medidas de los resultados en los ensayos clÍnicos catalina barceló 8 de mayo 2012 hospital...
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MEDIDAS DE LOS RESULTADOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
Catalina Barceló8 de Mayo 2012
Hospital Universitari Son Espases
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MEDIDAS DE LOS RESULTADOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
• Qué resultados medimos?
• Como expresamos estos resultados?
• To “p” or not to “p”
• Intervalos de confianza
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MEDIDAS DE LOS RESULTADOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
• Qué resultados medimos?
• Como expresamos estos resultados?
• To “p” or not to “p”
• Intervalos de confianza
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¿Qué resultados medimos? Medicamentos
Variables intermedias, subclínicas, subrogadas, u orientadas a la
enfermedad
Variables clínicas finales, u orientadas al paciente
Antihipertensivos Reducción de tensión arterial Disminución de la incidencia de infarto de miocardio, mortalidad
cardiovascular, etc.Hipocolesterolemiantes Reducción de colesterol-LDL, reducción de placa de ateroma
Antidiabéticos Reducción de hemoglobina glicosilada
Reducción de complicaciones vasculares de la diabetes
Anticoagulantes en prevención tromboembólica
Disminución de la incidencia de tromboembolismo subclínico,
detectado por venografía
Disminución de la incidencia de tromboembolismo sintomático
Tocolíticos en el parto pretérmino Retraso del parto Disminución de la morbimortalidad
perinatal y neonatal
Antineoplásicos Aumento de la respuesta Aumento de la supervivencia
Antibióticos Mayor espectro antibacteriano Aumento del índice de curación
Protectores gástricos en tratamientos con AINE
Disminución de ulceraciones subclínicas, detectadas por
endoscopia
Disminución de la incidencia de úlcera gastroduodenal y hemorragia
digestiva
Anestésicos locales Mayor potencia sobre receptores Eficacia analgésica en escala visual analógica
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• Cuantitativas (datos métricos):• Discretas: recuentos (nº de caídas al año)• Continuas: medidas (edad, peso, TA)*
• Cualitativas (datos no métricos):• Categóricas nominales:
- Binarias (2 categorías): sexo- >2 categorías: histología tumoral
• Categóricas ordinales: clasificadas según su magnitud* - Clasificación funcional NYHA para ICC
• Time-to-an-Event:- Tiempo hasta restauración del ritmo sinusal
Variable: caracteres o aspectos que se registran en los sujetos del estudio y que pueden tomar distintos valores
Tipos de variables
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• Cuantitativas (datos métricos):• Discretas: recuentos (nº de caídas al año)• Continuas: medidas (edad, peso, TA)*
• Cualitativas (datos no métricos):• Categóricas nominales:
- Binarias (2 categorías): sexo- >2 categorías: histología tumoral
• Categóricas ordinales: clasificadas según su magnitud* - Clasificación funcional NYHA para ICC
• Time-to-an-Event:- Tiempo hasta restauración del ritmo sinusal
Variable: caracteres o aspectos que se registran en los sujetos del estudio y que pueden tomar distintos valores
Tipos de variables
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Efficacy was assessed at 0–48 h (at 0, 2, 6, 24, and 48 h) after surgery. Patients were monitored continuously in the postanesthesia care unit, and emetic episodes and/or use of rescue therapy were recorded throughout the hospital stay. An emetic episode was defined as one or more continuous episodes of vomiting (oral expulsion of stomach contents) or retching (an attempt to vomit that is not productive of stomach contents); distinct episodes were those occurring at least 1 min apart.
Tipos de variables
Cuantitativa discreta Categórica nominal: binaria
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Tipos de variables
Categórica nominal: binaria
There was no significant difference in the percentage of patients with no vomiting and no rescue (complete response) over 0–24 h between aprepitant 40 mg (45%) or 125 mg (43%) and ondansetron (42%; P 0.5 for both odds ratios of aprepitant:ondansetron).
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Nausea was assessed at 2, 6, 24, and 48 h postoperatively, at any time the patient complained of nausea, and immediately before administration of rescue medication. Patients rated nausea on an 11-point Verbal Rating Scale (VRS), with 0 equal to “no nausea” and 10 equal to “nausea as bad as it could be.”
Tipos de variables
Categórica ordinal
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Tipos de variables
Time-to-an event: tiempo transcurrido
Additional safety assessments included awakening time (interval between end of surgery and patient’s ability to obey commands) and duration of recovery from anesthesia (postanesthesia recovery score of 8 on a 0–10 scale) (19).
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• Cuantitativas (datos métricos):• Discretas o continuas
• Cualitativas (datos no métricos):• Categóricas nominales o ordinales
• Time-to-an-Event:
Expresión de los resultados
RR, OR, RRR, RAR
Medias y medianasIncidencia, incidencia acumulada, tasa de incidencia
Hazard ratio (HR)
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PrevalenciaProporción de individuos que presenta una determinada característica o evento en una población y en un momento de tiempo determinado.Estudios transversales y caso-control
Incidencia Número de casos nuevos de una determinada característica o evento que se desarrollan en una población durante un período de tiempo determinado.Estudios de cohorte y experimentales
Expresión de los resultados
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Expresión de los resultados
Incidencia acumulada (IA)Número de sujetos que presentan la condición estudiada en un determinado tiempo de observaciónEs una proporción, no una tasa.Para poder interpretarla es preciso que se acompañe del período de observación.
Sin embargo:Los pacientes entran en el estudio en diferentes momentosEl seguimiento de los pacientes no es uniforme: de algunos no se obtiene toda la informaciónAlgunos pacientes abandonan el estudio
riesgoenpoblació
nuevoscasosn
__
_º
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Expresión de los resultados
Densidad (Tasa) de incidencia (DI)
Preferida para la evaluación del impacto poblacional de un determinado evento
Corresponde al riesgo promedio por persona y unidad de tiempo
No es una proporción sino una tasa, ya que el denominador incorpora la dimensión tiempo
osicióndeesindividualt
nuevoscasosn
exp__
_º
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Medidas del efecto: variables binarias
• Medidas relativas:
• Riesgo Relativo (RR)
• Odds ratio (OR)
• Reducción relativa de riesgo (RRR)
• Medidas absolutas:
• Reducción absoluta de riesgo (RAR)
• NNT
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Medidas del efecto: variables binarias
• Medidas relativas:
• Riesgo Relativo (RR)
• Odds ratio (OR)
• Reducción relativa de riesgo (RRR)
Estiman la magnitud de asociación entre la exposición y el efecto observado e indican cuánto es más probable que el efecto o evento ocurra en el grupo de sujetos expuestos al factor de exposición en relación al grupo no expuesto.
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Medidas relativas del efecto
• Riesgo relativo: RR= B/A (A = control B = intervención)
• Razón de incidencias (proporciones)
Valores entre 0 e infinitoValor 1 = neutro. No diferencias entre gruposValor >1 = grupo intervención con mayor proporción del efecto que midamosValor <1 = grupo intervención con menor proporción del efecto que midamos
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Medidas relativas del efecto
• Odds Ratio: OR
• Razón de odds. Odds: p/1-p
p = probabilidad de que ocurra el evento
1-p = probabilidad de que no ocurra
Valores entre 0 e infinitoValor 1 = neutro. No diferencias entre gruposValor >1 = grupo intervención con mayor proporción del efecto que midamosValor <1 = grupo intervención con menor proporción del efecto que midamos
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Medidas relativas del efecto
• Odds Ratio: OR
• Razón de odds. Odds: p/1-p OR: p1/1-p1: p2/1-p2
p = probabilidad de que ocurra el evento
1-p = probabilidad de que no ocurra
ÉXITO FRACASOINTERV a b a+bCONTROL c d c+d
Total éxitos
Total fracasos
Total pacientes
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Medidas relativas del efecto
Odds = 1/4=0,25 Odds = 4/1 =45 BALAS
44/1
1/4OR
45/1
5/4RR
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Relación entre RR y OR
• RR= razón de proporciones (valores 0-1)
• OR= razón de odds (valores 0-infinito)
• Expresan lo mismo pero con dos escalas numéricas
diferentes
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Relación entre RR y OR
RR= 0,3 OR= 28,01,89
91,10:7,96
3,3
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OR=90 x 25/75 x 10= 3 3 a 1, exp es mejor que control?
¿Hasta qué punto el tratamiento A es 3 veces mejor que el B?
Nuestro modo habitual de razonar es que el tratamiento A cura un 90% y el B un 75%, luego RR=0,9/0,75=1,2 Luego A es 1,2 veces mejor que B
Curaciones No Curaciones
Total
Tto experimental
90 10 100
Tto control 75 25 100
Total 165 35 200
Relación entre RR y OR
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Relación entre RR y OR
• Resultados con OR: más magnificados (valores más extremos)
• Sobretodo cuando la incidencia de un suceso en un grupo es > 10% y/o hay diferencias entre ellos
• La OR sólo se aproxima al RR cuando el suceso es raro. Su interpretación debe matizarse en función de lo frecuente que sea el suceso en estudio
• IC 95% de OR son más amplios
Cuando utilizaremos OR?
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Riesgo relativo: razón de incidencias
• No puede utilizarse en los estudios transversales ni en los estudios de casos y controles
• Porque las características de estos estudios no nos
permiten conocer las tasas de incidencia del resultado.
Relación entre RR y OR
Odds Ratio
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Medidas relativas del efecto
• Reducción relativa de riesgo: RRR
RRR = [(B-A) / A]*100 RRR = 1-RR
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Medidas del efecto: variables binarias
• Medidas absolutas:
• Reducción absoluta de riesgo (RAR)
• NNT
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Medidas del efecto: variables binarias
• Medidas absolutas:
• Reducción absoluta de riesgo o diferencia de riesgo
RAR= diferencia de proporciones entre grupos (B-A)
RAR= 3,3%-10,9%= -7,6%
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Medidas del efecto: variables binarias
• NNT (nº necesario a tratar para conseguir una unidad más de eficacia). Si se evalúa un efecto adverso (NNH)
1/ RAR o 100/RAR (riesgo en %)
Dimensiona la eficacia de la intervención mediante el esfuerzo necesario para conseguir una unidad de eficacia.
Cuanto mayor sea el efecto del tratamiento menor será el NNT
Cálculos farmacoeconómicos y toma de decisiones
También hay fórmulas para calcular el NNT a partir del OR
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Medidas del efecto: variables binarias
• NNT = 1/ RAR o 100/RAR
RAR= 3,3%-10,9%= -7,6%
NNT= 100/7,6= 13,1
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Medidas del efecto: variables binarias
• Limitaciones del NNT:- Resultado NNT, aplicable a nuestro medio si el
riesgo basal del ensayo es similar
- Índices relativos (OR, RR) tienden a ser más parecidos entre diferentes ensayos del mismo tratamiento que los índices absolutos (RAR, NNT)
- Metanálisis: NNT global poco informativo si heterogeneidad en los riesgos basales
- No es un índice aplicable directamente de forma individual a un paciente con unas características concretas. Se trata como un dato poblacional
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A) Se calcula a partir de la RAR
B) Es independiente de la incidencia del evento en el grupo control
C) Cuanto mayor es el efecto del tratamiento menor es la NNT
D) Como cualquier parámetro estadístico debe expresarse con su intervalo de confianza
•Pregunta:
¿Cuál de la siguientes afirmaciones sobre el NNT es FALSA?
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¿Cuál de la siguientes afirmaciones sobre el NNT es FALSA?
A) Se calcula a partir de la RAR
B) Es independiente de la incidencia del evento en el grupo control
C) Cuanto mayor es el efecto del tratamiento menor es la NNT
D) Como cualquier parámetro estadístico debe expresarse con su intervalo de confianza
•Pregunta:
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Relación entre medidas absolutas-relativas:
Riesgo basal grupo control
40% 20% 10% 5%
Incidencia grupo interv 30% 15% 7,5% 3,75%
RRR 25% 25% 25% 25%
RAR 10% 5% 2,5% 1,25%
NNT 10 20 40 80
Las medidas relativas no tienen en cuenta el riesgo basal de los pacientes, y por ello no permiten diferenciar entre un beneficio grande o pequeño.
Las medidas relativas son características del tratamiento, mientras que las absolutas dependen del tratamiento y también del riesgo basal.
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•Pregunta: Un fármaco ↓mortalidad de un 6% a un 2%.
Podemos decir realmente que….?
Ha disminuido la mortalidad un 4% en términos absolutos (RAR)
Ha disminuído la mortalidad un 66,6% en términos relativos (RRR)
Ha aumentado la supervivencia del 94% al 98%, es decir un 4,2% en términos relativos (RRR)
Riesgo relativo: 2%/6%= 0,33 (RR)
Odds ratio: 0,02/ 0,98 : 0,06/0,94 = 0,31 (OR)
Por cada 25 pacientes, 1 más sobrevive. NNT = 100/4= 25
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Resumen:
• Relación entre medidas absolutas-relativas:
RR y OR son más difíciles de interpretar, si no se traducen en diferencias absolutas de riesgo
RAR y NNT se pueden calcular a partir de RR si tenemos la incidencia del grupo control
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Cómo presentamos los resultados?
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Cómo presentamos los resultados?
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•Ejercicio práctico: estudio ARISTOTLE
Variable principal: eventos de ictus o embolismo sistémico
Granger CB et al N Eng J Med 2011; 365(11): 981-92)
Evento No evento Total
Warfarina (A)Según INR 265 8816 9081
Apixaban (B)5mg/12h 212 8908 9120
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•Ejercicio práctico
Cálculo ResultadoRiesgo A
(Warfarina) 265/9081 0,02918 (2,92 %)
Riesgo B (Apixaban) 212/9120 0,02324
(2,32%)
RAR
NNT
B-A0,02324 – 0,02918 = -0,00594En %: 2,3 % - 2,9 %= -0,6 %
-0,006 (-0,6%)
1/(B-A)1/RAR: 1 / 0,006 = 166,7si en %: 100 / 0,6 = 166,7
166,7(167)
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Cálculo Resultado
Riesgo A (Warfarina) 265/9081 0,02918
(2,92 %)Riesgo B
(Apixaban) 212/9120 0,02324 (2,32%)
RR
OR
RRR
B/A = 2,32/ 2,92 = 0,796 0,796
B´/A´ (Odds)A´=265/8816 = 0,030B´= 212/8908 = 0,024B´/A´: 0,024/0,030 = 0,80
0,80
[(B-A)/A] x 100= (-0,006/0,02918) x 100 = 20,56 %; 1-RR: 1- 0,796 = 0,204
20,56% (20,4 %)
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MEDIDAS DE LOS RESULTADOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
• Qué resultados medimos?
• Como expresamos estos resultados?
• To “p” or not to “p”
• Intervalos de confianza
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To “p” or not to “p”
• Comprobación de hipótesis: - enfoque frecuencista vs enfoque bayesiano- pruebas de significación de la hipótesis nula (Fisher 1922,
1925) y pruebas de hipótesis (Neyman y Pearson 1928, 1933)
Realidad en la población
Decisión del investigador(muestra)
H0 H0
H0Error tipo IIProbabilidad ß
H0Error tipo IProbabilidad α Potencia (1-ß)
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To “p” or not to “p”
• Comprobación de hipótesis: Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el antiguo?H0= no hay diferencias entre los 2 tratamientosH1= hipótesis contraria. Son diferentes
Realidad en la población
Decisión del investigador(EC: muestra)
H0 H0
H0
Error tipo IIProbabilidad ß =0,20
H0
Error tipo IProbabilidad α=0,05
Potencia (1-ß) 80%
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To “p” or not to “p”
• Comprobación de hipótesis: Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el antiguo?
Realidad en la población
Decisión del investigador(EC: muestra)
H0 H0
H0
Error tipo IIProbabilidad ß =0,20
H0
Error tipo IProbabilidad α=0,05
Potencia (1-ß) 80%
p = 0,05 = probabilidad empírica de cometer error tipo I= probabilidad de que las diferencias observadas entre los dos grupos puedan ser debidas al azar
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To “p” or not to “p”
• Comprobación de hipótesis: Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el antiguo?
Valor p= grado de compatibilidad de los datos con la H0
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To “p” or not to “p”
• Comprobación de hipótesis: Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el antiguo?
Valor p= grado de compatibilidad de los datos con la H0
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To “p” or not to “p”
• Comprobación de hipótesis: Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el antiguo?
Si p < α (0,05) podemos rechazar H0
Si p > α (0,05) NO podemos rechazar H0
OJO! No podemos aceptarla tampoco!No concluyente
La ausencia de diferencia no es evidencia de
equivalenciaAltman DG. BMJ 1995; 311; 485.
p > 0,05: -muestra pequeña (poder insuficiente)-diferencias menores de lo esperado-dispersión datos-subgrupos de pacientes
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To “p” or not to “p”
• Críticas al valor p:
Su valor se ha universalizado demasiado y se interpreta malsignificantitis, ley del todo o nada
No confundir significación estadística con relevancia clínica
Pequeñas diferencias SIN interés clínico pueden ser estadísticamente significativas con muestras muy grandes
Importantes diferencias pueden NO ser estadísticamente significativas a causa de un pequeño tamaño muestral
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Intervalos de confianza
• Intervalo de probabilidad: α =0,05
± z α/2 x SE
p (1-α) α/2α/2
1,96 x SE-1,96 x SE
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Intervalos de confianza
• Intervalo de probabilidad: α =0,1
± z α/2 x SE 1,64 x SE-1,64 x SE
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Intervalos de confianza
• Comprobación de hipótesis: Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el antiguo?Intervalo de confianza de la diferencia entre A y B (RAR)
± 1,96 x SE0
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Intervalos de confianza
• Comprobación de hipótesis: Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el antiguo?Intervalo de confianza del RR entre tto A y B
± 1,96 x SE1
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Intervalos de confianza
• Permite conocer los límites entre los cuales tenemos nuestro valor verdadero con un determinado nivel de confianza (IC 95%)
• Permite también conocer la significación estadística (p)• Permiten valorar la relevancia práctica o clínica (la
magnitud del efecto)• Permite ver si incluye o excluye el mínimo valor
considerado de relevancia clínica (δ)
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Intervalos de confianza
Diferencias entre los tratamientos (RAR)
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Intervalos de confianza
Intervalos de confianza que se solapan:
Obese Non Obese
Hay diferencias
IC próximo a 1 pero no lo incluye
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Intervalos de confianza
Intervalos de confianza que se solapan:
Hay diferencias
IC próximo a 1 pero no lo incluye
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Ojo: Al comparar 2 medias, pueden solapar hasta un 29% y ser diferentes con significación estadística
p values for testing equality of two means when two confidence intervals overlap
% of overlap of two confidence intervals
0% 5% 10% 15% 20% 25%
0.0056 0.0085 0.0126 0.0185 0.0266 0.0376
Intervalos de confianza
Intervalos de confianza que se solapan:
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Conclusiones
• Medidas de resultados: RR vs OR
absolutas vs relativas
• p de significación estadística e intervalos de confianza
Ley del todo nada
Significación estadística vs relevancia clínica
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Gracias por vuestra atención