mecanismos hemostáticos
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Gabriela Noemí Ruiz RochaHematologíaDr. Miguel Guerra
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◦ Mantiene la integridad vascular
◦ Limita la hemorragia mediante la formación de un coágulo
◦ Cuando los mecanismos de reparación tisular terminan, se encarga también de eliminar el coágulo que se formó
◦ Mantener la sangre en su estado líquido, condición necesaria para la vida.
◦ Morawitz en 1904 fue el primero que describió la teoría de la coagulación sanguínea
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Se divide en 2 subsistemas:◦ Hemostasia
◦ Fibrinólisis
◦ Funcionan armónicamente y dependen de: Pared vascular Endotelio Patrón de flujo sanguíneo Células hemáticas circulantes Fase fluida de la hemostasia
◦ Normalmente este sistema esta en reposo, pero se activa ante una lesión vascular.
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Endotelio sano no activado◦ Características anticoagulantes
Prostaciclina (PGI2)
Factor de relajación de endotelio (ON)
Proteínas antihemostáticas (inhibidores de factores hemostáticos activados) Antitrombina III (AT-III) Cofactor II de la Heparina (CoII-Hep) Trombomodulina , inhibe a la Trombina Inhibidor de la Vía del Factor Tisular (IVFT)
Proteínas profibrinolíticas Activador Tisular del Plasminógeno (aTP) inhibidor del aTP tipo I (IaTP-1)
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Primaria◦ Pocos segundos de producirse la lesión interaccionando las
plaquetas y la pared vascular .
◦ Vasoconstricción
◦ Tapón plaquetario
Secundaria◦ Interacción de las proteínas plasmáticas o factores de coagulación
◦ Reacciones en cascada conduciendo a la formación de fibrina.
◦ La fibrina formará una malla definitiva que reforzará al trombo plaquetario construyéndose finalmente un coagulo o trombo definitivo.
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Coagulación Consta de cuatro fases:
◦ Vascular◦ Plaquetaria◦ Sanguínea o coagulación◦ Hemostasia
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◦ Vasoconstricción (músculo liso) Se reduce el flujo sanguíneo temporalmente Serotonina plaquetaria Endotelina TxA₂
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Controla el tono vascular
Activa las plaquetas y aparece el Factor Tisular (FT), el cual inicia la generación de trombina◦ Activadores de plaquetas y leucocitos
Cambia su patrón por procoagulante ( IL-1, endotoxina, FNT)◦ Factor de Von Willebrand (FvW)◦ Inhibidor del activador tisular
del plasminógeno (IaTP-1)◦ Factor V
Permite que se adhieran a él:◦ Factor IX, IXa y X
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Eritrocitos y leucocitos
Liberando el agonista plaquetario ADP
Mejoran la adhesión al subendotelio, al empujar las plaquetas a la periferia.
Forman parte del coágulo
Interacciones bioquímicas y funcionales
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En reposo no se adhieren al endotelio o a otras plaquetas
Retardan la lisis del coágulo al secretar TP-1
Membrana exterior: glicoproteínas(GP)
Red tubular con apertura a la superficie
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ADHESIÓN◦ Se unen al subendotelio
◦ La unión depende de receptores específicos
◦ Colágeno-FvW-GpIb/Ix
◦ FvW se secreta por el endotelio al plasma y subendotelio En presencia de rozamiento elevado permite la adhesión
Transporta y estabiliza el FVIII sin tener función en la fase fluida
Se almacena en cuerpos de Weibel-Palade antes de su secreción
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AGREGACIÓN Activación
◦ Cambian su forma◦ Degranulación
Agonistas Reparación tisular (PDGF)
ADP-P₂Y₁₂
Fibrinógeno-GPIIb/IIIa
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Estado de reposo:Forma discoidal lisa
Estado activado:Esféricas con multitud de pseudopodos
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Unión de agonistas a receptores de la superficie plaquetaria◦ Adrenalina◦ Colágeno ◦ Trombina
Activan Fosfolipasa C fosfatidilinositol IP₃ Ca Fosfolipasa A2
Liberación de ácido araquidónico Fosfatidilinositol y fosfatidilcolina
Tromboxano A2 (TXA2) Fosfolipasa C
Diacilglicerol PCK
P47
CM
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Provee los lípidos necesarios para las reacciones de la fase fluida: Lpr Factor plaquetario 3
Membrana◦ Ligandos para factores Va, VIIIa, IX, IXa y Xa
◦ Libera vesículas diminutas para ligar Va y VIIIa
◦ Acelera y localiza la activación del FII y FX en el sitio de la lesión vascular y se protege al Fxa de la AT-III
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Estabilización del tapón plaquetario por una red de fibrina◦ Formada a través de reacciones en cadena
Activación de factores de coagulación (zimógenos)
Amplificación
Factores de coagulación◦ Números romanos según orden de descubrimiento◦ Subíndice “a” activado
La mayoría proteícos
No proteícos:◦ Ca2+
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Se agrupan por función◦ Factores XII, XI, X, VII, II y la precalicreína (PK) son zimógenos
de proteasas de serina
◦ Factores V y VIII y el Metabolito Cininógeno de Alto Meso molecular (CAMP) son cofactores y deben activarse para funcionar
◦ FT (membrana celular) se activa al hacer contacto con la sangre.
◦ Factores II, VII, IX y X dependen de la vitamina K para su síntesis hepática
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◦ Del alemán Koagullerun
◦ 2 reacciones para la biosíntesis de factores K-dependientes
◦ Cofactor: epoxi-vitamina K y se recicla por medio de la epoxi-vitamina K reductasa
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Fibrinógeno◦ Cadenas Aα, Bβ y γ
Fibrinopétidos(FBP) unidos por puentes disulfuro
◦ 3 etapas Liberación de dos FPA de las cadenas α y dos FPB de las
cadenas β por efecto de la trombina, cadenas γ intactas
Monómero de fibrina con sitios de polimerización expuestos polimerización, se agregan pero son inestables
Polímeros resistentes ⇒ FXIII (activado por la trombina) y Ca Entrecruce covalente Incorpora fibronectina, α2-antiplasmina, α2-macroglobulina y
colágeno
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FII Trombina◦ FXa este efecto se acelera 300 000 veces en
presencia de FVa, PL y Ca Gla de estos factores (II,Xa y Va) se unen a las membranas de las celulas activadas Alineados Sitio donde se necesita Complejo PL-FVa-FXa-Ca Protrombinasa
FXa protegido de la AT-III
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◦ Activa a FXIII, V, VIII, XI, PC◦ Capaz de autoactivarse◦ Activa y agrega plaquetas◦ Quimiotaxis y estimula al endotelio para producir y secretar PGI₂, FvW e IaPT◦ Mitogénesis de fibroblastos y macrófagos
FV ◦ Cofactor
◦ Lo inactiva la Pca
◦ Lo activa el Fxa
◦ Acelera la activación del FII Cambios conformacionales Incrementa la unión del Fxa a PL Promueve la formación del complejo FII-FXa
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Estructura cristaloide del complejo iniciador de la coagulación;Factor Tisular/Factor VIIa.
Actualidades en Hemostasia: Nuevos conceptos en la Fisiología de la Coagulación
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Fase de contacto◦ Interacción de FXI, FXII, PK y CAMP FXIa FIXa
◦ Todas las superficies que activan esta vía tienen carga negativa
◦ Cininas: bradicinia se libera del CAMP al activarse el FXII o al generarse calicreína.
◦ Calicreína Prurocinasa (PUC) y genera Urocinasa (UC), mejora la firbinólisis
◦ Proteínas reguladoras: α1.antitripsina (FXIa), inhibidor del componente C1 del complemento (C1-Inh, FXIIa) y α2-macroglobulina (100% calicreína)
◦ FIXa-FVIIIa-Ca-PL Diezasa
◦ FVIII acelera la actividad de la FIXa sobre FX y se separa del FVw por trombina, su inhibición esta dada por la Proteína C activada (PCa)
FXa
Ca, PL, FVIIIa
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La red de fibrina es degradada por Plasmina
En la sangre se encuentra como plasminógeno (inactivo) posee un sitio de unión mediado por lisinas por el cual se une a la fibrina y a la α2-antiplasmina
Afinidad por el fibrinógeno y por la fibrina, degradándolos, así como a los factores V y VIII Productos de degradación de fibrinógeno (PDF) o de la fibrina (PDf)◦ inhiben la agregación plaquetaria y el efecto de la trombina sobre el fibrinógeno
Se activa por acción del aTP (activador tisular del plasminógeno) y la urocinasa (UC)◦ El aTP se activa al unirse a la fibrina
La plasmina y el aTPa libres se inactivan por sus inhibidores específicos
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Intrínsecos◦ Proteínas sanguíneas plasminógeno en plasmina cuando la
sangre hace contacto con superficies extrañas: FXIIa, CAMP y calicreína
Calicreína activa a la PUC UC
Extrínsecos◦ aTP: gran afinidad por la fibrina, se produce y libera en el
endotelio, el aumento en el rozamiento en el endotelio activa su liberación
◦ aTP tipo UC (APUC)
◦ Estreptocinasa: activa el plasminógeno cuando hace complejo con él
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◦ IaTP Endotelio
Inactiva al aTp y UC regulando la activación del plasminógeno
◦ 1aα2-antiplasmina Inhibe a la plasmina en cuanto sale del coágulo y forma un
complejo con ella
Bloquea la unión del plasminógeno con la fibrina, limitando su disponibilidad
FXIII se entrecruza a la fibrina del coágulo, haciéndola mas resistente a su degradación
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Activación o regulación◦ Producción y liberación endotelial de aTP e IaTP-1◦ Depuración hepática de aTP◦ Activación del plaminógeno◦ Inhibición de la activación y efecto de la plasmina
Al formarse fibrina, se unen a ella el plasminógeno y el aTP endotelial fibrinólisis localizada
La unión y activación del plasminógeno y del aTP en la fibrina aumentan la avtivación de plasminógeno.
Cuando la plasmina y el aTP quedan unidos a la fibrina, quedan protegidos de sus respectivos inhibidores.
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Plaquetas IaTP-1 almacenado se libera localmente en el sitio de la formación del coágulo previniendo su lisis prematura
Lipoproteína-a ◦ Semejanza estructural con el plasminógeno y al compartir con él es
capaz de atenuar la fibrinólisis. ◦ PCa la estimula disminuir la activación de la IaTP-1.
La trombina inactiva a la PUC y la Tm acelera esto.
El ensamblaje y la activación de la fibrinólisis ocurre también sobre la membrana celular◦ Expresan receptores para el plasminógeno y sus activadores◦ Plasmina permanece en la membrana celular y queda protegida de la
inactivación por la α2-antiplasmina.
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Flujo sanguíneo
Inhibidores de la fase fluida◦ Serpinas (serine protease inhibitor)
AT-III
CoII-Hep
α2-antiplasmina
IaTP
Inhibidor de la Vía del Factor Tisular (IVFT)
Inhibidor de la Proteína C activada (PCa) o IaTP-3 Inhibe a la UC
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AT-III◦ Trombina◦ FXIIa, FXIa, Xa, Ixa, FT-VIIa, Calicreína y plasmina◦ Acelerada por la Heparina
CoII-Hep◦ Trombina
IVFT
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PC, PS (K-dependientes) y un receptor endotelial para la trombina, Tm.
PS (cofactor)◦ Circula libre en el plasma o unido a la proteína de unión del componente C4b del
complemento.◦ Aumenta la afinidad de la PC por la membranas ◦ Bloquea la capacidad del factor Xa de proteger al factor Va de la inactivación por la
PCa◦ en combinación con el factor Va, aumentar la capacidad de la PCa de inactivar al
factor VIIIa.
Tm◦ Cambia la función de la trombina de procoagulante a anticoagulante
Activación de la PC◦ Cuando la Tm forma un complejo con trombina
◦ Se une a la PS en la superficie plaquetaria o endotelial para inhibir a los factores Va y VIIIa
◦ Estimula la fibrinólisis al inactivar al IaTP-1
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Hígado y sistema reticuloendotelial remueven la fibrina, factores y complejos enzima-inhibidor activados
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Cuenta Plaquetaria◦ 150 000 y 450 000/μl◦ Frotis de sangre periférica
Tiempo de Hemorragia o Tiempo de Sangrado (TS)◦ Tiempo que transcurre entre la producción de una pequeña herida en la
piel hasta el momento en que la hemorragia cesa.
◦ 3-9 minutos, media 5 mins
◦ Evalúa las etapas iniciales de la hemostasiaplaquetas-vaso-coágulo
◦ Dos tipos de pruebas Duke Ivy
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Tiempo de Tromboplastina parcial activada (TTPa)◦ Vía intrínseca
◦ Se le adiciona una sustancia negativa al plasma antes de adicionar la tromboplastina parcial
◦ Cefalina
◦ 25-35 segs
Tiempo de Protrombina (TP)◦ Mide la formación del coágulo dependiente dela vía extrínseca
◦ Utiliza tromboplastina “completa” que se adiciona a una muestra de plasma anticoagulado con citrato de sodio. Inicia al adicionar el Ca.
◦ 10-12 segs
Tiempo de Trombina (TT)◦ Adición una solución de trombina a un plasma anticoagulado con citrato
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Harrison Principios de Medicina Interna ◦ 16ta edición 2005 McGraw-Hill, págs. 378-382
Fundamentos de Hematología ◦ G.J. Ruiz Arguelles ◦ 3ra edición, Editorial Médica Panamericana, págs. 342-375
Actualidades en Hemostasia: Nuevos Conceptos en la Fisiología de la Coagulación◦ Gaceta Médica de México Vol.138 Suplemento No. 1, 2002◦ Sandra Quintana González
Estado Actual del Mecanismo de la Coagulación Sanguínea◦ Revista Cubana de Hematología, Inmunología e Hemoterapia 2001◦ Lic. Alina Díaz Concepción/Dra. Delfina Almagro Vázquez
Bases Bioquímicas de la Hemostasia◦ J. Salgado 2005-06
Hemostasia◦ Bq. María Gabriela Erro