METAANÁLISIS UNA APROXIMACIÓN A LA INTERPRETACIÓN

Profesor Julio Campos F., Dr.DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA - FFBQ

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

• En adultos, ¿La ingesta de café está asociada con mayor riesgo de diabetes que en quienes no consumen café?

P: adultos I: ingesta de café. C: no consumo de café. O: riesgo de diabetes.

Efectos del consumo de 16 semanas de café instantáneo cafeinado y descafeinado sobre el metabolismo de la glucosa en un estudio controlado y aleatorizado

El consumo de café y el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 en hombres y mujeres finlandeses de mediana edad

ESTUDIOPREGUNTA CLÍNICA

RESPUESTA

PREGUNTA CLÍNICA

RESPUESTA

RESPUESTAPREGUNTA CLÍNICA

ESTUDIOS

ESTUDIOS COMBINADOS

• Metaanálisis: Es una revisión sistemática que combina estadísticamente los resultados de varios estudios independientes sobre un tema específico.

• Revisión sistemática: “…todo tipo de síntesis de pruebas sobre un tema que se prepara con estrategias para minimizar los errores.”

• Los Metaanálisis se aplican a cualquier incógnita de investigación, es cada vez más usada en estudios sobre salud.

• A diferencia de las «revisiones sistemáticas» antiguas, introduce procedimientos estadísticos para combinar los resultados de diferentes estudios.

• Desarrollado por Glas (1977), en razón a que muchos estudios diseñados para responder a las mismas incógnitas no siempre llegan a las mismas conclusiones.

METAANÁLISIS

Propósitos: (Sacks, 1987)• Aumentar el poder estadístico incrementando el tamaño de la muestra.• Resolver la incertidumbre cuando no hay acuerdo en los estudios.• Mejorar las estimaciones por el efecto del tamaño.• Responder a interrogantes no planteadas al comienzo del estudio.

Ventajas: (Greenberg, 2003)• Permite la presentación directa de datos provenientes de estudio

individuales.• La adición estadística en un metaanálisis produce una medición de

pronóstico cuantitativa y lleva a cálculos precisos de los efectos.• Si las conclusiones varían en los estudios individuales, sería posible elaborar

explicaciones de las características de estas variaciones.

METAANÁLISIS

“EN ESENCIA, UN METAANÁLISIS ES UN ANÁLISIS DE OTROS ESTUDIOS”

Consumo de café cafeinado y descafeinado y el riesgo de Diabetes tipo 2: Una revisión sistemática y un metanálisis dosis-respuesta

OBJETIVOEn Meta-análisis anteriores se identificó una asociación inversa del consumo de café con el riesgo de diabetes tipo 2. Sin embargo, se necesita un meta-análisis actualizado, … que comparan las tendencias de la asociación para el café ...

DISEÑO Y MÉTODOS DE INVESTIGACIÓNPubMed y EMBASE los estudios de cohortes o anidar los estudios de casos y controles que evaluaron la relación entre el consumo de café y el riesgo de diabetes tipo 2 a partir de 1966 y febrero de 2013.

RESULTADOSVeintiocho estudios prospectivos se incluyeron en el análisis, con 1,109,272 participantes en el estudio y 45,335 casos de diabetes tipo 2. La duración del seguimiento varió de 10 meses a 20 años. En comparación con consumo de café escaso o no consumo, el riesgo relativo (RR, IC 95%) para la diabetes fue de 0,92 (0,90 hasta 0,94), 0,85 (0,82 a 0,88), 0,79 (0,75 hasta 0,83), 0,75 (0,71-0,80), 0,71 (0,65-0,76) y 0,67 (0,61-0,74) para 1-6 tazas / día, respectivamente...

CONCLUSIONESEl consumo de café se asoció inversamente con el riesgo de diabetes tipo 2 de una manera dosis-respuesta. Tanto el café cafeinado y descafeinado se asoció con un menor riesgo de diabetes.

¿Cuándo no conviene realizar un Metaanálisis?: (Julian Higgins, s/a)• La combinación de una mezcla amplia de estudios da respuesta a preguntas

amplias, cada estudio incluido debe responder la misma pregunta…• Si los estudios incluidos están sesgados, los resultados del Metanálisis serán

incorrectos. (un Metanálisis es tan bueno como los estudios en que se basa)

METAANÁLISIS

(no mezclar papas con camotes)

¿Qué preguntas se contestan mediante un metaanálisis? (Fernández, s/a)• Cuando existen respuestas parciales no concluyentes.• Cuando existen estudios con resultados contradictorios.• Cuando necesitamos “una” respuesta en vez de “varias” respuestas.

Algunos ejemplos:¿Reduce el riesgo cardiovascular el AAS?¿La ingesta de Vit. C reduce el riesgo de cáncer de colon?¿Aumentan los ACO el riesgo de cáncer de mama?¿El consejo antitabáquico es eficaz?¿La administración de trombolíticos post IAM aumenta la

supervivencia?

METAANÁLISIS

METAANÁLISISTIPOS de Metaanálisis:

De estudios experimentales

Metaanálisis de ECA (Ensayo Clínico Aleatorizado)sobre:

- fármacos

- técnicas quirúrgicas

- pruebas diagnósticas…

De estudios observacionales

Metaanálisis de estudios:

- cohortes, casos y controles

- transversales

Búsqueda de la información- Fuentes de información

* Buscarlo todo: artículos, tesis, informes, literatura gris.* Usar sólo estudios publicados* Usar sólo artículos originales

¿sesgo de publicación?

METAANÁLISIS

¿Sesgo de publicación?¿Son diferentes los estudios publicados de los no publicados?

TENDENCIA A PUBLICAR ESTUDIOS “POSITIVOS”

O CON RESULTADOS ESTADÍSTICAMENTE SIGNIFICATIVOS.

¿Cómo se construye un Metaanálisis?

¿Cómo se construye un Metaanálisis?

METAANÁLISIS

Riesgo de Diabetes Cafeína Descaf Peso

Amore-Coffea 2014 2/31 10/34

Deliciozza 2004 10/40 9/40

Mama-Kaffa 1999 12/53 9/61

Morrocona 1998 3/15 1/17

Norscafe 1998 19/68 9/64

Oohlahlazza 1998 4/35 2/37

Piazza-Allerta 2009 8/35 6/37

¿Cómo se construye un Metaanálisis?

METAANÁLISIS

Riesgo de Diabetes Cafeína Descaf Peso

Amore-Coffea 2014 2/31 10/34 6.6%

Deliciozza 2004 10/40 9/40 21.9%

Mama-Kaffa 1999 12/53 9/61 22.2%

Morrocona 1998 3/15 1/17 2.9%

Norscafe 1998 19/68 9/64 26.4%

Oohlahlazza 1998 4/35 2/37 5.1%

Piazza-Allerta 2009 8/35 6/37 14.9%

Intervalos de confianza ¿Qué es un intervalo de confianza?

Un intervalo de confianza es un rango de valores, derivado de los estadísticos de la muestra, que

posiblemente incluya el valor de un parámetro de población desconocido.

Mientras mayor sea el margen de error, más ancho será el intervalo.

METAANÁLISIS

¿Cómo se presenta un Metaanálisis?

METAANÁLISIS

Trees Joyce Kilmer Forest by charlescleonard http://www.flickr.com/photos/charlescleonard/3754931947/

Forest plots

METAANÁLISIS

ECA

¿Cómo se presenta un Metaanálisis?

METAANÁLISIS

Forest plots

COMPARACIONES

LISTA DE ESTUDIO INCLUIDOS

DATOS “CRUDOS”

INTERVALOS DE CONFIANZA

Forma de presentar los resultados en los metaanálisis :• RR u OR: para datos dicotómicos

– El estadístico que se utiliza es Mantel-Haenszel o Peto (solo para OR)

• DMS (Diferencia de Medias): para datos continuos – Método directo y general

Opciones de resultados en Metanálisis

METAANÁLISIS

Estimadores de asociación:

OR o RR: “punto de corte” es 1

Estimadores de diferencia:

DM: “punto de corte” es 0

METAANÁLISIS

Forest plots

ESCALA Y DIRECCIÓN DEL BENEFICIO

OR

DATOS DICOTÓMICOS

METAANÁLISIS

ESTIMACIÓN DEL EFECTO PARA CADA ESTUDIO, CON IC

DATOS DICOTÓMICOS

METAANÁLISIS

Forest plots

ESTIMACIÓN COMBINADA, CON ICEl DIAMANTE DATOS DICOTÓMICOS

DATOS DICOTÓMICOS

DATOS CONTÍNUOS

ESTADÍSTICA EN ARTÍCULOS CIENTÍFICOS“P es la probabilidad de que la Hipótesis nula sea cierta”

-2,7

p- value: (al 95% de confianza) p<0.05: existe diferencia (estadística) significativa. p>0.05: no hay diferencia (estadística) significativa.

ESTADÍSTICA EN ARTÍCULOS CIENTÍFICOS

• La International Committee of Medical Journal Editors publica el Uniform Requirements of Manuscripts Submitted to Biomedical Journal, que en la sección de estadística menciona:

Describir los métodos estadísticos con suficiente detalle para permitir que el lector con conocimientos tenga acceso a los datos originales a fin de verificar los resultados reportados… Cuando los datos se resumen en la sección de resultados, habrá que especificar los métodos estadísticos utilizados. Se recomienda el uso de intervalos de confianza y evitar depender solamente de valores de P.

IC (Intervalo de Confianza): Ejemplo: (datos hipotéticos) [0.4 – 0.7]: estadísticamente significativo. [0.6 – 1.5]: sin diferencia estadística. [1.6 – 2.2]: estadísticamente significativo.

ESTADÍSTICA EN ARTÍCULOS CIENTÍFICOSSignificancia:

TIPOS DE SIGNIFICADO EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Ejemplo: CONSUMO DE GRASA SATURADA Y CÁNCER DE MAMA- Una diferencia pequeña en el riesgo de cáncer de mama con valores crecientes de grasa dietética podría juzgarse como significativa (p<0.05) en estadística. (significancia estadística)-Sin embargo, esta elevación en el riesgo puede ser tan pequeña que el riesgo de desarrollar cáncer de mama en una mujer determinada podría no alterarse de manera no apreciable por un cambio en su alimentación. (relevancia clínica)- Se ha vuelto cada vez más común el uso de marcadores biológicos, debido a que estos pueden proporcionar información cuantitativa de la exposición (significancia biológica)

METAANÁLISISHETEROGENEIDAD

Los metaanálisis se llevan a cabo combinando los resultados de estudios con diferentes protocolos sobre pacientes diferentes y las dosis pueden ser también diferentes. Los estudios presentan por tanto heterogeneidad.

TIPOS DE HETEROGENEIDADHETEROGENEIDAD CLÍNICA:- La variabilidad en los participantes, las intervenciones y los resultados estudiados

se puede describir como diversidad clínica (heterogeneidad clínica).HETEROGENEIDAD METODOLÓGICA:- La variabilidad en el diseño del estudio y el riesgo de sesgo se puede describir

como diversidad metodológica (heterogeneidad metodológica). HETEROGENEIDAD ESTADÍSTICA:- La variabilidad en los efectos de la intervención que se evalúan en diferentes

estudios se conoce como heterogeneidad estadística y es consecuencia de la diversidad clínica o metodológica.

- Se manifiesta en que los efectos de la intervención observados son más diferentes entre sí que lo que sería de esperar si se debieran sólo al error aleatorio (azar).

METAANÁLISISTest para medir la heterogeneidad estadística- Se debe considerar hasta qué grado los resultados de los estudios son consistentes. Para ello hay que evaluar si el efecto de los distintos estudios se produce siempre en la misma dirección y si el tamaño del efecto es concordante. Es importante asegurarse de que no existe una heterogeneidad clínica tal que imposibilite la combinación de resultados. - Se determina considerando la similitud de las estimaciones puntuales, la extensión del solapamiento de los intervalos de confianza y los criterios estadísticos.

METAANÁLISISTest para medir la heterogeneidad estadística -La prueba de ji al cuadrado (χ2, o Chi2). Evalúa si las diferencias observadas en los resultados son compatibles con el azar. Un valor de p bajo (o un estadístico ji cuadrado grande con respecto a sus grados de libertad) proporciona indicios de heterogeneidad en los efectos de la intervención (variación en las estimaciones más allá del azar).

-El estadístico I2 describe el porcentaje de la variabilidad en las estimaciones del efecto que se debe a la heterogeneidad en lugar de al error de muestreo (azar) I2 : … otro criterio de heterogeneidad.

I2= 0 homogeneidad excelente I2= hasta 25% heterogeneidad baja I2= hasta 50% heterogeneidad moderada I2= hasta 75% heterogeneidad alta

Q, 2 : … criterio de heterogeneidad. p>0.05(0.1) = no hay heterogeneidad p<0.05(0.1) = heterogeneidad

Lo que importa es ¿cuánto afecta esto a las conclusiones del metaanálisis?

METAANÁLISIS

Forest plots

HETEROGENEIDAD

Pruebas estadísticas de Heterogeneidad

METAANÁLISIS

Forest plots

HETEROGENEIDAD

Q, 2 : … criterio de heterogeneidad. p>0.05 = no hay heterogeneidad p<0.05 = heterogeneidadPero lo que importa es ¿cuánto afecta esto a las conclusiones del metaanálisis?

I2 : … otro criterio de heterogeneidad. I2= 0 homogeneidad excelente I2= hasta 25% heterogeneidad baja I2= hasta 50% heterogeneidad moderada I2= hasta 75% heterogeneidad alta

METAANÁLISIS

Forest plots

HETEROGENEIDAD

La ausencia de heterogeneidad (variación de los resultados) estadística no garantiza que los estudios sean homogéneos Depende de características:

clínicasbiológicasmetodológicas

SESGO DE PUBLICACIÓN

• Sesgo de publicación: usar literatura publicada sobre un tema puede excluir selectivamente información que tendría efecto en las conclusiones.

• Funnel plots (gráficos de embudo)Gráfico del LnRR contra su error estándar. Si la distribución es simétrica alrededor del valor ponderado del RR seguramente no hay sesgo

METAANÁLISIS

Distribución simétrica no sesgo de publicación

Distribución asimétrica sesgo de publicación

FUNNEL PLOTS

QUality Of Reporting Of Meta-analysis (QUORUM)Es una guía de 18 puntos (y un diagrama de flujo), que pueden utilizar autores, editores, revisores y lectores para la redacción de artículos sobre metaanálisis y para su valoración.

Valoración de un Metaanálisis

METAANÁLISIS