metales en medicina

7/25/2019 metales en medicina

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TEMA 5: METALES EN MEDICINA

Diagnstico de enfermedades:

El principio de las tcnicas de diagnstico consiste en utilizar agentes

de contraste (especie qumica que aumenta la resolucin de visualizacin dela imagen). Cada tcnica de diagnstico tiene una forma de mirar el teido !de aumentar la calidad de imagen.

Eemplo: rayos X. "os tomamos una papilla de sulfato #$rico ! se vaad%eriendo a las paredes del aparato digestivo. Como ste no estransparente a los ra!os &' todos los ra!os & pasan por las distintas capaspero el sulfato #$rico es opaco a estos ra!os. s se permite la visualizacindel aparato digestivo a nivel morfolgico' no a nivel funcional. El sulfato#$rico es un agente de contraste D ( dimensiones). Cuando esto serealiza por el recto' se introduce aire ! e*panden el polvo de sulfato #$ricopara que se ad%iera #ien al endotelio del aparato digestivo. Conclusin: seve una imagen a travs de ra!os+&. ,e resalta una cualidad' en este casoque el sulfato #$rico es opaco al paso de los ra!os &. ,i ste no se pone' losra!os & pasan m$s o menos igual por las paredes del aparato digestivo ! nose distingue nada. ,in em#argo' tam#in depende del teido en el que serealiza la prue#a' seg-n el rgano.

Resonancia magntica de imagen (MRI:En nuestroorganismo tenemos una gran cantidad de protones deagua. El fundamento de esta tcnica se #asa en mirarque cada protn de agua' que tiene un espn nuclear (enuno u otro sentido' ! que puede girar) ! que act-a como

un im$n' se ponga de manera paralela a un campomagntico aplicado e*ternamente. Dic%o campomagntico se aplica de manera longitudinal al cuerpo !'como los espines de los protones pueden girar %acia unsentido u otro en funcin de los campos magnticos'stos girar$n para disponerse de manera paralela a l.,in em#argo' no todos girar$n' sino que %a#r$ algunosque seguir$n en sentido opuesto. "o o#stante' se crea unvector magntico preferencial' no a#soluto' !a quesiempre %a#r$ espines que estn en otro sentido. Cuando se aplica estecampo se produce el giro del espn. Cuando se tiene este espn ma!oritario

%acia arri#a' se aplica un pulso de radiofrecuencia que %ace que se va!acam#iando el giro del espn (%acia arri#a ! %acia a#ao) de manera que seanulan los espines contrarios' %aciendo desaparecer la componentelongitudinal ! %aciendo que aparezca una transversal.

Cuando se apaga el campo de e*citacin de radiofrecuencia' losprotones tienden a regresar a su estado de energa m$s #ao. Estarelaacin de nuevo' a un estado en el que sus espines son paralelos alcampo magntico est$tico' produce una peque/a cantidad de radiacin deradiofrecuencia' que se detecta como se/al de 012.

3or tanto' la 012 mide los diferentes tiempos de relaacin de losprotones de las molculas de agua en funcin del teido. Es un par$metromu! dependiente de la localizacin de las molculas de agua. "o se puede

34"5E, 67+6+869 %ora

;!


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comparar un protn del om#ligo ! otro de la nariz' pero s la relaacin decada uno de estos' !a que ser$ caracterstico del teido.

En esta tcnica a-n no se %an utilizado agentes de contraste. vecesno se aprecia #ien la diferencia con esta tcnica' !a que por eemplo en elcaso de tumores dependiendo de la morfologa de ste no se aprecia muc%olas diferencias de relaacin de los protones (p.e que algunos relaen adistintos tiempos?). 3or tanto aqu podemos introducir un agente decontraste con muc%os electrones desapareados ! que aumente la resolucinde la imagen al interaccionar con los protones.

3or eemplo' en el caso de los protones' necesitan #uscar un agentede contraste que tuviera un electrn desapareado en sus or#itales como enel caso del @eAB. 5odo depende de la especie qumica con la que va ainteraccionar.

En el caso del adolinioAB ( electrones desapareados en alto espn)

es la especie inica que m$s electrones desapareados posee' ! por tanto esun #uen agente de contraste.

1equisitos #ioqumicos que tiene que tener este agente de contraste:

+,olu#le en agua (mu! importante): introducir algo que sea insolu#le enagua genera #astantes pro#lemas.

+lto paramagnetismo (muc%os electrones desapareados).

+El compuesto que se ponga con adolinioAB tiene que ser mu! esta#le enel organismo. "o puede li#erar el dAB.

+5iene que %a#er un intercam#io con el agua.+4n eemplo de compuesto con el gadolinioAB tiene que tener un alto gradode acompleamiento (unos enlaces de coordinacin).

+De#e ser' adem$s' vectoriza#le. ,i quiero visualizar un c$ncer a niveltumoral nos conviene que ste compuesto va!a al tumor ! por tanto' setiene que modiFcar qumicamente estas molculas para que se %aganespecFcas ! va!an al lugar de inters.

Gos compuestos que se utilizan suelen ser simples' derivados delED5' pero con alto grado de acompleamiento (muc%os enlaces de

coordinacin).gentes de contraste de generacin: con su empleo se desea #uscarespeciFcidad. 3ara ello' %a! una serie de pares moleculares que lo permiten.,i se quiere ver un tumor determinado' del cual conozco el antgeno' lepongo al compuesto de gdAB un anticuerpo que interaccione con dic%oantgeno ! que el compuesto se acerque de manera especFca al lugartumoral. El primer compuesto para esto fue el ado#enado.

D5H= C=02": 4n peque/o IJcontratiempoJJ: en 88K' millones dediagnstico se %icieron en el mundo de 012' de los cuales se utilizaron el79L con agentes de contraste. De ellos' el 9L eran con compleos de

adolinio. pareci un pro#lema con estos compuestos: generan F#rosissistmica nefrognica. Esto %izo #aar la venta del f$rmaco. El futuro de la


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012 es intentar quitar estos compuestos de adolinio e intentar cam#iarlospor tcnicas con nanopartculas

SIN!LE "#$T$N EMISSI$N C$M"%TED T$M$!RA"#& (S"ECT:conocida como ammagrafa. En los ra!os+& se mandan ra!os & ! undetector recoge la diferencia entre los ra!os & que pasan ! que no. En elcaso de ,3EC5' es un poco diferente. Ga ,3EC5 se #asa en que se mueve alpaciente en varias direcciones para que la imagen que se o#tiene de latcnica sea en AD. ,e #asa en la emisin de un solo fotn. 3ara ello' seutilizan radion-cleos. E" ,3EC5 se usa' #$sicamente' 5ecnecioMM. Nste seproduce como consecuencia de la desintegracin del tipo #eta delmoli#denoMM. Esta desintegracin se #asa en que un neutrn pasa a ser unapartcula #eta (adquiere la carga del electrn). Cuando un neutrn delmoli#deno pasa a un electrn o partcula #eta' pasa a ser a 5cMM.

Ga emisin de la partcula #eta de este proceso'que es #astante energtica' es detecta#le medianteuna #om#a de moli#deno. Go que ocurre es que eltecnecio que se genera no es esta#le (5cMMmetaesta#le). Este 5cMMm se esta#iliza poco a pocoemitiendo un fotn (partcula gamma) ! se queda entecnecio MM. Esta partcula gamma est$ etiquetadacon un perodo de semidesintegracin.

En este tcnica' nos in!ectamos una molcula que contiene esteradion-cleo. Constantemente esta molcula est$ emitiendo un radiofotn.,e pone un detector ! vemos dnde est$ el radion-cleo que nos envase/ales. 3odemos detectar desde dnde est$ emitiendo la molcula elradion-cleo. ,i le decimos al radion-cleo que va!a al lugar donde tenemosun tumor' ste emitir$ desde ese lugar' por lo que lo %emos %ec%oespecFco. ,i ponemos al paciente en una c$mara donde da vueltas'recogemos una imagen con una ma!or precisin para sa#er desde dnde seenvan estas partculas. ,i metemos un radion-cleo especFco para un

tumor pero no %a! tumor' se esparce por todo el organismo ! no se recogense/ales resalta#les. ,i %a! tumor' se concentra aqu ! en la imageno#tenida es mu! resalta#le.

>a! unos compuestos comercializados con5ecnecio. El Cardiolite es un compuesto de tecnecio quees #iomimtico del potasio ! es mu! especFco almiocardio del corazn. ,lo invade el teido del corazn.0ediante su deteccin el detector nos pinta lamorfologa del corazn.


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Cada molcula tiene un $tomo de 5ecnecio. Ga reaccin que seproduce de la desintegracin ocurre en la #om#a de moli#deno (demasiadoenergtica para el organismo). ,e e*trae un volumen de la disolucin que seo#tiene de la reaccin. Ese radioistopo tiene que cumplir que so#repasenuestro organismo sin matarnos' pero no quede retenido en el cuerpo. Go

ideal son las partculas gamma (fotones). Estas partculas gammaatraviesan nuestro cuerpo' son mu! energticas' pero no nos matan.5enemos tiempo para detectarlo (perodo de semidesintegracin: K%). Desdeque se coge el radioistopo de la #om#a de moli#deno !a se est$desintegrando. ,e coge este radioistopo ! a%ora tenemos que %acer uncompuesto determinado. El tecnecio de#e acompa/arse de una molculadeterminada. Es la molcula de afuera lo que le va dar especiFcad %acia unteido determinado. El Ceretec es mu! #ueno para el cere#ro !a queatraviesa la #arrera %ematoencef$lica.

Entonces' lo que se %ace es que se separa de la reaccin que ocurreen la #om#a aquellos moli#datos que a-n no se %a!an desintegrado ! que%a!an quedado del tecnecio que se %a o#tenido. Esto se realiza con unacolumna con carga' de manera que el moli#dato al tener ma!or carga que eltecnecio (0o=7 +' 5c87 6+)' caer$ el tecnecio antes al tener menor aFnidadpor la columna. ,e consigue as concentrar el tecnecio. Cuando se in!ecta eltecnecio' el paciente se queda en el %ospital %asta que el radioistopo deede emitir radiacin. El tecnecio en esto es mu! #ueno porque' de imaginarun istopo con un tiempo de vida de vida media de varios das sera muc%om$s tra#aoso. Es un radioistopo de perFl ideal: poco tiempo de vidamedia' radiacin que atraviesa pero no mata?

Tro'an #orse strategy:se utiliza para dar especiFcidad. l radioistopo

que se desea especializar %acia un tumor' se le coloca un linOer que vaunido a un $cido flico. Ga mem#rana de las clulas del teido tumoralso#ree*presa receptores de $cido flico' por lo que ser$ especFco estecompuesto para clulas tumorales. Estovale para diagnstico ! para terapia' !aque si este radioistopo emitepartculas alfa ! adem$s es especFcopara un tumor' matar$ al tumor (noslo sirve para detectarlo' sino tam#inpara su eliminacin). ,in em#argo' aques mu! importante la especiFcidad !a que estas partculas son mu!

destructivas. ,i es mu! especFco se consigue matar al tumor aunque nos%aga un poco de da/o en las clulas de alrededor. dem$s del tecnecio seutiliza alio' 2ndio? pero el tecnecio es 2",43E1;GE (aunque la ;EP es a-nmeor)

Tcnica "ET:con esta tcnica se emiten positrones. ,e quiere a%oracom#inar la tcnica del 3E5 con el 012. En esta tcnica' se utiliza unradiof$rmaco' un radioistopo que emite positrones. El positrn es laantipartcula del electrn. Cuando un positrn se encuentra un electrn !

c%ocan' se producen dos radiaciones gamma que salen en direccionesperpendiculares' dos fotones. ,e puede utilizar e*actamente igual que,3EC5. ,e detecta meor que el ,3EC5' !a que el tecnecio emite slo un


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fotn gamma por molcula' pero en el casode 3E5 el radion-cleo emite dos fotonesgamma (se podra llamar igual que ,3EC5'pero D3EC5' !a sa#is: la , de ,3EC5 es de,ingle ! la D de D3EC5 es de Dou#le? pero

lo importante es que Strong )e*ators+re,ent -ydro*isis and +reci+itation).

Ga molcula que utilizamos es la famossima @D (+Quorodeso*iglucosa) ! %a revolucionado la deteccin del c$ncer. El Q-or esel que emite positrones. Esto marca la diferencia entre 3E5 ! el resto detcnicas' !a que un derivado de az-car tiene ciertas propiedades#ioqumicas que marcar$n por completo esta tcnica. ,e sa#e que unaclula tumoral tiene muc%a m$s actividad que una clula sana. ,i le damosla glucosa a una clula tumoral la tomar$ muc%o m$s que una clula

normal. s' con esta tcnica %aremos acumular muc%o m$s az-car(glucosa) en este teido tumoral. Este tumor capta as m$s @D ! se o#tieneuna se/al autom$ticamente procedente de ese sitio tumoral. 3or esto' el3E5 es la gran tcnica para la deteccin de c$ncer' al ser mu! especFcapara stos.

Entonces' lo que se %ace es que se in!ecta el @D' se espera a que seconcentre en el tumor' se emiten positrones ! las radiaciones do#lesgamma (do#le porque se emiten dos fotones gamma por @D) se miden conun detector. El tecnecio tam#in podra ser utilizado aqu' lo que pasa que elQ-or se puede com#inar con muc%os m$s compuestos como la glucosa' !

como sta es requerida meta#licamente para una clula tumoral' seconsigue as m$s especiFcidad utilizando Q-or para esta tcnica que con eltecnecio. ,e pueden %acer tam#in muc%as molculas con CuK7.

Ga idea de todo esto es ir com#inando varias tcnicas (se intentacasar' emparear' al 3E5 con el 012). ,in em#argo' el principal pro#lema escrear un softRare que detecte am#as tcnicas integradas.

$+tica* Imaging ($I:todo lo que se %ace con esta tcnica es in vitro' noin vivo. 4tiliza material Quorescente. El principio de la tcnica es: se in!ectauna especie Quorescente (una molcula que e*citamos' pasa a un estadoe*citado' ! vuelve al estado #asal emitiendo a una longitud de onda ma!or

a la que %emos e*citado)' ! al encontrarse un virus para el cual se %a %ec%oespecFco se le pega un IJlamparazoJJ al cuerpo' es decir' se e*cita dic%aespecie Quorescente ! se recogen las radiaciones emitidas a determinadalongitud de onda. ,e detecta as la emisin de esta Quorescencia.

3ro#lemas: casi todas las especies Quorescentes convencionales see*citan a longitudes de onda tipo ultravioleta pero emiten a longitud deonda del espectro visi#le. Este tipo de radiaciones son poco energticaspero lo suFciente como para que no atraviesen la piel. Es decir' la longitudde onda queda a#sor#ida en la piel. Entonces lo que ocurre es que seconsigue e*citar estas molculas pero al emitir la radiacin la emiten a

radiaciones que no penetran la piel. ,e necesita' por tanto' de una especieque emita infrarroo' pero no es f$cil crear especies Quorescentes que


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emitan a longitudes de onda tan altas (o energas #aas' que viene a ser lomismo).

,e pueden crear especies Quorescentes que sean especFcas de alg-ncomponente en la clula ! al medir Quorescencia emitida se ve dnde est$nunidas dic%as especies.

,e utilizan nanopartculas para esta tcnica con caractersticas mu!importantes ! que son mu! Quorescentes (Suantum Dots). Estasnanopartculas tienen ventaas con respecto al uso de un Quorforo normal:en el caso de un Quorforo normal' tiene que ser mu! Fno (preciso) el l$serutilizado' !a que suelen e*citarse a longitudes de ondas mu! especFcas (nodentro de un rango' sino que slo se e*cita a A98nm p.e.' un valorconcreto). 5am#in puede ser que el Quorforo sea mu! inespecFco ! emitapicos mu! anc%os.

Con el Suantum Dots se soluciona esto: se pueden e*citar en un

amplio espectro ! emiten picos estrec%os. El pro#lema para estasnanopartculas es que necesitan tener cadmio' que es mu! t*ico. ,e %anintentado crear compuestos que impidan la li#eracin de dic%o cadmio ! portanto se evite su to*icidad en el organismo. ,in em#argo' no se fan a-n deesto ! no se permite el uso de compuestos con cadmio en clnica.

3or tanto' %emos visto de diagnstico ra!os+&' 012' ,3EC5' 3E5 ! =2.

5E132:

Anticancer.genos:el cis+platino' con un $tomo de platino acompleadocon dos amonacos ! dos cloruros en conformacin cis. Es una famosa

molcula.

C,= C412=,=: se descu#ri en 6MK8 de manerafortuita. ,e esta#a investigando cmo los camposelctricos afecta#an a la via#ilidad #acteriana. ,evio que los campos elctricos las mata#an' por

tanto stos afecta#an a la via#ilidad. ,e vio que los campos elctricos en losque se utiliza#an platinos sin amonaco no se afecta#a a la via#ilidad. ldescu#ridor se le ocurri utilizar estos campos pero en lugar de con#acterias contra tumores.

El cis+platino es el antitumoral m$s utilizado en la %istoria de lamedicina. Es mu! efectivo para c$nceres de vas urinarias. 3ro#lemas:to*icidad. Cuando se in!ecta' se cae el pelo' se cansa muc%o el paciente?El cis+platino' adem$s' %ace polvo el ri/n. ,in em#argo' a da de %o! no%a! nada meor en el mercado que sea m$s efectivo. Es un eemplo claro enla %istoria en los que pro#a#lemente el error fuera el que IJ%a! que cumplirlos condicionantesJJ. C=",ET S4E DE,C="@21 DE G,3E1,=", S4E >;G" DE 0"E1 C5EU12C.

En la imagen aparecen los -nicos dos compuestos comercializados conplatino. El 2proplatino se utiliza para c$ncer terminal.


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3ara que el cis+platino seaanticancergeno tiene que tener ndice decoordinacin B7' no B. 5ienen que tenerligandos no salientes ! salientes. Gos cloruros

del cis+platino son los salientes' pueden li#erarse e intercam#iarse por otros'! los dos amonacos son los que no se li#eran.

Entonces' lo que se #usca#a era conseguir el cis+platino que pose!eraestos ligandos' siempre en posicin cis' ! que las aminas fueran terciarias(que tuvieran %idrgenos' que son fundamentales).

Ga diana del cis+platino es el D" de la clula tumoral' se ancla a ellae impide que se replique. "ecesita ligandos salientes' !a que se va a anclara los nitrgenos de las #ases pirimidnicas. 5iene que salir alg-n $tomo deeste compuesto. ,alen dos cloruros' pero no se tienen que ir f$cilmente !a

que antes de llegar al contacto diana en el D" puede encontrarse con unaprotena que in%i#a el producto. Es necesario tam#in que estn en cis' !aque el cis+platino va a ser IJmordidoJJ por el D". Este IJ#ocadoJJ de#e serpegado en una posicin correcta' que ser$ cis. Gos %idrgenos de#en sernecesarios para permitir el anclae a la molcula del D" poresta#lecimiento de puentes de %idrgeno. ,in stos' por tanto' se impide laefectividad del compuesto.

"= ,E ,;E por qu el cis+platino es especFco %acia clulas tumorales. ,epiensa que entra en la clula por difusin pasiva' sin em#argo es m$sespecFca para clulas tumorales que para otras normales' por lo que de#e%a#er alg-n mecanismo que las %aga ser m$s especFca contra ellas que lasimple difusin pasiva.

145 DEG C2,+3G52"=: se in!ecta en sangre e*tracelular' donde quedaigual. Entra al inerior de la clula. Ga presin de cloruro fuera de la clulaimpide que este cloruro salga ! dea de acomplearse con el platino (laconcentracin de cloruro en sangre es superior' por lo que el cis+platino unavez acompleado con el cloruro ! dentro de la clula !a no saldr$).


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Cuando el cis+platino entra en laclula' #aa la concentracin de "aClen el citoplasma ! autom$ticamenteempiezan a salir los cloruros de lasmolculas de cis+platino (la fuerza

entre el cloruro ! el platino no es mu!fuerte)' se intercam#ian con o*genoen molculas de agua? ! as escomo esta molcula empieza a tenerm$s reactividad. El platino tienepreferencia %acia #ases pocopolariza#les. ,i se encuentra con algoen la clula azufrado puedecoordinarse.

-n e*iste discrepancia de sirealmente son dos cloruros o no losque forman el compleo cis+platino.

4na vez se %a intercam#iadoel cloruro por molculas de aguaentra al n-cleo' se lanza al D"' seancla a ste ! esto impide lareplicacin de la clula tumoral. s'no prolifera.

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