METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS

DEFINICIONLas lipoprotenas son partculas formadas por una fraccin proteica denominada

apolipoprotenas (Apo) y una fraccin lipdica, cuya funcin es la de solubilizar y transportar lpidos en elplasma.

ESTRUCTURASe reconocen 4 tipos principales de lipoprotenas: los quilomicrones, las lipoprotenas de

muy baja densidad (VLDL), las de baja densidad (LDL) y las de alta densidad (HDL). (Cuadro 1)1) Quilomicrones: Son partculas visibles al microscopio. Tienen un dimetro de 100-500 nm y densidadmenor de 0.940, por lo que tienden a formar un sobrenadante en el plasma al dejarlo en reposo. Estnconstituidos en un 80% por triglicridos, la mayor parte de origen dietario.2) Lipoprotenas de muy baja densidad o VLDL: Tienen un dimetro de 30-100 nm, una densidadentre 0.940 y 1.019. Su componente lipdico fundamental son los triglicridos (52%), de origen endgeno,aunque contienen un 22% de colesterol libre y esterificado.3) Lipoprotenas de baja densidad o LDL: Tienen un dimetro de 20 - 25 nm y una densidad entre1.019 y 1.063. Estn constituidas fundamentalmente por colesterol en alrededor de un 47%.4) Lipoprotenas de alta densidad o HDL: Tienen un dimetro de 20 a 25 nm, una densidad entre1.063 y 1.210. Contienen un 19% de colesterol.

COMPOSICION DE LAS LIPOPROTEINASLpidios: Colesterol libre y esterificado, triglicridos y fosfolpidos.Apolipoprotenas (Apo) (Cuadro 2): Se describen 19 protenas, de las cuales a slo en 10 se les reconocesu composicin, funcin y metabolismo.Apo A: Son varias subclases, las Apo A1, A2 y otras. Se sintetizan en hgado e intestino. Se transfierenactivamente hacia y desde las HDL, VLDL y quilomicrones. Sus principales funciones son activar lalecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), que esterifica el colesterol libre en las HDL y a nivelperifrico, translocar el colesterol libre desde el interior de la clula a la membrana, activando receptoresApo A1 con intervencin de los transpotadores de colesterol ABCA1 Su catabolismo se realiza en elhgado, rin y tejidos extrahepticos.Apo B: Tienen dos formas, la B 48 sintetizada a nivel intestinal y la B100, a nivel heptico. La B 48 escomponente de los quilomicrones y la B100 de las VLDL, IDL (lipoprotenas de densidad intermedia oremanentes de VLDL) y LDL. Participan en la regulacin de la sntesis de VLDL y del transporte areceptores especficos. Su catabolismo es principalmente heptico.Apo C: Se sintetizan a nivel heptico. Existen tres subclases C1, C2 y C3. Existe una transferencia activaintravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones. La Apo C2 estimula el sistema lipasa lipoproteico y laC3 lo inhibe. La Apo C1 estimula la LCAT.Apo E: Se sintetizan principalmente a nivel heptico. Existen tres isoformas E2, E3 y E4. Al igual quepara Apo C hay transferencia intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones, su funcin es vectorizarlas lipoprotenas hacia los receptores hepticos y perifricos Apo E afines.

RECEPTORES DE LIPOPROTENASExisten receptores hepticos y perifricos. Los receptores hepticos son Apo E afines:

receptor de remanentes de quilomicrones (B48:E); el LDL related protein (LRP); el receptor compartidode los remanentes de VLDL (IDL) y LDL (B100:E) y el receptor scavenger de HDL2 (SR-B1).

A nivel celular, existen receptores de LDL (B100) y de HDL (A1), de remanentes dequilomicrones y de VLDL y los scavenger SR-A para LDL alteradas (acetiladas, oxidadas o glicosiladas)presentes en los macrfagos y los SR-B1.

SISTEMAS ENZIMATICOSLas principales enzimas son la lipasa lipoproteica perifrica, la lipasa lipoproteica

heptica, la lecitin colesterol acyl transferasa y la protena transportadora de colesterol ster..La lipasa lipoproteica perifrica, es sintetizada en las clulas, translocada a la superficie de

la pared vascular y liberada por la heparina. Es activada por la Apo C2 e inhibida por la Apo C3 y essensible a la insulina. Es responsable de la catabolizacin de quilomicrones y VLDL.

La lipasa lipoproteica heptica, est regulada por la sntesis de colesterol a nivel heptico,es responsable del catabolismo de los remanentes de quilomicrones y de VLDL y de las HDL2.

La lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), esterifica el colesterol libre en las HDL,transfieriendo cidos grasos desde los fosfolpidos al colesterol libre. Es estimulada por la Apo A1 y ApoC1.

La protena transportadora de colesterol ster (CEPT) es responsable del transporte decolesterol ster desde las HDL a VLDL, IDL y LDL y de triglicridos desde las VLDL a HDL y LDL.

METABOLISMOQuilomicrones: Se forman en el intestino. Contienen Apo A1 y A2 y la Apo B48. Su componentelipdico son los triglicridos y el colesterol de la dieta (1/3 del colesterol que se absorbe) y por elcolesterol proveniente de la bilis (2/3 restantes). Se absorben por va linftica y en circulacin recibenApo C y E desde las HDL. En la pared vascular de los tejidos (especialmente adiposo y muscular) sonhidrolizados por la lipasa lipoproteica perifrica, liberando cidos grasos y glicerol. Estos son captados anivel tisular, originndose partculas denominadas remanentes de quilomicrones, con un contenidoproporcional menor de triglicridos. Estos transfieren Apo C y entregan Apo A1 a las HDL y soncaptados por los receptores hepticos B48:E, en donde continan su catabolismo por accin de la lipasalipoproteica heptica.VLDL: Se forman en el hgado. Su sntesis est regulada por la formacin de Apo B100 y por lostriglicridos sintetizados en el hgado. Contienen Apo B100, C y E y en circulacin reciben Apo C y Edesde las HDL. Al igual que los quilomicrones son hidrolizadas en los tejidos extrahepticos por elsistema de lipasa lipoproteica perifrica. Una proporcin aproximadamente del 70%, son rpidamentecaptadas como remanentes de VLDL por los receptores hepticos Apo B100:E y otra parte siguehidrolizando sus triglicridos y pierde Apo E, transformndose en LDL.LDL: Son el producto del catabolismo de las VLDL. Contienen slo Apo B100 y son ricas en colesterollibre y esterificado. Son principalmente captadas a nivel heptico por los receptores B100:E encompetencia con las IDL y por los receptores perifricos B100. Los receptores la internalizan y permitensu catabolismo celular, liberando colesterol libre que inhibe a la hidroximetilglutaril CoA reductasa(HMGCoAR), enzima clave para la sntesis de colesterol. El colesterol libre reduce la sntesis dereceptores y estimula la acyl colesterol acyl transferasa (ACAT) que lo esterifica. En esta forma seregula la concentracin del colesterol a nivel celular. Aproximadamente, entre 20 a 30% de las LDL soncaptadas por receptores inespecficos de los macrfagos (Scavenger Receptor SR-A), que no tienencapacidad de contra-regulacin, proporcionalidad que sube al reducirse la capacidad de captar einternalizar las LDL por los receptores especficos (Figura 2).HDL: Son fundamentales en el transporte reverso del colesterol desde los tejidos hacia el hgado, nicorgano capaz de excretarlo (por la va biliar). Sintetizadas por el intestino e hgado. Su forma naciente(HDLn) es una bilmina de fosfolpidos y ApoA. Interacta con los sistemas transportadorestransmembrana de colesterol (ATP Binding Cassette ABCA1 y G1/G4). El colesterol libre posicionadoen la superficie de la molcula, es esterificado e internalizado por accin LCAT, dejando nuevos sitiospara captar ms colesterol, transformndose en partculas esfricas HDL3 y luego HDL2.

El colesterol captado por las HDL puede dirigirse hacia el hgado para su excrecin por labilis por 2 vas principales:

1) Por accin de la CEPT transfieren el colesterol esterificado hacia las VLDL y LDL que entreganas el colesterol por receptores B100:E

2) Por captacin selectiva de colesterol a travs del receptor sacavenger SR-B1. La HDL no escatabolizada y vuelve a la periferia para captar ms colesterol. Los receptores SR-B1 se encuentranprincipalmente en hgado, suprarrenales, ovarios y testculos.

Cuando existe un incremento de las lipoprotenas ricas en triglicridos, la CEPTcondiciona un flujo de triglicridos de VLDL hacia HDL y se transfiere el colesterol ster desdelas HDL hacia las VLDL y LDL. Se generan HDL pequeas, ricas en triglicridos, ms afines ala lipasa lipoproteica heptica y que van preferentemente a catabolismo terminal y excrecin dela ApoA1 por va renal. Esto explica la frecuente asociacin observada en clnica, detriglicridos altos y colesterol de HDL bajo. Este mismo fenmeno sucede con las LDL. LasLDL enriquecidas en triglicridos son catabolizadas en el hgado por la lipasa lipoprotecaheptica y se hacen ms densas y pequeas, ms oxidables y poco afines a los receptoresfisiolgicos de LDL y son mayormente captadas por los receptores de macrfagos SR-A (queno regulan el colesterol intracelular). Los macrfagos acumulan colesterol y se transforman enclulas espumosas caractersticas del dao vascular ateroesclertico.

DIETA Y METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS

Las modificaciones de la dieta pueden modular los niveles de lipoproteinas circulantes,existiendo una gran variabilidad en la respuesta individual, la que se supone genticamente condicionada.Colesterol de la dieta: Una gran proporcin de la poblacin puede mantener niveles aceptables decolesterol plasmtico frente a un amplio rango de ingestin de colesterol. Ello se debe a lacontraregulacin de la sntesis endgena, esto es a mayor ingesta menor sntesis y vice-versa. Tambienexiste una contraregulacin de su absorcin intestinal que oscila entre 40-60%. Sin embargo, existe unaproporcin de la poblacin que responde incrementando significativamente los niveles del colesterol deLDL. Parece que estos sujetos presentan un defecto gentico subyacente, ya sea una disminucin delnmero y actividad de los receptores de LDL (como se ha descrito en la Hipercolesterolemia Familiar) ode los mecanismos de contraregulacin heptica o intestinal en la Hipercolesterolemia Polignica.

Los hiperrespondedores elevan los niveles del colesterol de LDL, reduciendo el nmero dereceptores hepticos y perifricos de LDL. Al existir una mayor disponibilidad heptica de colesterol, seactivan factores de transcripcin (Steroid Receptor Proteins SRP-) que reducen la sntesis de receptores.Ello reduce el catabolismo de LDL y eleva el colesterol LDL.Grasas en la dieta: Las grasas saturadas e hidrogenadas elevan los niveles del colesterol de LDL y lasmono- y poliinsaturadas lo reducen. El mecanismo no est aclarado, pero se piensa que modulan laexpresin de los receptores de LDL y que ello se realizara a travs de cambios de la expresin de la AcylColesterol Acyl Transferrasa (ACAT), enzima clave en la esterificacin del colesterol intracelular. Lasgrasas saturadas reduciran su expresin, incrementando la proporcin de colesterol libre en el higado, loque conduce a una reduccin de la sntesis de receptores de LDL. En cambio, las mono- y poliinsaturadas,incrementaran la expresin de la ACAT, reduciendo el contenido de colesterol libre y aumentando laexpresin de los receptores de LDL.

Las grasas poliinsaturadas, especialmente las marinas (3), reducen la sntesis y secrecin deVLDL, posiblemente por inhibicin de los genes involucrados en su sntesis (FAS, FATP, ACS.). Lasgrasas poliinsaturadas 3, estimulan el catabolismo de las VLDL, activando la oxidacin de acyl-cidosgrasos a nivel peroxisomal.Fibra diettica: La fibra diettica soluble reduce el colesterol de LDL y atena las excursionespostprandiales de los quilomicrones. Su efecto se atribuye a su capacidad de adsorber sales biliares,reducir su pool, lo que incrementa el catabolismo del colesterol heptico. La reduccin de ladisponibilidad de colesterol en el hgado, incrementa la expresin de receptores de LDL. Ello parece sercausado por un receptor (Farnesoid X Receptor, FXR) que ejerce un efecto regulatorio entre el contenidode sales biliares y la actividad de la 7 alfa hidroxilasa, enzima clave de la sntesis de sales biliares a partirdel colesterol y por la proteina ligante de sales biliares (I-BAPS), responsable del transporte de salesbiliares a nivel hepato-biliar. Al reducirse el contenido de sales biliares, se activa la 7 alfa hidroxilasa. Suefecto sobre los quilomicrones se atribuye a interferencia con la absorcin de las grasas.Glcidos en la dieta: Un aporte excesivo de glcidos, de preferencia mono- y di-sacridos (glucosa,sacarosa, fructosa) incrementa la sntesis y secresin de VLDL y acelera el catabolismo de HDL. Laglucosa posiblemente ejerce su efecto al incrementar la secrecin de insulina. En cambio, la fructosa lohace porque su va metablica preferencial es hacia sntesis de glicgeno y triglicridos.

BIBLIOGRAFIA1. Arteaga A. Maiz A., Olmos P. y Velasco N. Manual de Diabetes y Enfermedades Metablicas.

Depto. Nutricin, Diabetes y Metabolismo. Escuela de Medicina. P. Universidad Catlica deChile. 1997

2. Havel J.R.: Origin, metabolic fate and metabolic function of plasma lipoprotein. In Endocrinologyand Metabolism. Vol. 3. Edit Olefky J. Churchill Livingstone. New York 1987 : 117 - 141

3. Eisenberg Sh.: Plasma lipoprotein. Structure, composition, classification and metabolism. InPrimary hyperlipoproteinemias. Edit. Steiner and Shafrin. Mc. Graw Hill Inc. New York 1991 :23 - 41

4. Miller N.E.: Reverse cholesterol transport. In New Horizons in coronary artery disease. Edit.Born and Schwartz. Current Science. London 1993 : 8.1 - 8.9

5. Grinberg H.: Diabetic dyslipidemia: basic mechanism underling de common hypertriglyceridemiaand low HDL cholesterol level. Diabetes 1996; 45 (suppl 3) : S.27 - S.30

6. Brown M.S., Goldstein J.L.: A receptor mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science1986; 233 : 34 - 42

7. Yamamoto T., Sakai J.: The VLDL receptor and related molecules: role and function inAtherosclerosis X. Excerpta Medica International Congress Series 1066, Edit Woodford, DugnonSmiderman. Amsterdam 1995: 457 - 460

8. Tall G.: An overview on reverse cholesterol transport. In Atherosclerosis X, InternationalCongress Series 1066. Edits Woodford, Davignon, Sniderman. Amsterdam 1995 : 725 - 726

9. Barraus A, Jaspard B., Barbaras R. et als.: Pre beta HDL structure and metabolism. Biochim.Biophys Acta 1996; 1300 : 73 - 85

10. Parks DJ., Blanchard SC., Bledsoe R.K. et. als. : Bile Acids: Natural ligands for an OrphanNuclear receptor. Science 1999 ; 284 : 1365-68

CUADRO 1: COMPOSICION QUIMICA DE LAS FRACCIONES LIPOPROTEICAS

FRACCION APO

%

TRIGLICERIDOS

%

COLESTEROL

%

FOSFOLIPIDOS

%

QUILOMICRONES 2 81 9 8

VLDL 7 52 22 19

LDL 21 9 47 23

HDL 46 8 19 27

CUADRO 2: APOLIPOPROTEINAS EN HUMANOS

APOLIPO-

PROTEINA

CONCENTRACION

SERICA (mg/dl)

ORIGEN FUNCIONES

A1 90 - 130 Intestino - Hgado Activa LCAT

Capta LpidosA2 30 - 500 Intestino - Hgado Capta Lpidos

B100 80 - 100 Hgado Transporte

VLDL IDL, LDLB48 < 5 Intestino Transporte quilomicronesC1 4.7 Hgado Activa LCATC2 3 - 8 Hgado Activa lipasa lipoproteicaC3 8 - 15 Hgado Inhibe lipasa lipoproteicaE2E3E4

3-8 Hgado Transporte direccional

(a receptor) de remanentes de

quilomicrones e IDL

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