Eric Fuchs 

       San José, Costa Rica 

Versión 2, Octubre del 2016 

MANUAL DE AUDITORÍAS CEC-UNIBE

Versión 2. Octubre 2016 CEC-UNIBE 1

1. Introducción  Según lo estipulado en la Ley 9234, el reglamento 39061-S, el manual operativo del CEC-UNIBE, y las normativas internacionales que rigen los comités éticos científicos; el CEC-UNIBE tendrá la obligación de realizar al menos una auditoría anual de los proyectos de investigación en curso y aprobados por el CEC-UNIBE. Además, tendrá la potestad de realizar otras auditorías cuando lo considere necesario. Las auditorías tienen como objetivo evaluar el desarrollo de la investigación para asegurar el bienestar de los sujetos involucrados en la investigación, así como determinar el avance y buen desarrollo de la investigación. Este manual detalla los procedimientos y criterios de evaluación que utilizará el CEC-UNIBE durante las auditorías. A su vez, se incluyen los distintos criterios por los cuales el CEC-UNIBE puede tomar la decisión de suspender o cancelar una investigación en curso.

2. Metodología 2.1. Programación de las Auditorías 

Durante el primer año del desarrollo de la investigación o ensayo clínico, el CEC-UNIBE realizará una auditoría del mismo. Dicha auditoría se realizará en una fecha aleatoria, conforme al cronograma de actividades propuesto en el protocolo de investigación. Se informará al investigador principal con dos semanas de antelación la fecha de la auditoría. Dicha notificación se realizará a través de correo electrónico y físico. Sólo en caso de extrema urgencia se trasladará la fecha de la auditoría. Entre estas cuentan:

• Ausencia Justificada del Investigador Principal • Cierre Programado de la Institución donde se realiza la investigación • Actividades del Centro de Investigación que imposibiliten el buen desarrollo de la

auditoría Estas razones deben ser expuestas ante el CEC-UNIBE por escrito, al menos una semana antes de la auditoría y deben adjuntar la documentación que certifiquen la razón del aplazo. El CEC-UNIBE podrá programar visitas de auditoría adicionales o de urgencia, en aquellos casos dónde se detecten anomalías en el desarrollo de la investigación. Éstas incluyen:

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• Quejas o denuncias antepuestas por participantes ante el CEC-UNIBE o al CONIS. • Denuncias por parte de la institución patrocinadora, centro de investigación o unidad

académica a la cual está adscrito el proyecto de investigación. • Interrupción o finalización prematura del proyecto. • Cambios significativos al protocolo de investigación, el consentimiento informado (CI),

los criterios de inclusión o exclusión de los sujetos participantes; que pueda aumentar el riesgo de los participantes.

• Por cambios significativos en las instalaciones donde se desarrolla la investigación • Por sugerencia o solicitud del Consejo Nacional de Investigación en Salud (CONIS) del

Ministerio de Salud.

2.2. Asistentes a las auditorías  Las auditorías serán realizadas por al menos dos miembros del CEC-UNIBE (inspectores),

existiendo la posibilidad que el comité en pleno asista a la visita. Durante la auditoría deben estar

presentes el o los investigadores principales. Éstos deberán proveer toda la documentación e información solicitada por el CEC-UNIBE, y a su vez, deben estar disponibles para evacuar dudas durante la auditoría. También deben estar presentes los co-investigadores involucrados en el desarrollo inmediato de la investigación. Además, se recomienda la presencia de todas las personas involucradas en la investigación como coordinadores clínicos, jefes de farmacia y laboratorios, entre otros. Pueden estar presentes representantes del centro de investigación, la unidad académica a la cual está adscrito el proyecto o representantes de la institución patrocinadora. Los inspectores revisarán a fondo la información suministrada por los investigadores y elaborarán un plan que se utilizará para realizar la inspección. El plan de inspección será específico del centro y del estudio a inspeccionar, de acuerdo con los lineamientos de la investigación. Los inspectores estarán familiarizados con los objetivos del estudio y deberán ser capaces de identificar los datos significativos del estudio que apoyan los objetivos de estudio. Los inspectores leerán el protocolo y se familiarizarán con los criterios de inclusión y exclusión, los medicamentos concomitantes permitidos y no permitidos, las visitas y los procedimientos analíticos exigidos, cualquier requisito especial para el manejo o almacenamiento de los medicamentos utilizados y la información conocida acerca del medicamento del ensayo, como su perfil de acontecimientos adversos.

2.3. Evaluación  

En la auditoría el CEC-UNIBE revisará diferentes componentes de la investigación que incluyen, la planta física, las calidades y responsabilidades de los miembros del equipo de investigación, registro de las reuniones, procesos de reclutamiento, la documentación necesaria para el buen desarrollo de la investigación, procedimientos para la implementación del CI (AI), recolecta de datos y mecanismos de registro. También revisará los expedientes de participantes con Eventos Adversos (EA), al igual que una muestra de expedientes escogidos al azar por el CEC-UNIBE.

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Todos los puntos que evaluarán los inspectores se encuentran detallados en el documento: “Ítems a revisar en auditoría” del CEC-UNIBE. A continuación se detallan algunos de los puntos más importantes en la revisión de los inspectores durante una auditoria:

2.3.1. Centro de Investigación  

El CEC-UNIBE revisará que el sitio de investigación tenga las características necesarias para el desarrollo apropiado de la investigación, asegurando el bienestar de los participantes. Dará especial énfasis a los espacios destinados para la evaluación médica de los participantes, discusión y presentación del CI, toma de muestras, almacenamiento de los expedientes y del producto de investigación. Se revisará también, todos los que apliquen de la siguiente lista: laboratorios clínicos, consultorios, laboratorios de análisis. También se supervisarán los espacios de uso por los participantes como: comedor, salas de espera, sitios de acceso, entre otros.

2.3.2. Desarrollo del Protocolo  Los inspectores del CEC-UNIBE determinará las funciones y responsabilidades de los involucrados en los distintos aspectos del protocolo. Específicamente se evaluará quién y cómo se realiza las siguientes funciones:

1. Reclutamiento de pacientes 2. Administración y recepción del CI 3. Toma y digitación de datos 4. Administración, almacenamiento y suministro de los medicamentos 5. Control médico de los participantes 6. Atención de emergencia a los participantes 7. Recepción y atención inicial de los participantes

2.3.3. Registros de los sujetos  Los inspectores del CEC-UNIBE revisarán los expedientes de los sujetos involucrados en el proyecto de investigación. En caso de que el número de participantes supere los 100 y el tiempo no permita la revisión de todos los registros, se seleccionará una muestra aleatoria de expedientes que cubra los diferentes períodos de reclutamiento (inicio, medio y final del estudio). De estos registros se evaluará:

1. La presencia del expediente completo 2. El resguardo de la confidencialidad de la información del participante 3. Datos sobre visitas y administración de tratamientos 4. Dosificación, frecuencia y vía de administración del medicamento, cuando aplique para la

investigación. 5. Presencia del CI más reciente firmado, el cual debe incluir la fecha de firma. 6. Correspondencia y/o registro de comunicaciones entre los investigadores y el participante.

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7. Datos del CRF registrados de forma clara y respetando los procedimientos de BPC.

2.3.4. Desarrollo y avance de la investigación  Se evaluarán los siguientes puntos:

1. Modificaciones al protocolo de investigación 2. Hallazgos preliminares e informes 3. Problemas que han surgido con la investigación y sus implicaciones 4. Reportes de Eventos Adversos Serios (EAS. Ver formulario Presentación EAS ante el

CEC-UNIBE) 5. Registros de Eventos Adversos y Reacciones Adversas Medicamentosa Inesperadas

(RAMI) 6. Perfil de reacciones adversas experimentadas por los participantes 7. Beneficiados a partir del estudio 8. Seguimiento de los pacientes

9. Resguardo de la información del paciente

2.3.5. Documentación.  Los inspectores revisarán que la siguiente documentación se encuentre catalogada, en resguardo y que concuerde con los datos sobre reclutamiento:

1. Expedientes de los participantes 2. Correspondencia con el CEC-UNIBE 3. Informes de avance trimestrales 4. Publicaciones realizadas 5. Versiones de los consentimientos informados (CI) 6. Vigencia del CI 7. Protocolo para la presentación del CI 8. Archivo y resguardo de los CI 9. Cotejo de CI para participantes activos 10. Archivo de contactos para todos los sujetos involucrados

11. Medidas para el resguardo de la confidencialidad de los sujetos.

2.3.6. De los Medicamentos  Para aquellos protocolos que utilicen o evalúen medicamentos, como parte de su protocolo de investigación, los inspectores revisarán los siguientes puntos:

1. Registros de estudio de cada sujeto para comprobar la administración correcta de la dosis en lo que se refiere a la cantidad, la frecuencia, la duración y la vía de administración.

2. Registros de envío y distribución del fármaco 3. Comprobar las fechas de recepción, la cantidad y la identidad del medicamento del

ensayo, y comparar el uso del fármaco del ensayo con las cantidades enviadas y devueltas al promotor al final del estudio.

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4. Documentación del Ministerio de Salud asociada al medicamento 5. Almacenamiento y desecho del fármaco

2.3.7. De los Investigadores  De los Investigadores involucrados en el proyecto

a. Declaración sobre conflictos de interés b. Ingreso o salida de investigadores originalmente propuestos en el protocolo c. Lista de funciones de los investigadores

3. Informes y Apelaciones  El CEC-UNIBE presentará un informe de la auditoría al investigador principal en un plazo de 30 días calendario, en el cual se resumirán los resultados de la evaluación. El informe también incluirá recomendaciones, advertencias y medidas disciplinarias. Una copia de este informe deberá ser entregada por el investigador principal al centro de investigación, la unidad académica a la cual se encuentra adscrito el proyecto y a la organización patrocinadora. Estas organizaciones deben reportar al CEC-UNIBE, por escrito, el acuso de recibo. El CEC-UNIBE enviará una copia de ese informe al Consejo Nacional de Investigación en Salud (CONIS) del Ministerio de Salud. Los investigadores podrán presentar una apelación de las decisiones y conclusiones alcanzadas por el CEC-UNIBE. Las apelaciones deberán incluir una copia original del informe presentado por el CEC-UNIBE y podrá contener información suplementaria que mitigue o refute lo expuesto en el informe del CEC-UNIBE. Si como resultado de la auditoría, el CEC-UNIBE considera que para asegurar el bienestar de los participantes se debe detener el reclutamiento de nuevos participantes o cesar las actividades de investigación, el proyecto deberá acatar dicha recomendación inmediatamente y prevalece durante el período en el cual el CONIS y el CEC-UNIBE discuten cualquier apelación. No obstante, durante este período, no pueden cesar los tratamientos, cuidados o beneficios que el proyecto otorgue a sus pacientes y que aseguren la salud y seguridad de los participantes. Se debe cerciorar el bienestar, cuido y salud de todos los pacientes involucrados directa o indirectamente con el protocolo.

4. Intervención  Durante la realización de la investigación o ensayo clínico, el CEC-UNIBE tendrá la obligación de intervenir de forma inmediata, si se presenta alguna de los siguientes eventos:

• Conocimiento de violaciones mayores al protocolo, a las normas expuestas por el CONIS, el Ministerio de Salud o a la legislación vigente

• Denuncia de un participante u otra persona implicada en el ensayo respecto a la

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protección de los derechos de los participantes

• Fraude o mala conducta científica alertada por cualquier parte (patrocinador, autoridad

sanitaria, el participante o la comunidad). Un proyecto de investigación intervenido será sujeto a una auditoría y ésta, al igual que los resultados de la misma, serán comunicados de forma inmediata al CONIS.

5. Infracciones y Medidas Disciplinarias  Aquellos protocolos o investigadores que violen los lineamientos presentes en este Manual, los dispuestos por el CONIS, o las Leyes Generales de la República; podrán ser suspendidos o cancelados por el CEC-UNIBE, el CONIS o el Ministerio de Salud según lo estipulado en el capítulo X de la ley 9234. Las acciones civiles y/o penales a que hubiere lugar, serán determinadas según la Ley 9234, las cuales serán ejecutadas por las entidades correspondientes, en coordinación con el CONIS y aplicando siempre el debido proceso.

Protocolo:

Fecha:

Página 1 de 3

oiratnemoC A/N odazahceRodaborpA oiretirC1. Revisión de Centro de Investigación:

A. La disposición de la instalación para el desarrollo de la investigación

a. Horarios de atención

B. Lugar apropiado y confidencial para los registros y expedientes

C. Lugar con condiciones apropiadas para evaluación de participantes

D. Lugar donde se desarrollan los procedimientos (si existe alguno)

E. Lugar dónde se recibe, almacena y desecha el producto de prueba (i.e. Farmacia).

F. Lugar donde se explica y discute el CI (AI) si es diferente a consultorio.

2. Principales miembros del personal y las funciones que desempeñan.

A. Documento de procedimientos, donde se detallen las funciones y responsabilidades de cada miembro del equipo investigador, incluyendo sus contactos y hoja de firmas.

B. Detalle de dónde y quién analiza los resultados de exámenes y/o criterios de inclusión

C. Cualquier delegación de autoridad debe ser documentada (e.g. colecta de datos, presentación CI, análisis laboratorio, manejo producto, etc).

3. Registro de reuniones del grupo investigador

A. Participación del Investigador Principal

B. Participación del Patrocinador

C. Reuniones entre los centros de estudios multicéntricos (si aplica)

4. Procesos de reclutamiento

A. Cartel / Anuncio

B. Registro de instituciones participantes en el proceso de reclutamiento

C. Procedimiento para el proceso de reclutamiento.

D. Expedientes de casos donde hubo problemas en proceso de reclutamiento

5. Revisar toda la documentación que debe estar presente durante el inicio y la realización del estudio:

A. Manual del investigador con actualizaciones

B. Protocolo, enmiendas y revisiones aprobadas por el CEC-UNIBE

C. Información provista a los participantes del estudio y aprobado por el CEC

D. Aspectos financieros del estudio

E. Información del seguro

F. Documentación y correspondencia del Ministerio de Salud

G. Acuerdos entre las partes involucradas (Investigador y patrocinador)

H. Aprobaciones fechadas y documentadas del CEC-UNIBE

I. Protocolo y sus modificaciones

J. Formulario de consentimiento informado y sus modificaciones aprobadas por el CEC-UNIBE

Criterios de Evaluación en una Auditoría

Protocolo:

Fecha:

Página 2 de 3

K. Cualquier información escrita que se entregue a los participantes

L. Materiales de reclutamiento

M. Autorización del CEC-UNIBE

N. Currículum vitae de todos los investigadores y personal del centro involucrado con el estudio

O. Valores normales (y rangos) de pruebas de laboratorio

P. Muestras de las etiquetas adheridas a los productos de investigación (i.e. frascos) y etiquetas removidas en CRF (cuando aplica).

Q. Instrucciones para el manejo, almacenamiento y desecho del producto de investigación

a. Manual de procedimientos para el manejo del producto.

b. Control de almacenamiento (e.g., control de temperatura de almacenamiento, registros de entrada y salida)

c. Actas de destrucción o envío al patrocinador del producto.

R. Registros del envío y almacenamiento del producto de investigación y de materiales relacionados con el estudio.

S. Rotulación adecuada del producto de investigación

T. Procedimientos de decodificación para estudios enmascarados

U. Proceso de codificación (Lista maestra de aleatorización)

V. Todos los informes de control (e.g. comienzo, visitas de control, reportes y finalización del estudio)

W. Actualizaciones del “Brochure” del Investigador

X. Comunicaciones importantes con el patrocinador (e.g. Cartas, Notas de reuniones, Registro de llamadas)

Y. Formularios de consentimiento de participantes firmados y fechados

Z. Formulario de consulta de participantes

AA. Copia de los “Reportes de Casos” (CRF) completos y firmados

AB. Documentación de las correcciones de los CRF

AC. Registro de las notificaciones al CEC y al patrocinador de EAS

a. Se revisarán todos los reportes por separado

AD. Registro de notificaciones del patrocinador al investigador clínico sobre información de seguridad importante

AE. Informes parciales al CEC-UNIBE

AF. "Registro" (Log) de examen a participantes que entran al estudio

AG. "Registro" (Log) de codificación (ciego) de participantes

AH. Registro de participantes reclutados

AI. Registro de consultas de los participantes

AJ. Responsabilidad del investigador sobre el producto en el centro

AK. Hoja de firmas autorizadas

AL. Registro de tejidos colectados (e.g. fluidos, tejidos, etc)

AM. Toda la correspondencia con el CEC, con los patrocinadores y con el CONIS.

Criterios de Evaluación en una Auditoría

Protocolo:

Fecha:

Página 3 de 3

6. Con respecto del CI se revisarán los siguientes puntos:

A. El lugar y las personas que administran el CI

B. Que el CI se obtuvo para la totalidad de los pacientes

a. Se seleccionará una muestra aleatoria de participantes para estudios con más de 100 participantes

C. Tenga la aprobación (y Revisiones) del CEC-UNIBE

D. Que la fecha de firma del CI, coincida con la última versión aprobada en todos los casos, cuando aplica.

7. Se evaluará la integridad de los datos recolectados. Éstos deben ser exactos, legibles, encontrarse completos y actualizados. Además, se revisarán los siguientes criterios:

A. Fecha del primer participante y el último, antes de la auditoría.

B. Determinar si fueron registrados en el momento en que se desarrolla la actividad

C. Datos son originales

D. Se sabe quién fue la persona que recolectó los datos del CRF

E. Internamente consistentes

F. Verificables

a. Existencia y asistencia de los participantes

G. Participantes cumplen criterios de inclusión o exclusión

H. Administración del tratamiento experimental (e.g. placebo, droga, etc)

I. Registros son legibles y no hay espacio para modificación posterior de los CRF.

8. Se evaluará el cumplimiento del protocolo, haciendo énfasis en:

A. Cumplimiento de las normas de protección del participante

B. Metodología

C. Criterios de Inclusión y Exclusión de participantes

9. Se revisará toda la documentación referente a EAS

A. Informes al CEC

B. Registro de EAS y EA no serios.

C. Informe de EAS al y por parte del Patrocinador

10. Registro de desviaciones del protocolo:

A. Desenmascaramiento (confidencialidad)

B. Consulta (visitas) de participantes

C. Desviaciones en los criterios de inclusión/exclusión

11. Almacenamiento de registros y la confidencialidad de los mismos

12. Registro de visitas del patrocinador al centro de estudio

Criterios de Evaluación en una Auditoría

Criterios de Evaluación en una Auditoría Protocolo:

Fecha:

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