3). Esto podría llevar a un estado de dia-betes tipo II, y se relacionaría con un incremento en la adiposidad y resistencia a insulina.

Este es un enfoque original, no presentado has-ta ahora en la literatura, que resalta al páncreas como posible blanco no deseado de los tratamientos antisicóticos, y destaca la necesidad de desarrollar nuevos fármacos más específicos teniendo en consi-deración los posibles efectos negativos a este nivel.

Conclusión

Nuestros resultados en su conjunto, traen a la luz las complejas acciones endocrinas de los RD2 a distintos niveles del organismo, el hipotálamo, la hipófisis y el páncreas, destacando que el funcio-namiento de estos receptores en forma orgánica y coordinada promueve el éxito reproductivo, el cre-cimiento, la ingesta y un metabolismo equilibrado.

Bibliografía

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PROLACTINOMAS: DIFERENCIAS DE GÉNERO. PROBABLE ROL DE LOS ESTEROIDES SEXUALESPatricia Fainstein DayJefa de Servicio de Endocrinología y Medicina NuclearHospital Italiano, CABA - Argentina

Desde hace años es aceptado que la mayoría de los prolactinomas son diagnosticados en mujeres que frecuentemente consultan por transtornos del ciclo menstrual y galactorrea. Los micropro-lactinomas tienen una muy buena respuesta a los agonistas dopaminérgicos y tienen una evolución benigna aún sin tratamiento. Por otro lado, los prolactinomas en los varones son en su mayoría macrotumores y además del hipogonadismo, presentan síntomas relacionados con el tamaño tumoral como las alteraciones del campo visual. La respuesta al tratamiento con agonistas dopaminér-gicos es en general buena pero a veces necesitan ser operados y se desconoce su evolución natural debido a que su carácter agresivo inicial amerita la intervención médica sin dilaciones.

Se ha sugerido que estas diferencias de género podrían ser atribuidas a una demora en el diagnós-tico de los prolactinomas portados por varones ,sin embargo los prolactinomas en varones tendrían marcadores celulares que les conferirían mayor agresividad.

Varias líneas de investigación apoyan el papel de los estrógenos en la secreción de prolactina y el desarrollo y progresión de los tumores lactotropos y esto tendría una correlación en la mayor pre-valencia de prolactinomas en mujeres. El efecto biológico de los estrógenos es mediatizado por re-ceptores estrogénicos alfa. Estos receptores juegan un rol importante en la secreción de prolactina y la proliferación celular y además podrían influir en la expresión de otros factores de crecimiento


como el TGF beta aún en ausencia del estrógeno como ligando. Por este motivo, se ha propuesto que los antagonistas del receptor estrogénico, como el fulvestrant, tendrían un rol en el trata-miento de prolactinomas resistentes a agonistas dopaminérgicos.

Si bien la testosterona se mide sistemática-mente en los pacientes varones con prolactino-mas, poco se sabe de la influencia de sus niveles circulantes en génesis o el comportamiento tumoral. La terapia sustitutiva con testosterona en pacientes portadores de prolactinoma puede aumentar la secreción de prolactina. Por otro lado, la testosterona puede aromatizarse a es-tradiol ya que se ha demostrado la presencia de aromatasa en estos tumores y los inhibidores de la aromatasa, como el anastrozol, podrían ser una droga terapéutica complementaria a los agonistas dopaminérgicos.

Dado que las diferencias de género en prolacti-nomas como la mayor presencia de tumores chicos en mujeres versus tumores de mayor tamaño en varones son conocidas y han sido publicadas, estudiamos retrospectivamente las diferencias de género pacientes portadores de macroprolactino-mas incluyendo los niveles de estradiol y testoste-rona y su respuesta a dos años de tratamiento con cabergolina. Además, investigamos los niveles de marcadores de proliferación celular en los tumores que requirieron tratamiento quirúrgico.

ADENOMAS ATÍPICOS O AGRESIVOS, CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, ANATOMOPATOLÓGICAS Y TRATAMIENTO Karina Danilowicz División Endocrinología, Hospital de Clínicas “José de San Martín” y Servicio de Endocrinología, Hospital Británico. CABA, Argentina

Los adenomas hipofisarios son tumores epite-liales benignos originados en las células endocri-nas de la adenohipófisis. Corresponden a un 10 a 25 % de los tumores intracraneanos. Tienen un amplio rango de actividad hormonal y de capacidad proliferativa. Desde el aspecto endocrino pueden ocasionar grandes síndromes endocrinos como la acromegalia o la enfermedad de Cushing, o ser absolutamente silentes, mientras que desde el punto de vista de la proliferación pueden ser lesio-nes pequeñas, a veces no visibles en la resonancia magnética nuclear, a grandes lesiones con un claro impacto negativo en la morbimortalidad. En su

etiología intervienen eventos génicos, estímulo hormonal así como factores de crecimiento. No obstante, la patogenia de los adenomas hipofisa-rios no ha sido dilucidada aún.

Los adenomas pituitarios son la patología más común de la región selar. En los últimos años se ha mostrado un aumento en la prevalencia de adenomas pituitarios clínicamente significativos describiendo frecuencias de 1 caso por 1064 per-sonas, reflejando los avances en las técnicas por imágenes, metodologías diagnósticas y controles clínicos.

Los adenomas hipofisarios son benignos en su gran mayoría. Aún así 45 a 55 % de ellos invaden el esfenoides, seno cavernoso y la duramadre no debiendo ser considerado este aspecto como de malignidad aunque sí de agresividad. Algunos adenomas pituitarios son agresivos, caracterizados por una alta tasa de proliferación y una rápida recurrencia. Solo los tumores metastásicos son considerados malignos, siendo estos altamente infrecuentes. No hay una definición establecida para el adenoma agresivo. La definición de un adenoma pituitario como agresivo depende del patólogo, del neurocirujano así como del endo-crinólogo. Generalmente se consideran tumores pituitarios agresivos a aquellos con invasión ma-siva anatómica circundante, rápido crecimiento y gigantes. Se definen como adenomas gigantes aquellos de más de 4 cm de diámetro. Los ade-nomas agresivos tienden a recurrir rápidamente luego de los tratamientos iniciales, son resistentes a las terapias de uso habitual, difíciles de curar y con un mal pronóstico.

Desde la histología no es posible la caracteri-zación de un tumor hipofisario como maligno si bien hay datos sugestivos de adenomas agresivos. El carcinoma hipofisario se define como aquel que presenta metástasis a distancia y/o cerebroespina-les. Las características histopatológicas sugestivas de un comportamiento agresivo son el pleomorfis-mo nuclear, alta celularidad con atipías, presencia de necrosis y nucléolos prominentes así como la presencia de figuras mitóticas. El porcentaje de inmunotinción para el Ki67 >3 % y de p53 >3 % se considera por la Organización Mundial de la Salud en la actualidad como definitorio para la presencia de un adenoma atípico. Estas caracte-rísticas suelen estar ausentes en los adenomas no invasivos, mientras que están presentes en todos los carcinomas. La sobreexpresión del gen trans-formante del tumor pituitario o PTTG también se ha vinculado a una mayor agresividad.


Desde las características endocrinológicas cada adenoma hipofisario tiene variantes más agresivas. El somatotropinoma tiene un curso más agresivo a edades más tempranas, valores de somatotrofina más altos, tumores invasivos o en el contexto de mutaciones en el gen AIP. El córti-cotropinoma es de más difícil manejo en adultos con macroadenomas invasivos, variantes silentes. Los prolactinomas son agresivos cuando se dan en hombres jóvenes, con signos de invasividad, gigantes, resistentes a los agonistas dopaminér-gicos y en el contexto de cuadros familiares como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 o los tumo-res pituitrarios familiares aislados o FIPA. Los adenomas no funcionantes son más agresivos en pacientes jóvenes y con remanentes extraselares luego de la cirugía.

Desde el enfoque del neurocirujano el adenoma es más agresivo a mayor invasión del seno caver-noso, con menores posibilidades de curación en la cirugía. La invasividad del adenoma suele corre-lacionar con el tamaño, los subtipos histológicos, ritmo de crecimiento e indicadores de proliferación celular. La invasión al seno cavernoso, base del cráneo y mucosa del seno esfenoidal aleja la posi-bilidad de cura con el abordaje quirúrgico.

El carcinoma pituitario corresponde al 0,2 % de todos los tumores pituitarios. Crecen rápida-mente y suelen no responder a tratamientos que combinan cirugías, radioterapia y tratamientos quimioterápicos. El tiempo medio de sobrevida suele ser menor a 4 años. La naturaleza agresiva de estos tumores exige una conducta terapéutica dinámica y compleja.

La cirugía suele ser el tratamiento de elección en los adenomas pituitarios agresivos exceptuando los prolactinomas que son de tratamiento médico en su gran mayoría, aún en los gigantes. La dis-minución de masa tumoral suele ser necesaria en los carcinomas para disminuir el efecto de masa y la hipersecreción hormonal. En el enfoque terapéutico de los adenomas agresivos se puede recurrir a diferentes estrategias farmacológicas, reservando la radioterapia o reintervenciones quirúrgicas para aquellas lesiones sin control. Entre las estrategias farmacológicas para los tu-mores malignos y/o agresivos se incorpora, en los últimos años, la temozolomida. La temozolomida, es un agente alquilante altamente usado en el tra-tamiento del glioblastoma. Induce daño del DNA en cualquier momento del ciclo celular. Algunos estudios mostraron que la menor expresión de la enzima O6-metilguanina-DNA metiltransferasa

(MGMT) correlaciona con una mejor respuesta a esta droga. La temozolomida suele ser bien tolerada aunque puede ocasionar toxicidad he-matológica. Las dosis utilizadas son 150/200 mg/m2 diarias o durante 5 días consecutivos cada 28 días. Los inhibidores de tirosina quinasa y los inhibidores de mTOR podrían ser una alterna-tiva terapéutica en el futuro.

Referencias

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Salón Patagonia

SIMPOSIOInmunidad, genética y epigenética en diabetes

Coordinador: Adrián Proietti

AUTOINMUNIDAD Y GENÉTICA EN DIABETES TIPO 1Silvina N. Valdez ([email protected])Cátedra de Inmunología, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires (UBA) e Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Dr. R. Margni (IDEHU), CONICET-UBA, Argentina

La Diabetes Mellitus (DM) tipo 1 se clasifica como DM autoinmune (tipo 1A) o idiopática (tipo 1B). La DM tipo 1A es una enfermedad autoinmu-ne órgano-específica, con importante autoagresión celular acompañada de autoanticuerpos circulan-tes. Estos autoanticuerpos, denominados marcado-res, pueden estar presentes en circulación muchos años antes de la aparición de la sintomatología clínica y exhiben especificidades hacia la insulina y proinsulina (IAA/PAA), hacia la glutamato decar-boxilasa (GADA), la tirosina fosfatasa IA-2 (IA-2A) y la isoforma 8 del transportador de Zn (ZnT8A). La tolerancia hacia componentes propios de las células beta pancreáticas productoras de insulina puede quebrarse, luego del ataque de los linfocitos


T citotóxicos, tal vez como un evento secundario a la agresión de ciertos virus beta-citotrópicos. Los cuatro marcadores presentes en el pródromo de la enfermedad son altamente predictivos, ya que denuncian la instalación de una agresión autoinmune que conducirá luego de un tiempo variable a su expresión clínica. Por otra parte, una fracción minoritaria de los pacientes con DM tipo 1 no muestran evidencia de autoinmunidad por lo cual se los clasifica como DM tipo 1B. Típi-camente la DM tipo 1 aparece durante la niñez y adolescencia, en cambio, el fenotipo de pacientes diabéticos adultos es muy variable, resultando en una nomenclatura y clasificación confusa. Existe un porcentaje de pacientes diabéticos que son diagnosticados en edad adulta y que se los clasi-fica como Latent Autoimmune Diabetes of Adults (LADA). Estos pacientes presentan autoinmuni-dad con un perfil de autoanticuerpos similar al de la DM tipo 1A. Los ensayos para cada uno de tres de los autoanticuerpos (IAA, GADA, e IA-2A) pueden ser ubicados en el percentilo 99 de los controles, y aproximadamente el 90 % de niños debutantes con diabetes expresan positividad para algunos de ellos. Con la determinación de ZnT8A el porcentaje se incrementa aproximadamente al 96 %, disminuyendo el número de casos de la denominada diabetes tipo 1B o idiopática.

Hasta el momento no se ha podido atribuir a los marcadores de autoinmunidad un papel claro de la respuesta inmune humoral en la etiopatogenia de la DM autoinmune, su detección precoz factibiliza el apoyo diagnóstico diferencial de los distintos ti-pos de DM. Los estudios prospectivos y predictivos demostraron que estos marcadores se asocian a la respuesta celular autoagresiva de las células beta y se anticipan meses, o incluso años, a la apari-ción de los primeros síntomas de la diabetes. Así, se encontró una vinculación entre el número de marcadores positivos en individuos asintomáticos dentro de grupos de riesgo (familiares directos de pacientes diabéticos), y la probabilidad de contraer la enfermedad en el transcurso de un período determinado. Además, la determinación de estos marcadores de autoinmunidad en la población he-terogénea de pacientes debutantes en edad adulta es de gran utilidad para la asignación diagnóstica precisa de aquellos pacientes que padecen formas intermedias de diabetes autoinmune, no siempre bien caracterizadas, como por ejemplo los LADA.

Por otra parte, los factores genéticos, junto con otros posibles mecanismos disparadores de la autoinmunidad, ejercen influencia decisiva en la

predisposición para el desarrollo de la DM tipo 1. Dado que existe una tasa imperfecta de concor-dancia en gemelos monocigóticos para la DM tipo 1 se ha invocado que los factores ambientales son elementos esenciales en el desencadenamiento o exacerbación de la patología. Sin embargo, esta suposición no parece suficiente para explicar el alto valor de discordancia (aproximadamente 50 %) para la DM tipo 1. Actualmente existe una mejor explicación basada en la no-identidad de los repertorios de las moléculas del sistema inmune que participan directamente en la unión de los an-tígenos. Durante la biosíntesis de los anticuerpos y de los receptores T, el proceso de ensamblado molecular se produce, en parte, por recombinacio-nes y mutaciones estocásticas. Es decir, a partir del mismo juego básico de genes V, D y J los gemelos monocigóticos pueden generar secuencias finales propias, y por ende especificidades diferentes, para sus receptores B y T. De ello podrían derivar las capacidades diferentes de respuesta hacia los autoantígenos y la distinta susceptibilidad a la enfermedad autoinmune.

La asociación genética más claramente esta-blecida con la predisposición para DM tipo 1, es la relacionada con el Complejo Mayor de Histocom-patibilidad (HLA en los humanos) que interviene en la presentación antigénica. Tal asociación es esperable ya que la DM tipo 1 es una enferme-dad autoinmune T-dependiente, y las respuestas mediadas por células T están restringidas por las moléculas presentadoras de antígenos codificadas por ese complejo. Es importante destacar que los haplotipos HLA derivados de las diferentes formas alélicas en cada individuo, no condicionan per se la evolución a la enfermedad autoinmune, ya que esas mismas variantes polimórficas pueden ha-llarse en otros individuos enteramente normales. Así el HLA puede afectar la predisposición hacia la autoinmunidad junto a otros factores de manera mutuamente no excluyente. En los seres humanos la asociación entre HLA y la diabetes autoinmune, así como la participación de otros genes, es un tema de singular importancia. La susceptibilidad para la autoinmunidad dirigida hacia las células beta está condicionada en un 50 % por la constitu-ción genética a nivel del sistema HLA, en especial relacionado a los alelos del locus DQB1. Los alelos con Asp 57– se asocian con predisposición para la diabetes autoinmune, por lo cual la genotipifi-cación de las variantes polimórficas de ese locus en los humanos constituye una prueba accesoria valiosa, sobre todo para estudiar a los individuos


integrantes de los grupos de riesgo. Respecto del 50 % restante de la carga genética predisponente que se halla fuera del HLA, los principales genes involucrados están en una región precedente al extremo 5’ del gen de la insulina, conocidos como VNTR (Variable Number of Tandem Repeats). Esta región presenta secuencias microsatélites con polimorfismo de longitud, las cuales se aso-cian de manera variable con la susceptibilidad para la DM tipo 1. Asimismo, ha sido descripta la asociación entre polimorfismos del gen de CTLA4 (cytotoxic T limphocyte-associated protein 4) con la susceptibilidad para desarrollar DM tipo 1. Otros loci participantes en la predisposición genética corresponden a los genes que codifican para las inmunoglobulinas, para los receptores T, para las citoquinas, para la tirosina fosfatasa, además de los que regulan el mecanismo de la apoptosis. La compleja relación entre la herencia, derivada en buena medida de la naturaleza poligénica de la DM tipo 1 y los factores ambientales, dificulta el conocimiento completo del mosaico fisiopato-lógico que configuran esta y otras enfermedades autoinmunes.

Bibliografía

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DIABETES DE ORIGEN POLIGÉNICO Y MONOGÉNICOGustavo FrechtelJefe División Genética del Hospital de ClínicasProfesor Asociado Catedra de Nutrición. Facultad de Medici-na UBA, CABA, Argentina

La diabetes es una enfermedad crónica de origen multifactorial que tiene un importante componente hereditario.

La base genética de la diabetes es diferente según se trate de diabetes de origen monogénico o la enfermedad tenga un origen poligénico.

La diferencia en las alteraciones genéticas que

determinan el desarrollo de las diabetes monogé-nicas y las que determinan susceptibilidad a las formas poligénicas radica fundamentalmente en el mayor o menor impacto funcional que producirá dicha alteración en una determinada molécula proteica codificada por el gen portador de dicha alteración.

Estas alteraciones genéticas son variaciones de secuencias en diferentes genes caracterizadas como mutaciones en el caso de las formas mono-génicas y polimorfismos de nucleótido simple (Single Nuclrotide Polimorphysm, SNPs) en las formas poligénicas.

Los SNPs son cambios de una base en un gen (variaciones de secuencia) que producen altera-ciones leves en el funcionamiento de la molécula proteica y se encuentran con una frecuencia po-blacional superior al 1 %.

La base genética de las diabetes monogénicas la constituyen mutaciones (variaciones de secuencia) que producen un impacto más severo en el funcio-namiento de moléculas proteicas, las cuales tienen una baja frecuencia poblacional (menor al 1%).

La presentación clínica de las diabetes mono-génicas corresponde a la diabetes neonatal, la diabetes de origen mitocondrial, los síndromes de resistencia extrema a la insulina (por ejemplo Leprechaunismo) y la diabetes del adulto presente en el joven (MODY).

Por otro lado, la presentación clínica de las diabetes poligénicas corresponde a la Diabetes tipo 2 (DM2), la Diabetes tipo 1 (DM 1) y la diabetes Gestacional (DMG).

Estas diferentes formas de presentación clínica podrían ser pefectamente interpretadas como una forma de clasificación genética de la diabetes.

De esta manera en las diabetes monogénicas predomina claramente el componente genético, siendo escasa la influencia de factores ambien-tales, sobre todo en la diabetes neonatal, aquella diagnosticada durante el primer mes de vida extrauterina.

El tipo de herencia de las diabetes monogénicas respeta el patrón mendeliano, vale decir autosó-mico dominante o recesivo o transmisión materna como es el caso de la diabetes mitocondrial.

La formas monogénicas tienen una alta pene-trancia, esto quiere decir que la alteración genética se manifiesta clínicamente en aquellos individuos portadores de la misma.

Otra característica de las formas monogénicas de diabetes es su presentación a edades tempranas en la vida del individuo.


Por el contario en las formas poligénicas hay una clara interacción entre factores genéticos y ambientales, aportando alrededor de un 50 % del riesgo cada uno de estos dos factores.

Por este motivo estas formas de diabetes son denominadas multifactoriales, precisamente por la gran cantidad de factores que intervienen en el desarrollo de estas formas de diabetes. También se las conoce como enfermedades complejas, por la complejidad inherente a su etiopatogenia.

Las formas poligénicas no siguen un patrón de herencia mendeliano clásico, y tienen una pe-netrancia absolutamente variable. Se presentan clínicamente a edades más avanzadas que las mo-nogénicas, excepto la DM 1 que comparte la edad infantojuvenil con el MODY. La DMG se presenta en mujeres jóvenes y la DM2 en adultos mayores.

Los estudios de scaneo amplio del genoma (GWAS) se basan en estudios de asociación entre SNPs distribuidos a lo largo de diferentes regio-nes del genoma con casos y controles sin ninguna hipótesis previa.

El objetivo de los GWAS es establecer la asocia-ción de SNPs distribuidos en diferentes regiones del genoma con DM1, DM2, DG u otro tipo de en-fermedad metabólica (obesidad, dislipemia, etc.).

Los SNPs constituyen la base genética de sus-ceptibilidad de las enfermedades multifactoriales como la diabetes tipo 2, la diabetes gestacional, la hipertensión arterial, obesidad, síndrome me-tabólico.

Estas enfermedades de origen poligénico requieren de la interacción de varios genes con SNPs entre sí (factores de riesgo genético) y de estos mismos genes con los factores ambientales.

La situación es diferente en el caso de las en-fermedades monogénicas (como el MODY en el campo de la diabetes) en las cuales la presencia de una mutación en un gen determinado produce un impacto tan severo en la funcionalidad de la molécula producto de ese gen, por lo tanto con esa sola alteración genética se desarrolla la diabetes.

La importancia de la determinación de la mu-tación genética causante de las diabetes monogé-nicas radica en el hecho que se está definiendo el pronóstico (vale decir el curso clínico de la enfer-medad) y el tratamiento de esa forma de diabetes en particular, además del correspondiente consejo genético a la familia.

Los ejemplos típicos los encontramos en la diabetes neonatal, la cual se puede presentar de manera transitoria o permanente, la primera

desaparece durante el primer año de vida y gene-ralmente vuelve a presentarse en la adolescencia. Hay varios genes cuyas mutaciones determinan el desarrollo de diabetes neonatal con un modo de herencia autosómico recesivo (padres portadores e hijos enfermos).

Uno de estos genes es el Kir 6.2, el gen que codifica para el canal de potasio. La presencia de mutaciones en determinada región del gen produce una alteración funcional grave consistente en la falta de cierre del canal ante la presencia de ATP, de esta manera al quedar abierto el canal no se despolariza la célula beta, no se abre el canal de calcio y por lo tanto no se libera insulina. Estos pacientes, previamente a descubrirse la alteración genética, eran tratados con insulina. Actualmente estos pacientes son tratados con Sulfonilureas, obteniéndose una adecuada respuesta en cuanto al control metabólico.

La diabetes MODY se presenta generalmente en niños o en adolescentes, tiene una forma de herencia autosómica dominante (la enfermedad la padecen todas las generaciones de la misma familia). Actualmente se conocen 13 genes cuyas mutaciones son la causa del MODY.

Las dos formas más frecuentes de presentación clínica corresponden al MODY 2 (mutaciones en el gen de la Glucoquinasa, GLK), enzima clave en la célula beta que permite en el estado posprandial, metabolizar la glucosa por la vía glucolítica con la correspondiente generación de ATP y posterior liberación de insulina, como fue mencionado. El MODY 2 tiene un curso clínico benigno, general-mente no presenta complicaciones crónicas y es tratada con dietoterapia y actividad física.

El MODY 3 producido por mutaciones en un factor de transcripción (Factor Nuclear Hepático 1 alfa, HNF1 alfa), que activa entre otras cosas la expresión del gen de insulina y con esto se activa la síntesis de la hormona. Esta forma de diabetes monogénica tiene un curso más grave que que el MODY 2, generalmente con una respuesta adecuada a bajas dosis de sulfonilureas o con un requerimiento de insulinoterapia en algunos casos. El curso clínico del MODY 3 es grave, ya que estos pacientes presentan complicaciones crónicas microangiopáticas con una frecuencia similar a la DM1.

Entonces el diagnóstico clínico de MODY se realizará en un paciente de edad infantojuvenil, normopeso, diabetes no insulinodependiente por más de 1 año, con antecedentes familiares de dia-


betes, generalmente en todas las generaciones. Esta impresión clínica debe ser confirmada por el estudio genético.

El año 2007 a partir de la puesta en marcha de los estudios de GWAS, en los cuales se analizan cientos de miles de SNPs en decenas de miles de casos vs. controles.

La enorme cantidad de datos que surgen de estos trabajos de investigación son procesados por poderosos programas informáticos que defi-nen la asociación de los diferentes SNPs con los tipos de Diabetes (DM1, DM2 o DMG). El riesgo definido para cada SNP asociado presenta un riesgo relativo bajo, generalmente levemente por encima de 1.

El SNP con mayor asociación a DM 2 se en-cuentra en el gen TCF7L2, que presenta un RR: promedio de 1,45. El TCF7L2 es un factor de transcripción que activa la expresión del gen de insulina, favorece la integridad de la masa de célula beta ante la acción proapoptótica de la glucotoxicidad y de moléculas prolinflamatorias como las citoquinas. Su alelo de riesgo también ha sido relacionado con una menor respuesta a la activación de la secreción de insulina con análogo de GLP1 por lo tanto cada SNP aporta un pequeño riesgo patra DM2 a diferencia de los genes de HLA, cuyos polimorfismos aportan el 50 % de la carga genética para el desarrollo de DM1.

En general por ahora los SNPs asociados a DM2 y agregados a los factores de riesgo clínico-metabólicos tradicionales no han agregado mayor nivel de predicción para la enfermedad.

De todas maneras el conocimiento de las bases genéticas de las enfermedades multifactoriales abrirá nuevos caminos en el conocimiento fisio-patológico de la enfermedad, en la respuesta a drogas (farmacigenética) y en el conocimiento de nuevas moléculas implicadas a partir de lo cual se desarrollan nuevas drogas.

FACTORES EPIGENÉTICOS EN MUJERES EMBARAZADAS CON DIABETES María Cristina FaingoldResponsable Médico Endocrinología Unidad Asistencial Dr. César Milstein, CABA, ArgentinaDirectora de la Carrera de Médico Especialista en Endocrino-logía UBA.Consultora Científica Maternidad Ramón SardáVicepresidente Sociedad Argentina de Diabetes

En la Argentina, según la primera Encuesta Nacional sobre Nutrición y Salud de 2005 la pre-

valencia de obesidad en niños de entre 6 meses y 5 años de edad. fue del 10,4 % y de sobrepeso de un 31,5 % . Existen cuestionamientos acerca de si estas alteraciones metabólicas son solamente debidas a la susceptibilidad genética o existe un rol de los factores ambientales y/o metabólicos en el medio intrauterino que llevan a cambios estructurales a largo plazo, que “programan” la salud durante la vida adulta. Existe evidencia de que los hijos de madres con diabetes parecen tener un mayor riesgo, o por lo menos un inicio a edades más tempranas de obesidad e hiperglucemia.

La programación metabólica fetal es un concep-to que fue sugerido por primera vez por Barker y Hales a principios de la década de los 90. Sobre una base epidemiológica convincente surgió la hipótesis de que eventos perinatales, como la desnutrición materna eran fundamentales para determinar el riesgo de desarrollar enfermedades crónicas en el feto.

Los datos epidemiológicos que respaldaron la teoría de Barker se basaron en las investigaciones de los efectos de la “hambruna holandesa”. En-tre noviembre de 1944 y mayo de 1945, la parte occidental de los Países Bajos sufrió una grave escasez de alimentos, debido a los estragos de la Segunda Guerra Mundial. En las grandes ciuda-des el promedio de raciones diarias individuales eran tan bajas como de 400 a 800 kcal. En 1994, se inició un estudio a gran escala que involucró a cientos de personas nacidas entre noviembre de 1943 y febrero de 1947, el objetivo fue determinar hasta qué punto la restricción de la alimentación a lo largo de la gesta había afectado la salud de los sujetos en su vida posterior. Este estudio, de-nominado, “ Dutch Famine Birth Cohort Study”, encontró una fuerte asociación entre malnutri-ción y/o desnutrición intra útero y enfermedades cardiovasculares y diabetes en la edad adulta.

La programación fetal implica adaptaciones reali-zadas durante la vida intrauterina para asegurar la adaptación a la vida posnatal, lo que maximiza la salud a largo plazo. El feto ajusta su desarrollo ba-sado en el suministro de nutrientes aportados por la madre, de acuerdo con la expectativa de nacer en un entorno que coincida con el que tenía en el útero. Sin embargo, esta adaptación puede colocar al individuo en riesgo de enfermedades en el futuro si hay una discrepancia entre el medio ambiente fetal y posnatal. Un genotipo por lo tanto, puede dar lugar a diferentes fenotipos dependiendo de las condiciones ambientales. McMillen y Robinson proponen el concepto de plasticidad genética, que


sugiere que la herencia genética y la expresión gé-nica no son rígidas sino que dependen de varios fac-tores medio ambientales que actúan a lo largo del desarrollo hasta establecer el fenotipo definitivo. Niños con un crecimiento acelerado temprano tienen mayor índice de masa corporal, una mayor masa grasa, resistencia a la insulina, y una ma-yor presión arterial sistólica durante la infancia y adolescencia. Ciertos patrones de crecimiento sugieren un momento específico de daño fetal: un índice de masa corporal bajo en el nacimiento puede reflejar un período de desnutrición durante el tercer trimestre del embarazo, pero una circun-ferencia cefálica pequeña sugiere que la lesión comenzó temprano en el desarrollo fetal.

Desde la primera introducción de este con-cepto, se han realizado un importante número de estudios en animales, pero solo unos pocos en humanos. Por lo tanto, muchas cuestiones clave aún no han sido aclaradas, como por ejemplo cua-les son los mecanismos intrínsecos involucrados en la programación metabólica fetal. Uno de los modelos de investigación más prometedores es sin dudas el seguimiento de las mujeres con diabetes gestacional (DG).

La DG tiene dos a cuatro veces mayor riesgo de desarrollar sobrepeso, obesidad y síndrome metabólico en la descendencia, lo cual determina un importante problema de salud pública, sobre todo si tenemos en cuenta que estas alteraciones pueden estar presentes en etapas tan tempranas de la vida como a la edad de 3 años y que hasta un 80 % de estos niños presentarán sobrepeso, obesidad, síndrome metabólico y/o diabetes en la edad adulta.

Por lo tanto la DG es un buen modelo para estudiar los mecanismos implicados en la progra-mación metabólica del feto y de esta forma ayudar a diagnosticar, tratar y prevenir sus consecuen-cias, para los recién nacidos y las generaciones sucesivas.

El principal resultado adverso del embarazo complicado con diabetes materna parece ser la macrosomía. Como se sabe, la exposición intrau-terina a la hiperglucemia, aumenta el riesgo de la misma, pero además aumenta el riesgo de desarro-llar diabetes y/o obesidad en la edad adulta. Esta “programación fetal”, debida al entorno diabético intrauterino, se ha denominado “memoria metabó-lica”. Existe además evidencia de que la obesidad materna también puede aumentar el riesgo de obesidad y diabetes en la descendencia.

Una posible explicación de los fenómenos antes descriptos se basa en cambios epigenéticos. La epigenética constituye un importante mecanismo capaz de regular la transcripción de genes, implica cambios heredables en la cromatina que alteran la expresión de genes sin alterar la secuencia de ADN. La evidencia sugiere que la metilación del ADN está estrechamente implicada en la regu-lación de la expresión génica y que los patrones de metilación de ADN pueden ser distorsionados durante el proceso patogénico de la enfermedad, la metilación del ADN se altera durante el de-sarrollo y por el estrés del medio ambiente. Sin embargo, los mecanismos por los cuales estos efectos epigenéticos se ejercen aún no se han aclarado. Los potenciales cambios permanentes en la metilación del ADN están relacionados con cambios en la dieta materna que podrían predis-poner a un daño metabólico. Los componentes macro y micronutrientes de la dieta, junto con el contenido calórico, actúan para establecer el con-trol celular de la oxidación y almacenamiento de energía. Tanto la desnutrición como el exceso en la nutrición materna pueden estimular mecanismos de programación similares, que regulan la bioacti-vidad mitocondrial, la agresión celular y la infla-mación. Las intervenciones nutricionales durante la gestación y la lactancia pueden programar el síndrome metabólico en los hijos. Las dietas bajas en proteínas y alta en grasas durante el embarazo podrían alterar el epigenoma de la descendencia. El fenotipo resultante se caracteriza por altera-ciones morfológicas y funcionales de los tejidos diana como el páncreas, hígado, sistema nervioso central, los riñones y sistema cardiovascular favo-reciendo la hiperfagia, obesidad, resistencia a la insulina, esteatosis hepática y alteración en el per-fil lipídico de los descendientes en la vida adulta. El feto adquiere su característica macrosómica hacia fines de la gestación. Producto de la mayor secreción insulínica del páncreas fetal en respuesta a la hiperglucemia materna, se promueve en el feto entonces un estado anabólico que conduce a una mayor acumulación de lípidos en diferentes órganos fetales, ampliamente facilitada y pro-movida por una mayor transferencia de lípidos a través de la placenta. La transferencia lipídica se regula en el tejido placentario. Los ácidos grasos provenientes de la circulación materna son rees-terificados en forma transiente en este tejido, y luego catabolizados mediante la acción de lipasas para luego ser transferidos al feto en desarrollo.


La estructura y la función placentaria se ven afec-tados por la plasticidad del desarrollo, los efectos epigenéticos, así como por factores estresantes exógenos o endógenos, limitación de nutrientes, o desequilibrios metabólicos. La estructura de la pla-centa está alterada en la diabetes pregestacional y gestacional, la superficie y las zonas de cambio se agrandan como resultado de la hiperproliferación e hipervascularización.

Las importantes anomalías en el metabolismo lipídico y la presencia de un estado prooxidante en la placenta de pacientes con diabetes tipo 2 son anomalías que se acompañan de diferentes alteraciones en la expresión y función de los receptores nucleares PPARs, que condicionarían la función placentaria, y en consecuencia el desa-

rrollo fetal. Esto último ha sido demostrado en un estudio desrrollado en forma colaborativa entre el laboratorio de Reproducción y Metabolismo CEFYBO-CONICET y la Maternidad Ramón Sardá. La importante función metabólica y regu-ladora de parámetros prooxidantes ejercidas por los agonistas de PPARs que ha sido identificada en la placenta humana a término de pacientes sanos y diabéticos nos brinda un aporte básico necesario para comprender mecanismos reguladores del anómalo entorno metabólico y proinflamatorio que induce la diabetes tipo 2 materna en forma intrauterina, base para el diseño de estrategias terapéuticas necesarias para prevenir estas ano-malías y sus consecuencias adversas en la vida del neonato y su futuro desarrollo en la vida adulta.

miércoles 6 de noviembre de 2013€¦ · descriptos para asociación de cáncer en pacientes...

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