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Córdoba, 22 de octubre de 2014Prof. Francisco Zaragozá
Catedrático de FarmacologíaVocal Nacional de Investigación y Docencia del CGCOF
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS Y BIOSIMILARES.
MITOS Y REALIDADES
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EL FARMACÉUTICO Y LA INNOVACIÓN
La innovación es imprescindible en materia de medicamento.
El farmacéutico tiene una gran responsabilidad:
- Proporcionando ideas- En plan formativo
Las perspectivas profesionales demandan actualización permantente.
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EL MEDICAMENTO Y SU FUNCIÓN EN LA SOCIEDAD
Es un instrumento para ser aplicado en el paciente.
Gracias a su empleo adecuado vivimos más y mejor:
- Curan enfermedades- Cronifican algunas que eran hasta hace
poco mortales- Proporcionan confort- Alargan la vida y generan esperanza
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¿HACIA DÓNDE SE DIRIGE LA I+D+I?
Cáncer: AcMo y moléculas pequeñas Vacunas: oportunismo Campos poco explorados
Mayoritariamente, hacia los productos biológicos:
- Observación de efectos tóxicos- Búsqueda de nuevos dianas: la bio-tecnología
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ANTECEDENTES
Opoterapia Jalea Real Extractos hepáticos Gangliósidos: el problema del Nevrotal®
Venenos de reptil: Reptilase®
Insulina de cerdo: purificación
Glándulas de aminales Corticoides
Voronov
Orina: hormonas
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EVOLUCIÓN MÁS RECIENTE
Irrupción de la Biotecnología
– Descubrimiento de genes y su responsabilidad
– Técnicas de ADN-recombinante
Los avances fisiopatológicos
Factores proteicos, tróficos ó inhibidores
Secuenciación aminoacídica
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AVANCES INICIALES DE ORIGEN RECOMBINANTE
Insulina Hormona de crecimiento (GH) Somatostatina Vasopresina Factores de coagulación Factor estimulador de crecimiento de
colonias de neutrófilos Eritropoyetina (EPO) Los interferones (IFN)
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SECUENCIA DE OBTENCIÓN (I)
1. Moléculas iguales a las “fisiológicas“- Insulina, GH, IFN, etc
2. Factores tróficos- Becaplermina, SGCF
3. Fragmentos activos proteícos- Venenos de reptil: IECA, Eptifibatida
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SECUENCIA DE OBTENCIÓN (II)
4. Anticuerpos monoclonales
5. Moléculas modificadas− Proteínas de fusión: etanercept− mab “humanos”: adalimumab− mab citotóxicos: brentuximab vedotin
BÚSQUEDA DE LA DIANA: MEJORAS MOLECULARES
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ALGUNAS REFLEXIONES PREVIAS
De la naturaleza a la síntesis……volviendo a la naturaleza
El descubrimiento e identificación de los principios activos vegetales Síntesis orgánica Semisíntesis
El aprendizaje de las pequeñas modificaciones estructurales y su trascendencia
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IBUFENAC(hepatotóxico) IBUPROFENO
Las pequeñas modificaciones, a veces revisten importancia
EJEMPLOS (I)
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NH2
O
NNH
O
O
NH2
O
NNH
O
O
O
Lenalidomida PomalidomidaEn mieloma múltiple +
dexametasonaEn mieloma múltiple R/R después de lenalidomida
y/o bortezomib
EJEMPLOS (II)
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OBTENCIÓN DE FÁRMACOS BIOTECNOLÓGICOS
Claras diferencias entre fármacos “de sustitución” y anticuerpos monoclonales (AcMo)
Los AcMo se diseñan a partir de una diana: generalmente, sobreexpresión
El “mecanismo” de acción es diferente La obtención de los AcMo es más
compleja
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Escaso conocimiento de algunos mediadores celulares ¿Otras vías de señalización de las
citoquinas? El problema de los no respondedores
CAUTELAS EN LA ADMINISTRACIÓN
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LIBERACIÓN Y ACCIÓN DEL TNFα
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MECANISMO DE ACCIÓN DEL INFLIXIMAB
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LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES
Son copias de medicamentos biotecnológicos,producidos por un fabricante diferente mediante otraslíneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodosanalíticos.
Registro centralizado europeo (EMA). Pruebas muchomás exigentes que las requeridas para un genérico.
Aprobación: datos originales de ensayos clínicos ycertificación de bioequivalencia (“similar” al productooriginal) con estudios de seguridad, eficacia y calidad.
Las aparentes ligeras diferencias con respecto al original pueden tener consecuencias clínicas:
reconocimiento, cinética, estabilidad, inmunogenicidad, diferente eficacia, etc.
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BIOLÓGICOS Y BIOSIMILARES
Cierta heterogeneidad por modificaciones post-transduccionales: glicosilación, metilación, etc.
Diferencias en la obtención CHO (células de ovario de hámster chino) NSO E. coli, S. cerevisiae Otras fuentes celulares: mosquitos, vegetales, etc.
Casi un 20% de los registros centralizados son de este tipo
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EN CONCLUSIÓN (I) Existe clara diferenciación entre AcMo y el
resto de los productos biológicos
Los AcMo son difíciles de replicar
Existen diferencias entre los quiméricos, humanizados y humanos
Es enormemente dificultoso encontrar dianas de interés por desconocimiento de la fisiopatología y/o de las rutas bioquímicas que pueden verse afectadas, lo que genera incertidumbre
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EN CONCLUSIÓN (II)
Las diferencias entre los AcMo innovadores y sus biosimilares pueden ser importantes
No se puede predecir la inmunogenicidad
No se puede prever la repercusión clínica de pequeñas modificaciones estructurales
No deben considerarse idénticos los AcMoinnovadores y sus biosimilares
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