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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019
Metodología y programas de la monitorización
Maria José García Sánchez
Catedrática de Universidad
Jonás Samuel Pérez Blanco
Prof. Ayudante Doctor
Universidad de Salamanca
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Métodos de optimización posológica
• Métodos “a priori” Parámetros farmacocinéticos de población
•Métodos de control adaptado: Respuesta individual Métodos de estimación por regresión: Modelo PK + Datos de concentración plasmática
Métodos de estimación bayesiana : Modelo PK + Parámetros PK de población +
Datos de concentración plasmática
•Programas farmacocinética poblacional: Desarrollo/Investigación: NONMEM, Monolix
PK en Clínica: PKS
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
FÁRMACO: Litio POBLACIÓN: 100 pacientes con desorden bipolar MODELO: Dosis = 6,21.Css
deseada-1,93.forma -2,84.ADT -0,07.Edad + 1,88.sexo + 0.08.peso +5,14
Modelo matemático : ejemplo
Dosificación “a priori”
Zetin M et al. 1983
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
http://www.globalrph.com/cgi-bin/phenytoin.cgi
fenitoina
• Peso • Sexo • Albumina sérica • La función renal
Dosificación “a priori”
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Dosificación “a priori”: Fenitoina
http://www.globalrph.com/cgi-bin/phenytoin.cgi
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
http://www.warfarindosing.org/Source/Home.aspx
Dosificación “a priori”: Warfarina
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Métodos de optimización posológica
• Métodos “a priori” Parámetros farmacocinéticos de población
• Métodos de control adaptado: Respuesta individual Métodos de regresión: Datos de concentración plasmática
Métodos de estimación bayesiana : Parámetros farmacocinéticos de población + Datos de concentración plasmática
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Métodos a posteriori Ecuaciones de muestreo limitado
• etopósido
• doxorubicina • carboplatino • ciclofosfamida • topotecan • irinotecan
Poco prácticas en la rutina asistencial ya que se requiere control estricto del tiempo
1. Misma combinación de antineoplásicos 2. Mismos esquemas de dosis, tiempos de administración y secuencias de los distintos agentes 3. Tiempos exactos de extracción
Requisitos
Métodos de optimización posológica
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Ecuaciones de muestreo limitado para carboplatino (CBDCA),
Sorensen et al. 1993
Ghazal-Aswad et al, 1996
Asai G et al. 1996
Nannan Panday et al. 1999
Métodos de optimización posológica
Métodos a posteriori
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Dosis única Administración IV bolus
Modelo Monocompartimental
tKeVd
DLnLnC
eVd
DC tKe
.
. .
Ecuaciones farmacocinéticas
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Mínimos cuadrados
n
1i
2
linealt,i ))t,Ke,Vd/D(lnfC(lnSS
n
1i
2
linealobservada ))t,b,a(fy(SS
Métodos de regresión lineal
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
)()(
)ln.()(ln).(
22tnt
CptnCptKea
)t(n)t(
)Cp(ln)t(n)Cpln.t().t(
Vd
Dlnb
22
2
y = a.x + b ln Cp = ln(D/Vd) - Ke.t
Métodos de regresión lineal
Mínimos cuadrados
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
FUNDAMENTO: Ecuaciones lineales o linealizadas por transformación logarítmica. Estimación de parámetros por mínimos cuadrados: pendiente y ordenada en el origen. VENTAJAS
• Sencillez • Rapidez • No requiere uso de ordenador
LIMITACIONES
• Errores implícitos en la linealización • No permite el uso de toda la información
Métodos de regresión lineal
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Método homocedástico:
n
i
ti tPmfCSS1
2
, )),((
Regresión no lineal
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
n
i
tii tPmfCWSS1
2
, )),(.(
Método heterocedástico:
n
i i
ti tPmfCSS
12
2
, )),((
Regresión no lineal
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
= STEC + CVTEC *CP
STEC = Sensibilidad técnica analítica
CVTEC = CV de la técnica analítica
CP = Concentración plasmática de F
Ponderación utilizada por PKS
10 100
10
1
Concentración plasmática
Des
viac
ión
est
ánd
ar
Factor de ponderación
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
BÚSQUEDA DIRECTA:
Simplex, Nelder-Mead …
GRADIENTE:
Steepest Descent, Mardkart, Gauss-Newton…
Algoritmos iterativos
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Métodos de regresión no lineal Algoritmos iterativos
SS
Cl
Vd
mínimo
Espacio paramétrico
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
FUNDAMENTO: Ecuaciones lineales o no lineales. Estimación de parámetros por mínimos cuadrados ponderados utilizando algoritmos iterativos. VENTAJAS
• Ponderación de lo datos • Uso de ecuaciones complejas, incluyendo parámetros farmacocinéticos y clínicos • No requiere información cinética poblacional
LIMITACIONES
• Requiere información suficiente de Cp ( 3) • Precisa el uso de ordenador • Requiere experiencia para detectar falsas soluciones
Métodos de regresión no lineal
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Thomas Bayes 1702 - 1761
Teoría de Bayes
La probabilidad “a priori” de una
Hipótesis se ve transformada en una probabilidad
“a posteriori” una vez incorporada la evidencia
que aportan los datos.
Métodos de estimación Bayesiana
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Teoría de decisión estadística: Probabilidad de una proposición basándose en su probabilidad inicial y al aporte de nuevas evidencias. • INFORMACIÓN ACTUAL: Concentraciones plasmáticas del fármaco en el paciente, obtenidas en la TDM
• INFORMACIÓN PREVIA: Comportamiento farmacocinético en la población de características fisiopatológicas similares al paciente monitorizado
Métodos de estimación Bayesiana
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Evaluar la variabilidad
inter e intraindivual
Conocer el comportamiento
medio en la población diana
Parámetros farmacocinéticos
medios
Identificar y evaluar factores
Relación entre PK y factores (demográficos,
fisiopatológicos, genéticos, ambientales,
etc.)
CV de parámetros PK y residual
Objetivos de la PK poblacional
Modelos PK de poblaciones
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
• Parámetros de efectos fijos:
Cuantifican el comportamiento cinético medio de la
población y las relaciones entre diferentes variables
fisiopatológicas y clínicas y los parámetros PK
• Parámetros de efectos aleatorios interindividuales:
Cuantifican la magnitud de la variabilidad interindividual
•Parámetros de efectos aleatorios residuales:
Cuantifican la magnitud de la variabilidad residual, que
incluye la variabilidad intraindividual, el error analítico...
Parámetros farmacocinéticos de población
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
• Parámetros de efectos fijos:
Cl = (1 * Peso + 2 * EPN) * 3 NP * 4BEG
Vd = 6* Peso
• Parámetros de efectos aleatorios interindividuales:
CVCL = 14,87 % (IIVCL)
CVVd = 20,20 % (IIVVd)
• Parámetros de efectos aleatorios residuales:
CVresidual = 18,44 % (RUVCi) Falcao et al., 1996
Parámetros farmacocinéticos de población
Ejemplo: Cafeína en recién nacidos
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
http://webpopix.org/shiny/ShinyExamples.html
Parámetros farmacocinéticos de población
Ejemplo: Shiny apps pharmacometrics (R)
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Ventajas de la PK poblacional
• Basada en información generada en la población de interés
(datos observacionales)
• Evalúa múltiples factores con potencial influencia en el
comportamiento PK/PD
• Avances importantes en los métodos de estimación
• Practica coste-efectiva
• Herramienta muy útil para su aplicación en la dosificación de
fármacos de bajo IT y ↑ variabilidad PK interindividual
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Estimación por máxima verosimilitud
•Información “a priori”: •Parámetros PK típicos •Varianza interindividual de cada parámetro PK •Varianza residual de las concentraciones
•Información actual: •Concentraciones observadas
•Información “a posteriori”: •Parámetros PK Bayesianos estimados •Concentraciones estimadas con los PK Bayesianos
Métodos de estimación Bayesiana
j
m Pm
in
i i
ti
BAY
PmPmtPmfCSS
12
2
12
2
, )()),((
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
j
m Pm
in
i i
ti
BAY
PmPmtPmfCSS
12
2
12
2
, )()),((
Concentración observada
Varianza interindividual del parámetro farmacocinético
Parámetro farmacocinético medio
Parámetro farmacocinético estimado
Varianza residual de las concentraciones
Concentración estimada
Métodos de estimación Bayesiana
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 29
espacio paramétrico
Métodos de estimación Bayesiana
SS
Cl
Vd
mínimo
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Análisis poblacional
Estimación Bayesiana
Co
nce
ntr
ació
n
Co
nce
ntr
ació
n
Tiempo
Tiempo
Parámetros individuales
Probabilidad de distribución
Co
nce
ntr
ació
n
Co
nce
ntr
ació
n
Tiempo
Tiempo
Farmacocinética individual
Farmacocinética poblacional
x x
Métodos de estimación Bayesiana
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Distribución de los parámetros PK
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
n
i i
tij
m Pm
itPmfCPmPm
SS1
2
2
,
12
2 )),(()(
n
i i
tij
m Pm
itPmfCPmPm
SS1
2
2
,
12
2 )),(()ln(ln
Si la distribución de los parámetros es logarítmo normal:
Métodos de estimación Bayesiana
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Concentración inicial
observada
Parámetros farmacocinéticos
poblacionales
Parámetros farmacocinéticos
individuales
Ajuste de dosificación
FEEDBACK
Concentraciones adicionales observadas
Métodos de estimación Bayesiana
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Métodos de estimación Bayesiana
Dosificación “a priori”
Datos individuales Concentraciones de
Plasmáticas de fármaco
Parámetros farmacocinéticos individuales
Diseño de un régimen de dosificación individual. Reajuste posológico
Desarrollo de modelos PK poblacionales
Parámetros farmacocinéticos poblacionales
Estimación bayesiana
Variabilidad de los parámetros PPK Variabilidad de las concentraciones
Información “a priori”
Información actual
Flexibilidad en tmuestreo
Información “a posteriori”
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Fundamento: Ecuaciones lineales o no lineales. Estimación de parámetros por mínimos cuadrados ponderados utilizando algoritmos iterativos. Utiliza información del paciente y parámetros de población.
Métodos de estimación Bayesiana
Información experimental mínima
Flexibilidad en los tiempos de muestreo
Aplicación a modelos PK diferentes
Consistencia en los resultados
Complejidad de cálculo
Fiabilidad de la información “a priori” utilizada
Ventajas y limitaciones
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Métodos de estimación Bayesiana
Método eficiente y robusto en la optimización de la terapia
farmacológica
• Antibióticos • Antiepilépticos • Inmunosupresores • Antineoplásicos • Cardiotónicos • Antirretrovirales
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
• Emplean los principios generales de la farmacocinética • Adecuación a las características del paciente - Datos demográficos - Datos clínicos • Estiman parámetros farmacocinéticos - Datos poblacionales - Datos individuales - Bayesianos • Realizan cálculos posológicos - Programación y/o corrección • Simulación de la evolución temporal de concentraciones-tiempo • Permiten elaboración de informes y archivo de información
Programas informáticos en PK clínica
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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Programa Compañía/institución Nº de fármacos
MM-USC*PACK© School of Medicine, USC 5
MwPharm© University of Groningen Mediware (marketer) 183
TCIworks School of Pharmacy, University of Queensland 3
JPKD® Medical University, Kaohsiung 19
TDM for R Kaohsiung Medical University, Kaohsiung 17
Antibiotic Kinetics© School of Pharmacy, Creighton University 5
APK© School of Pharmacy, Creighton University 7
Kinetics© School of Pharmac, Creighton University 9
Kinetidex® Thomson Reuters Corp. 7
T.D.M.S. 2000 TM Healtware Inc. 14
Data Kinetics TM MDK Inc. (developer), ASHP (marketer) 10
RAD Kinetics NA 2
Programas informáticos en PK clínica
Fuchs A y cols. 2013
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Programas informáticos en desarrollo PopPK
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Programas informáticos en PK clínica
Adaptado de PAGE 27 (2018) Abstr 8767 [www.page-meeting.org/?abstract=8767]
TDMx
PKS
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Metodología de ajuste posológico
Adaptado de PAGE 27 (2018) Abstr 8767 [www.page-meeting.org/?abstract=8767]
Ejemplo: paciente que recibe 400 mg/día de imatinib para tratar una leucemia crónica. Su respuesta es insatisfactoria y la concentración de equilibrio a las 8 h post-dosis es de 920 µg/L
1.- Considerando la dosis de fármaco y las características del paciente ¿Es “normal” la concentración observada?
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Metodología de ajuste posológico
Adaptado de PAGE 27 (2018) Abstr 8767 [www.page-meeting.org/?abstract=8767]
2.- Se puede considerar que la concentración es “adecuada” para la condición y bienestar del paciente?
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Metodología de ajuste posológico
Adaptado de PAGE 27 (2018) Abstr 8767 [www.page-meeting.org/?abstract=8767]
3.- ¿Cómo alcanzar un grado de exposición óptima? A través del ajuste posológico y el seguimiento clínico
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Características utilizadas para la evaluación del software
Facilidad de uso
Interfase y posibilidad de intercambio con otros software
Posibilidad de almacenar datos de los pacientes
Calidad de los informes generados para los clínicos
Coste
Aspectos computacionales
Número de fármacos y tipos de poblaciones contempladas
Tipos de modelos PK
Estrategías de cálculo
Capacidad de simulación y de gráficos
Utilidades para la estimación de parámetros fisiológicos (superficie corporal, peso magro, aclaramiento de creatinina…)
Fuchs A y cols. 2013
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Principales medicamentos incorporados a los programas informáticos
Sistema Cardiovascular Inmunomoduladores Digoxina Imatinib Quinidina Ciclosporina Procainamida Tacrolimus Antiinfecciosos Everolimus Ceftazidima Sirolimus Aminoglucósidos Sistema Nervioso Streptomicina Ácido Acetilsalicílico Tobramicina Paracetamol Gentamicina Fenobarbital Amikacina Fenitoina Netilmicina Carbamazepina Vancomicina Ácido Valproico Kanimicina Litio Indinavir Sistema Respiratorio Ritonavir Teofilina Zidovudina Aminofilina Enfuvirtida Oxtrifilina
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Muchas gracias por su atención
María José García Sánchez: [email protected] Jonás Samuel Pérez-Blanco: [email protected]
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Ejemplo: modelo PK poblacional de Lopinavir en pacientes VIH
Lubomirov et al. Pharmacogenetics and Genomics 2010
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Modelo PK poblacional de Metotrexato
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Edad 10 años
Edad > 10 años
Implementación de un modelo PK poblacional
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ácido valproico Implementación de un modelo PK poblacional
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Implementación de un modelo PK poblacional
ácido valpróico