Medios de contraste en resonancia magnética. Apuntes de fuentes diversas. ANÍBAL J. MORILLO, M.D.1 La serie APUNTES de PONDO ® es una compilación de índole educativa, con la que se pretende divulgar información relacionada o no con la radiología y ciencias afines o disímiles. Se basa en referencias bibliográficas, conferencias, esquemas y experiencia (que no siempre es sinónimo de vejez). Cualquier laxitud en las normas de autoría se basa en la intención docente y sin ánimo de lucro de esta información. Sin embargo, se han hecho ingentes esfuerzos para dar un adecuado reconocimiento a las fuentes utilizadas, plagiadas o modificadas. Aunque los APUNTES de PONDO® son de uso y divulgación libre, se recomienda abstenerse de utilizar las fotografías, figuras, esquemas y tablas con fines diferentes a los de la formación personal, ilustración o diversión, para evitar la propagación de violaciones flagrantes a los derechos de autor. La ciencia está en permanente evolución. La lectura de la serie APUNTES de PONDO® debe ser crítica y complementada con otras fuentes de información. El autor no se hace responsable por el contenido o veracidad de esta información o por las consecuencias derivadas de conductas o decisiones tomadas con base en los APUNTES de PONDO ®. Los quelatos de gadolinio dominaron el mercado de los medios de contraste en resonancia magnética en los últimos años. Se basan en la alteración focal del campo magnético, con un efecto paramagnético que acorta los tiempos de relajación de los tejidos y que se manifiesta como aumento en la señal en secuencias con información T1. Desde hace algunos años se está trabajando con medios de contraste órgano específicos, para obtener mayor información que la que ofrecen los diferentes quelatos de gadolinio. La investigación en esta área ha sido frustrante y larga, logrando aprobación por la FDA sólo de dos compuestos entre los muchos que siguen en estudio. El perfil de seguridad del gadolinio es muy bueno, lo cual hace que sea difícil competir en este aspecto. Una vez inyectado, el gadolinio se distribuye en el espacio intravascular y es rápidamente filtrado al espacio extracelular, como sucede con los medios de contraste iodados. Esto significa que las imágenes que pretenden evaluar los vasos sanguíneos deben hacerse rápido y temprano, durante los primeros pocos minutos luego de la inyección del quelato de gadolinio. Una de las características buscadas en los nuevos medios de contraste es mejorar la ventana de tiempo durante la cual puede observarse su efecto sobre los tejidos. Los medios pueden agruparse en los del sistema retículoendotelial, los hepatobiliares y los de “pool” sanguíneo. Otra forma de clasificar los medios de contraste es por su efecto sobre los tiempos de relajación, medios de contraste T1 y T2 (realmente T2* o efectivo). Esta clasificación puede ser inútil, pues aunque los quelatos de gadolinio acortan el T1, algunos medios tienen efectos tanto en T1 como en T2, lo cual los haría inclasificables en este sistema. Quizás la mejor manera de clasificar los medios de contraste, incluyendo los más nuevos y los que están en estudio, es según su mecanismo y biodistribución. De éstos, hay cuatro categorías: Extracelulares, dirigidos al sistema retículo endotelial, hepatobiliares y de pool sanguíneo.

1 Radiólogo, Departamento de Imágenes Diagnósticas, Fundación Santa Fe de Bogotá

Extracelulares El Gadolinio es el principal representante. El gadolinio no se visualiza directamente en las imágenes, vemos sus efectos. Son los electrones del Gd los que interactúan con los núcleos de hidrógeno, permitiendo que estos últimos se relajen más rápido. Es un elemento muy tóxico, que debe ser quelado para que su transporte y eliminación sean inocuas. El ligando más común es el ácido dietilenopentaacético, DTPA. El gadolinio tiene efecto tanto sobre T1 como sobre T2, acortando ambos. Estos efectos se llaman respectivamente R1 y R2 o “relaxividad” específica del agente paramagnético, medida en (mmol/Lxsec )-1 Sin embargo, loe efectos sobre el T1 son mucho mayores, y los que ocurren sobre el T2 son prácticamente indetectables. Hay dos tipos principales de medios de contraste basados en Gadolinio, iónicos [Gd-DTPA (Magnevist®), Gd DOTA (Dotarem®)], y no iónicos [Gd-DTPA-BMA(Omniscan®), Gd-HP-DO3A (ProHance®)]. La molécula más común se asocia a meglumina, dando el compuesto gadopentetato dimeglumina. Si se utiliza otro ligando, el quelato macrocíclico(¿) ácido dodecano tetraacético, se obtiene gadoterato meglumina. Entre los no iónicos uno utiliza un ligando similar al DOTA, se conoce como gadoteridol, Gd- HP- DO3A, el otro usa la estructura del DTPA con un grupo bismetilamida , también asociado a meglumina, se llama Gadodiamida, Gd-DTPA-BMA. En esta molécula, se remplazan dos de los grupos carboxilo para disminuir su osmolalidad, lo que le da la “ventaja” de ser no iónico. Sin embargo, la teoría dice que esto también reduce la afinidad del quelato por el ion de Gd, lo que puede resultar en niveles un poco más altos de Gd libre. Sistema retículoendotelial. Se basan en partículas de óxido de hierro. Su órgano blanco puede ser las células del sistema retículoendotelial, receptores de superficie celular o el pool sanguíneo. El tamaño de la partícula es importante, los clasifica en óxidos de hierro superparamagnéticos (Superparamagnetic iron oxides SPIO) con partículas de tamaño promedio > 50nm. Las de partícula ultra-pequeña (ultrasmall) se llaman USPIO), tienen < 50nm. También hay una forma de óxido de hierro monocristal, recubierto de dextrano. Las que se utilizan en forma clínica son tres: ferumoxides (AMI 25, Feridex®, Endorem®) y SHU 555A (Resovist®). Estas dos son SPIO, hay una USPIO, se llama AMI 227. Cualquiera de estos agentes de óxido de hierro consta de un núcleo central de óxido de hierro pequeño y un recubrimiento biodegradable. Se presentan como coloides acuosos, usualmente de color marrón oscuro. Se administran por infusión lenta, excepto el Resovist®, que se administra en bolo. Como son superparamagnéticos (ver discusión al final sobre formas de magnetismo), adquieren un gran momento

magnético al ser expuestos a un campo externo, crean heterogeneidad del campo local, con rápido desfase protónico, es decir: disminución en la señal, tanto en imágenes T1 como T2, dosis-dependiente. Tanto AMI 25 como SHU 555A tienen mayor efecto de acortamiento T2 (se le llama alta tasa R2-R1) que T1, AMI 227 tiene menor tasa R2-R1, es decir, presenta importante efecto de acortamiento, tanto del T1 como del T2 de los tejidos. Luego de ser inyectados, los agentes del sistema retículoendotelial permanecen en el pool sanguíneo ( por esto sirven como este tipo de agentes también) y después son fagocitados. El tamaño de la partícula es el que determina su biodistribución y vida media en el pool. Las partículas de mayor tamaño son más efectivamente retiradas de la circulación (AMI 25, SHU 555A) predominantemente por células de Kupfer del hígado, con vida media en el pool sanguíneo de 8 a 10 minutos. En un hígado normal, cerca del 80% de una dosis de AMI 25 es captada por el hígado, 6% por el bazo y el resto por la médula ósea. En disfunción hepática, hay obvia menor captación hepática ( y mayor esplénica). El AMI 227 tiene un tamaño de partícula muy pequeño, puede durar hasta 200 minutos de vida media en pool sanguíneo, pues no es fagocitado tan efectivamente por el sistema retículo endotelial. De hecho, se puede encontrar horas después de haber sido inyectado, tanto en hígado y bazo, como en médula ósea y ganglios linfáticos. Estos agentes se utilizan en lesiones hepáticas, por su preferencia por este órgano. Las lesiones metastásicas carecen de sistema retículoendotelial, no fagocitan este material y permanecen con su señal, que, al contrastar con el “hígado negro” que ha fagocitado las partículas de hierro, permiten realzar su presencia dentro del hígado. Este es un medio de contraste “negativo”,en el que la disminución en señal indica tejido normal. Algunas lesiones focales hepáticas pueden captar el agente de contraste, dependiendo de su contenido de elementos del sistema retículo endotelial, como es el caso de los adenomas, hiperplasia nodular focal y hepatocarcinoma. Por su efecto de pool sanguíneo, especialmente en el AMI 227, los hemangiomas muestran cambio en T1 y T2 luego de la administración de las partículas de hierro. Las USPIO se están usando para estudio de ganglios linfáticos, además de angiografía por RM. La captación por ganglios linfáticos es lenta, se suelen hacer imágenes luego de 24 horas, que muestran mayor captación de ganglios benignos (más negros) que de los ganglios infiltrados por tumor.

Agentes hepatobiliares Son tomados en forma activa por los hepatocitos. Son paramagnéticos ( acortan T1), permanecen por largo tiempo en el hígado. El medio de contraste ideal para hígado debe ser removido rápidamente de la circulación sanguínea, debe ser retenido por un tiempo en el hígado, y debe ser capaz de diferenciar entre lesiones benignas y malignas. Por supuesto, ninguno de los medios de contraste disponibles es así de bueno. El primero en ser aprobado para uso clínico fue el Mangafodipir trisodium ( así dice Donald Mitchell que es la manera correcta de llamarlo), es el mismo Mn – DPDP, se basa en el elemento Manganeso, una sustancia paramagnética, no específica para hepatocitos, que muestra realce de páncreas, riñones y suprarrenales. Los tumores de origen endocrino pueden realzar con Mn DPDP. Por su “blanco” en hepatocitos, puede ayudar a diferenciar entre lesiones de origen hepatocelular ( hiperplasia nodular focal, adenoma, hepatocarcinoma) y aquellas que no lo son. En el páncreas se ha reportado que las neoplasias no realzan, mientras que el tejido normal sí lo hace. La corteza renal también realza con Mn DPDP. Los demás agentes hepatobiliares se basan en gadolinio. La estructura Gd-DTPA se mantiene, pero con modificaciones moleculares para promover la captación selectiva y excreción por hepatocitos. Uno de ellos es Gd – EOB – DTPA (Eovist®), el grupo etiloxibenzil permite la captación selectiva por hepatocitos, lo que hace que se requiera de menor dosis para lograr realce, el cual es bifásico, lo que significa que tiene el potencial de evaluar función hepática. Por su excreción biliar, también tiene el potencial de ser utilizado como agente para imágenes de la vía biliar. El tiempo óptimo para la adquisición de imágenes tardías se ha descrito entre 20 y 45 minutos. El otro agente es Gd- BOPTA/Dimeg, con un grupo benciloximetilo que lo hace compatible con el transporte aniónico de hepatocitos. Es eliminado predominantemente por el riñón, pero el mínimo aumento en la captación hepática es suficiente para producir un intenso realce del hígado a baja dosis. Este realce es de larga duración, unas dos horas, con tiempo óptimo para adquisición de imágenes de 60 a 120 minutos luego de la inyección. También tiene un perfil de realce bifásico, con fase intersticial temprana. Agentes de pool sanguíneo Son diseñados para permanecer durante largo tiempo en el pool sanguíneo, a diferencia de los extracelulares. Esto significa que pueden visualizarse sus efectos dentro de los vasos sanguíneos durante períodos mas largos, lo que hace innecesario realizar imágenes muy rápidas (en las que se sacrifica resolución), o muy tempranas (que dan la posibilidad de que se “pierda” la oportunidad de ver alguna de las fases vasculares). La mayoría son agentes paramagnéticos que se han unido a otra estructura molecular

que evita su distribución por fuera del torrente sanguíneo. Algunos de los compuestos basados en óxido de hierro tienen este efecto, especialmente los de partículas más pequeñas (USPIO). Estos agentes se pueden utilizar para imágenes de “primer paso” e imágenes tardías, es decir, fase arterial y fases arterial y venosa combinadas. El primero de estos agentes en ser usado en ensayos clínicos fue el MS 325, basado en Gd-DTPA. Otros medios en investigación incluyen Gd- DTPA – polilisina, Gd-DTPA Dextrano, Gd-DTPA –polímero cascada, albúmina marcada con Gd DTPA. Las diferencias entre estos medios son en su tamaño de partícula y peso molecular, en general, ofrecen una mayor ventana de tiempo para evaluar las estructuras vasculares, dada su permanencia en el espacio intravascular.

Anexo: PARTÍCULAS ATÓMICAS Y FORMAS DE MAGNETISMO (o física cuántica básica para perplejos)

La existencia de una partícula indivisible común a todos los elementos, fue sugerida desde el siglo quinto A.C. por los filósofos Leucipo y Demócrito, quienes acuñaron el término “átomo” para describirla. Sin embargo, la primera formulación de la teoría atómica moderna fue hecha por John Dalton a principios del siglo XIX. La estructura atómica descrita en ese entonces no incluía partículas subatómicas, las cuales comenzaron a conocerse hacia 1910, gracias a los trabajos de Ernest Rutherford, responsable de la primera imagen del átomo como una estructura con un núcleo central de carga eléctrica positiva, alrededor del cual giran varias partículas de carga negativa conocidas como electrones. Este modelo ha sido modificado en varias oportunidades, y actualmente se conocen unas veinte partículas subatómicas, cuya descripción se sale del objeto de esta revisión.

El físico austriaco Wolfgang Pauli es conocido por su principio de exclusión, descrito en 1924, y por el cual recibió el Premio Nobel de Física. Este principio es relevante para el estudio de la Resonancia Magnética, ya que gracias a él se sabe que existen algunas especies nucleares que presentan número impar de electrones, núcleos atómicos que poseen una propiedad conocida como Momento Angular o Espín. Según la mecánica cuántica, los electrones se encuentran alrededor del núcleo, ocupando niveles de energía denominados con las letras K,L,M,N... etc., y a los cuales corresponde un número cuántico principal n, con valores de 1, 2, 3, 4...etc., respectivamente. Los niveles de energía aumentan con este número. Estos niveles de energía contienen subniveles, conocidos como s,p,d,f...etc. y designados con un segundo número cuántico l, llamado el Momento Angular , con valores 0,1,2,3...n-1 . Para átomos en reposo, los niveles de energía de los electrones son determinados entonces por estos dos números cuánticos n y l . La distribución electrónica más estable es entonces aquella con la menor energía total.

Si los átomos son sometidos a un campo magnético externo, los niveles de energía de los electrones pueden subdividirse en ml y ms. Estos niveles son también determinados entonces por otros dos números cuánticos : el número cuántico magnético orbital, llamado ml, con valores de 2I + 1, y el número cuántico del espín (o momento angular) magnético, llamado ms , con valores de +½ y - ½. El nivel energético de cualquier electrón puede describirse entonces por cuatro números cuánticos ( n, I, ml, ms). Según el principio de exclusión de Pauli, ningún par de electrones pueden tener el mismo nivel de energía ni pueden ser descritos por el mismo grupo de números cuánticos. En términos sencillos, esto quiere decir que sólo un número limitado de electrones pueden existir en cada nivel o subnivel de energía, y estos

electrones siempre tendrán la tendencia a ocupar las capas más internas, con niveles de energía más bajos. El agrupamiento de los electrones en los diferentes niveles y subniveles determina las diferentes formas de magnetismo logradas en las moléculas sometidas a campos magnéticos externos.

DIAMAGNETISMO

En los átomos con número par de electrones, su apareamiento en cada subnivel de energía evita la formación de dipolos, lo que hace que el número cuántico de su momento angular (ms) sea de 0. (Núcleo sin espín). Sin embargo, al someter a este tipo de átomos a un campo magnético externo, es posible lograr una pequeña magnetización, cuya orientación es opuesta a la orientación del campo magnético externo, dirección conocida como antiparalela y que implica un alto nivel energético. A este comportamiento se le conoce como Diamagnetismo , y necesariamente se encuentra en todos los materiales, aunque existen sustancias en las que este comportamiento es eclipsado por un Para o Ferromagnetismo de mayor intensidad. El diamagnetismo es directamente proporcional a la magnitud del campo magnético aplicado. El término Susceptibilidad Magnética expresa la capacidad que posee un campo magnético de magnetizar una cantidad específica de material, y puede expresarse según el tipo de magnetismo, como es el caso de la susceptibilidad diamagnética. La susceptibilidad puede describirse como la cantidad de magnetización que recibe un material cuando es sometido a un campo magnético externo. (¡Para simplificar algunos cálculos, Elster, entre otros, ha sugerido utilizar el concepto de permeabilidad magnética!) Como ejemplos de especies diamagnéticas están los gases inertes, la mayoría de las moléculas orgánicas y algunos cristales de sales como el cloruro de sodio.

PARAMAGNETISMO

Muchos átomos e iones tienen electrones sin par en su capa externa, lo que hace que posean un Momento Angular o espín por la formación de dipolos en algunos de sus niveles o subniveles energéticos. En reposo, un grupo de estos átomos dentro de una muestra pueden no mostrar magnetización debido a que la orientación aleatoria de sus dipolos individuales cancela dicha posibilidad. Sin embargo, al ser sometidos a un campo magnético externo, se presenta una magnetización significativa cuya orientación es paralela, es decir, en el mismo sentido en que se encuentra orientado el campo magnético externo. Como en los materiales diamagnéticos, la magnitud de la magnetización de la muestra de átomos paramagnéticos es proporcional a la intensidad del campo magnético externo. La susceptibilidad paramagnética es mucho mayor que la susceptibilidad diamagnética. La orientación paralela de los

átomos paramagnéticos con respecto al campo magnético externo es otra diferencia de éstos con los de materiales diamagnéticos. Cuando se logra una alineación paralela de todos los átomos de la muestra paramagnética, se habla de saturación de la magnetización, la cual es posible para algunos materiales cuando su temperatura es cercana al cero absoluto (- 273 oC). La magnetización de los elementos diamagnéticos es independiente de su temperatura. Algunos ejemplos de elementos paramagnéticos son el cromo, el cobre, el oxígeno y el hierro en estados férrico y ferroso . Una de las sustancias con mayor susceptibilidad paramagnética es el Gadolinio, característica que es aprovechada en su uso como material de contraste.

FERROMAGNETISMO

El diamagnetismo y paramagnetismo son propiedades de átomos, moléculas o iones individuales, pero el Ferromagnetismo es una propiedad de un grupo de átomos o moléculas dentro de un cristal sólido. Grupos de átomos paramagnéticos organizados en estrecha relación espacial, forman áreas conocidas como dominios, con magnetización neta, aún en reposo. Los dominios pueden estar localizados en diferentes porciones de una misma estructura sólida y así cancelarse para producir un objeto no magnetizado. Al someter a dicho sólido a un campo magnético externo, los momentos magnéticos de cada dominio se orientan en sentido paralelo al de dicho campo, magnetizándose la totalidad de la estructura sólida. Los materiales ferromagnéticos pueden llegar a saturación aún después de la exposición a campos externos muy bajos, lo que implica que tienen una muy alta susceptibilidad magnética. A diferencia de los tipos de magnetismo ya descritos, los materiales ferromagnéticos retienen su magnetización aún después de suprimir la exposición al campo magnético externo, en forma de magnetización remanente. De este tipo de material son construidos los magnetos permanentes, los cuales tienen un nivel de magnetización remanente similar a su nivel de saturación. El hierro, el níquel y el cobalto son ejemplos de materiales ferromagnéticos. Es posible desmagnetizar un imán permanente calentándolo hasta un nivel conocido como temperatura curie, por encima de la cual no ocurre la alineación magnética de los diferentes dominios.

FERRIMAGNETISMO Y ANTIFERRIMAGNETISMO Se trata de sustancias similares a las ferromagnéticas, en las cuales los dipolos que las componen (dominios) se orientan en forma ordenada, pero no necesariamente paralela . En los materiales antiferrimagnéticos, los dominios vecinos son antiparalelos entre sí, por lo que no se logra magnetización espontánea de este tipo de materiales. En los ferrimagnéticos también existen dominios paralelos y

antiparalelos, pero permitiendo una magnetización neta por un ligero exceso de una de estas orientaciones en sus dominios. Algunos cristales de disposición espiral, como es el caso de las ferritas, tienen este tipo de comportamiento magnético. La ferrita más común en nuestro planeta es el Fe3O4, y es también el único material ferrimagnético sintetizado por seres vivos. Se supone que los pájaros que migran pueden orientarse gracias a este tipo de sustancias. ¡También hay bacterias marinas que pueden alejarse o acercarse a un imán que es colocado en un extremo del microscopio, esto parece servirles para buscar comida! SUPERPARAMAGNETISMO

Si se reduce el tamaño de una partícula ferro o ferrimagnética con muchos dominios, es posible lograr una partícula con un dominio único y características magnéticas especiales conocidas como superparamagnetismo. Al someter a este tipo de material a un campo magnético externo muy bajo, es posible lograr saturación de su magnetización, debido a su alta susceptibilidad magnética. Sin embargo, estas partículas de dominio único no son capaces de retener magnetización una vez retiradas de la influencia magnética externa. Por su pequeño tamaño, es posible incorporar estas partículas al compartimiento intracelular mediante su fagocitosis por células del sistema retículoendotelial, logrando así medios de contraste específicos para diferentes tejidos.