metahemoglobinemia

PRIMERA CATEDRA DE TOXICOLOGIA – FACULTAD DE MEDICINA - UBA

METAHEMOGLOBINEMIA

Introducción

La hemoglobina es un tetrámero compuesto por dos pares de cadenas de polipéptidos, estando unidas cada una de ellas a un grupo hem. El hem contiene en su centro un átomo de hierro, que en condiciones normales se encuentra en estado ferroso o reducido (Fe2+). El mantenimiento de la hemoglobina en éste estado reducido (Fe2+) permite la realización de su principal función, fijar oxígeno y transportarlo a los tejidos. Cuando el hierro del hem es oxidado, pasa de su estado ferroso habitual al estado férrico (Fe3+), y es incapaz de unirse al oxígeno. La metahemoglobina, es la hemoglobina que se ha oxidado, conteniendo el hierro en estado férrico, (Fe3+).

Fisiopatología

En condiciones fisiológicas, una pequeña cantidad de hemoglobina se oxida a metahemoglobina, no superando el 1% del total. Este estado de equilibrio entre la hemoglobina y la metahemoglobina se mantiene gracias a la existencia de dos sistemas enzimáticos reductores de la metahemoglobina dentro del eritrocito. El sistema reductor primario es una metahemoglobina reductasa NADH dependiente, o diaforasa 1, que cataliza la reducción del 95% de la metahemoglobina a hemoglobina. El NADH es el cofactor de ésta reacción y actúa como dador de electrones para reducir el hierro Fe3+ a Fe2+. La vía de la glucólisis anaeróbica de Embden Meyerhof es la que provee el NADH necesario para la actividad de ésta enzima. (Ver figura) El otro sistema encargado de la reducción de la metahemoglobina es la metahemoglobina reductasa NADPH dependiente, o diaforasa 2, que cataliza sólo el 5% de la reacción en condiciones normales, pero su importancia radica en que puede ser acelerado por un transportador exógeno de electrones, como el azul de metileno. La metahemoglobina reductasa NADPH dependiente reduce al azul de metileno a azul de leucometileno. Luego éste último reduce directamente la metahemoglobina a hemoglobina, amplificando de ésta manera la reacción. (Ver tratamiento). El NADPH es generado en la vía de las pentosas o de la hexosa monofosfato y es el cofactor necesario para el funcionamiento de la diaforasa 2. (Ver figura). Existen situaciones de deficiencias enzimáticas hereditarias o no hereditarias de estos dos sistemas reductores. Estas deficiencias pueden traducirse en la presencia de metahemoglobinemia espontanea o desencadenada ante la exposición a sustancias oxidantes, o bien en la falta de respuesta al tratamiento instaurado. Los individuos con deficiencia de la metahemoglobina reductasa NADPH dependiente, no poseen aumentados los niveles de metahemoglobina, dado que ésta enzima cataliza una pequeña porción de la reacción, pero no responden al tratamiento con azul de metileno. Esta situación de falla en la respuesta al tratamiento se presenta también en pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PDH). La

Marina V. RissoCarlos Damin

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G6PD es la primer enzima del ciclo de las pentosas, por lo tanto su déficit limita la producción de NADPH y la actividad de la diaforasa 2 al estar disminuido su cofactor.

Los individuos con deficiencia de la metahemoglobina reductasa NADH dependiente, o diaforasa 1, tienen un patrón de herencia autosómico recesivo. Los homocigotas tienen niveles de metahemoglobina entre el 10 y el 50 %, y se encuentran habitualmente asintomáticos, salvo por la presencia de cianosis. En cambio los heterocigotas no incrementan los niveles de metahemoglobina, pero son más susceptibles a toxinas oxidantes. La metahemoglobina reductasa NADH dependiente, no desarrolla su máxima actividad hasta los cuatro meses de edad, lo cual explica la mayor susceptibilidad de los lactantes a situaciones de estrés oxidante.

Existen, entonces, varias causas de aumento de las concentraciones de metahemoglobina:1. Deficiencias hereditarias de los sistemas reductores enzimáticos.2. Exposición a sustancias metahemoglobinizantes que superen la capacidad

reductora del eritrocito.3. Presencia de una hemoglobina anormal hereditaria, hemoglobina M, que se

caracteriza por la sustitución de varios aminoácidos en su estructura que la vuelven más susceptible de ser oxidada.

Glucólisis anaeróbica G6PD MetaHb Azul de Metileno (Fe3+) (Reducido) NADH NADPH

NAD Hb Azul de Metileno NADP (Fe2+) (Oxidado)

Fuentes inductoras de metahemoglobina. Se enuncian una larga lista de sustancias capaces de inducir la formación de metahemoglobina, algunas de ellas son medicamentos y otras, productos de uso industrial u hogareño. Una de las sustancias más reconocidas por su poder oxidativo de la hemoglobina son los nitritos, además de las anilinas, los nitratos, los anestésicos locales y algunos antibióticos. Los nitritos son compuestos que pueden inducir fácilmente metahemoglobinemia, como por ejemplo el nitrito de amilo y el nitrito de Na+

(usados en el tratamiento del envenenamiento por cianuro), el nitrito de butilo y el nitrito de isobutilo (usados para desodorizar ambientes) y el nitrito de isoamilo (droga psicodélica). Los nitratos orgánicos tales como la nitroglicerina y el dinitrato de isosorbide (IsordilR), usados como vasodilatadores, raramente causan metahemoglobinemia. El agua de pozo contaminada por fertilizantes y deshechos orgánicos, además de plantas tales como la coliflor, la espinaca y el brócoli, pueden contener altos niveles de nitratos inorgánicos que una vez


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MetaHb reductasa NADH dep.

MetaHb ReductasaNADPH dep.


ingeridos pueden por si mismos producir metahemoglobinemia o luego de ser reducidos a nitritos por bacterias del tracto intestinal. También se utilizan nitratos y nitritos como aditivos en productos cárnicos, como los embutidos y el jamón, con el fin de protegerlos de las bacterias que causan el botulismo (Clostridium botulinum).

Se ha establecido una ingesta diaria admisible, no superior a 3,7 mg de nitrato por kilo de peso1. Esto supondría unos 259 mg para un adulto de 70 kilos de peso. Obviamente, la cantidad sería mucho menor en una persona de menor peso y, sobre todo, en un niño.

La anilina y el nitrobenceno son encontrados en productos del hogar como pinturas, barnices, tintas, pomada para zapatos, tinturas, etc.

Agentes inductores de metahemoglobina

Azul de metileno altas dosis Metoclopramida PrilocaínaAcetanilida Nitrofurantoína PrimaquinaAnilinas Nitroprusiato QuinolonasBenzocaína Nitroglicerina SulfonamídasBismuto Nitrito de amilo TrimetropinaCloratos Nitrito de butilo y isobutilo TetracaínaDapsona Naftaleno Trinitrotolueno Fenacetina Nitroclorobenceno Agua de pozo contaminada

con nitritos o nitratosFenazopiridina Nitrato de plata DinitrotoluenoFenitoína Nitrofenol Alimentos ricos en nitratosFenobarbital Nitrobenceno Carne adulterada c/nitritosLidocaína Procaína .

Mecanismo de acción

La metahemoglobina es incapaz de fijar el oxígeno, por lo tanto su toxicidad está en función de la disminución de la capacidad de transporte de oxígeno. Sumado a lo anterior, produce una desviación de la curva de disociación de la hemoglobina a la izquierda, aumentando la afinidad de la hemoglobina normal por el oxígeno y disminuyendo su liberación en los tejidos (aumenta la PO2 50%, o sea la PO2 a la cual la hemoglobina se encuentra saturada en el 50 %).

Cuadro clínico

La sintomatología causada por la metahemoglobinemia está relacionada con la disminución de la oxigenación de los tejidos. Enfermedades previas como insuficiencia cardiaca, enfermedades pulmonares y anemia incrementan la toxicidad.

1 Comisión conjunta de Expertos de FAO/OMS, 1995


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Los pacientes con bajos niveles de metahemoglobinemia (10 a 15 %) con frecuencia presentan como único síntoma una coloración cianótica de la piel y las mucosas. La temprana aparición de cianosis en ésta intoxicación se debe a que la metahemoglobina es un fuerte pigmento y se requieren sólo 1,5 g/dl de metahemoglobina para decolorar labios y mucosas, en contraste con los 5 g/dl de desoxihemoglobina requeridos para presentar igual grado de cianosis. La presencia de metahemoglobina y de pigmentos resultantes de la destrucción de eritrocitos puede producir la emisión de orinas oscuras. Niveles entre 20 y 40 % producen además de cianosis, cefalea, fatiga, debilidad, vértigo, intolerancia al ejercicio y taquicardia. Con niveles mayores del 40 %, se agrega disnea, bradicardia, letargia, deterioro del sensorio hasta el coma, convulsiones y acidosis metabólica, y niveles mayores al 70 % usualmente están seguidos de muerte. La cianosis, en ésta entidad, tiene varias características que la hacen distintiva. La ya mencionada aparición temprana, y su particular tinte azul achocolatado. Pero la clave inicial para la sospecha diagnóstica a partir del examen físico, está en que ésta cianosis no se correlaciona con una alteración cardiorespiratoria que la justifique (salvo en cuadros severos), ni responde con la administración de oxígeno, como usualmente ocurre con las cianosis de etiología hipóxica. El curso clínico depende en gran parte del tipo de agente causante de metahemoglobinemia. Por ejemplo, las drogas usadas en la práctica médica usualmente no producen severa metahemoglobinemia, a diferencia de los agentes usados en la composición de productos domésticos.

Diagnóstico

La sintomatología suele ser vaga, e inespecífica, y los tests de rutina del laboratorio no son de utilidad, lo cual puede dificultar el diagnóstico. Los gases arteriales fundamentalmente son de ayuda para excluir la causa hipóxica de cianosis. La presencia de cianosis como único síntoma, con un examen cardio-pulmonar normal, y la no-respuesta a la oxigenoterapia debe alertar sobre otras etiologías de cianosis distintas a la hipóxica. Si esto es obviado o ignorado inicialmente, una coloración achocolatada de la muestra de sangre arterial pero con una PO2 normal (lo que refleja una adecuada función pulmonar), nuevamente debe alertar sobre la posibilidad de la existencia de una metahemoglobina y se debe interrogar sobre posibles fuentes causales. Cuando ciertas hemoglobinas, tales como metahemoglobina o carboxihemoglobina, están presentes, la saturación de oxigeno, calculada según la PO2, es falsamente normal. El oxímetro de pulso tampoco brinda una exacta medición de la saturación de oxígeno. Si la metahemoglobina está incrementada, la saturación en el oxímetro de pulso está descendida, pero no en igual proporción al aumento de la metahemoglobina. Por lo tanto, la saturación de oxígeno está sobrestimada. En éstas circunstancias la exacta saturación de oxígeno debe ser determinada por un co-oxímetro. Este aparato es capaz de identificar distintos tipos de hemoglobina según su particular longitud de onda. Así reconoce la presencia de la metahemoglobina, y confirma el diagnóstico.


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Tratamiento

Las medidas generales del tratamiento están dirigidas a la estabilización del paciente e incluyen los siguientes puntos:1. Asegurar una adecuada vía aérea, y garantizar una buena oxigenación y

ventilación, con la administración de oxígeno en altas concentraciones e intubación si es necesario.

2. Mantener la presión arterial, con la administración de fluidos endovenosos o vasoconstrictores como la dopamina, según necesidad.

3. Monitoreo cardíaco, especialmente en pacientes con coronariopatía o enfermedad pulmonar previa, y tratamiento de las arritmias según protocolo, pero recordar que la Lidocaína puede inducir metahemoglobinemia y está contraindicada.

4. Tratar las convulsiones, si aparecen con diazepam.

Las medidas de decontaminación dérmica incluyen lavado con agua y jabón, cuando la exposición fue cutánea. La decontaminación gastrointestinal, incluyen el vómito provocado, el lavado gástrico y la administración de carbón activado, según lo expuesto en el capítulo respectivo.

El tratamiento específico, consiste en conseguir la reducción de la metahemoglobina a hemoglobina. El ácido ascórbico o vitamina C, es un reductor no enzimático de la metahemoglobina. Está indicado en intoxicaciones leves, con niveles de metahemoglobinemia menores al 30 % y en pacientes asintomáticos salvo por la presencia de cianosis. La administración de vitamina C se realiza por vía endovenosa u oral, según la gravedad del caso en dosis de 2 a 8 gr día. El azul de metileno, es el antídoto de elección para intoxicaciones moderadas y severas. Actúa como un cofactor de la metahemoglobina reductasa NADPH dependiente o diaforasa 2. En presencia de NADPH y diaforasa 2, el azul de metileno es reducido a azul de leucometileno, el cual reduce directamente la metahemoglobina. (Ver figura). Esto resulta en la inducción de dicha enzima, acelerando la conversión de metahemoglobina en hemoglobina. En ausencia de azul de metileno ésta reacción es limitada. Los pacientes sintomáticos o los que tengan niveles de metahemoglobinemia mayores al 30 %, deben ser tratados con éste antídoto. La dosis de azul de metileno a administrar es de 1 mg/Kg en una solución al 1% por vía IV, a pasar en 5 minutos. Si los síntomas no resuelven en una hora, se puede repetir una segunda dosis. Ante la falla del tratamiento con azul de metileno, se deben considerar las siguientes posibilidades: 1- El agente oxidante no ha sido removido por inadecuada decontaminación. 2- Estamos ante una deficiencia de G6PD o de diaforasa 2. 3- La causa de cianosis no es por la presencia de metahemoglobina sino de sulfahemoglobina (algunas de las drogas que producen metahemoglobinemia también pueden causar sulfahemoglobinemia)


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Paradójicamente, el azul de metileno puede actuar como un agente oxidante y producir metahemoglobinemia o anemia hemolítica. Ambas entidades son producidas por un daño oxidante en diferentes localizaciones dentro del eritrocito. Pudiendo la metahemoglobinemia progresar o no a hemólisis. La aparición de hemólisis, con la administración de azul de metileno puede presentarse especialmente en pacientes con déficit de G6PD. Esto se debe a que el principal antioxidante celular, el glutation, necesita para mantenerse reducido del NADPH generado en la vía de las pentosas. Este estado reducido le permite al glutation actuar como agente protector contra la hemólisis y la metahemoglobinemia. Por lo tanto, los pacientes con déficit de G6PD, no generaran la suficiente cantidad de NADPH, para reducir al glutation y al azul de metileno exógenamente administrado, deplecionándose las reservas de glutation reducido. Esta competición por el NADPH, entre el glutation y el azul de metileno es postulada como la causa de la hemólisis inducida por el azul de metileno. Por lo expuesto anteriormente, cuando el tratamiento con azul de metileno falla, se debe sospechar la posibilidad de deficiencia de G6PD y evitar la administración de dosis repetidas por el riesgo de producir una hemólisis inducida por azul de metileno.

EFECTOS ADVERSOS DEL AZUL DE METILENO

Dolor precordial DisuriaDisnea PolaquiuriaTemblor InquietudAnemia hemolítica (con dosis altas en pacientes con déficit de G6PD)

Metahemoglobinemia (con dosis altas)

La exanguineotranfusión y la cámara hiperbárica, son las opciones terapéuticas ante la falta de respuesta al tratamiento con azul de metileno, generando ambas indicaciones controversias.

Bibliografía

-ELLENHORN . “Medical toxicology diagnosis and treatment of human poisoning”. 1 y 2 edición.- GOLDFRANK´S. “Toxicologic emergencies”.-VICCELLIO, PETER. “Emergency toxicology”. 2 edición.-BRYSON, PETER D. “Comprehensivs review in toxicology for emergency clinicians” 3 edición.-DREISBACH. “Manual de toxicología clínica”. 6 edición.-GIMENEZ, R.- VALLEJO, N. “ Manual de toxicología infantil”-BARLOTTI - ALBIANO. “Metahemoglobinemia por nitratos y nitritos: ¿Una patología siempre diagnosticada? Boletín de Farmacoterapéutica y toxicología. Año 96, abril, p 3.


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