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Manejo práctico del paciente con fallo agudo sobre crónico

Curso de Postgrado Madrid, 17 de Febrero de 2016

El caso clínico• Paciente de 55 años– Historia de cirrosis alcohólica. Un ingreso previo hace un año por ascitis, bien controlada con diuréticos y abstinencia enólica

– Ingresa tras reiniciar de forma brusca e intensa la ingesta de alcohol

– Al ingreso:• Alteración del nivel de conciencia y asterixis• Taquipnea• TAM: 65 mmHg• Oliguria• Ictericia de mucosas

El caso clínico• Análisis: – Bilirrubina: 15 mg/dl– INR: 1.9– Creatinina: 2.2 mg/dl– Leucocitos: 16500/mm3– PCR: 32– Sat O2: 94 % con O2 en gafas nasales

De las preguntas a la agenda de la exposición

• ¿Qué le pasa a este paciente?

• ¿Cómo estratifico su gravedad?

• ¿Por qué se ha puesto tan malo?

• ¿Es un paciente de UCI?

• ¿Cómo le trato?– ¿Trasplante?

• Definición de ACLF• Evaluación del pronóstico

• Fisiopatología• Tratamiento– Ámbito de tratamiento– Futilidad– Estrategias específicas

¿Por qué surge el concepto? Hay diferentes formas de descompensarse• Descompensación aguda: – Desarrollo agudo de ascitis, hemorragia, EH, infección bacteriana

– Empeoramiento de la supervivencia (<3 años)• Descompensación aguda con:– Fracaso de órganos– Alta mortalidad precoz– Potencial de reversibilidad

Definición de trabajo

SepsisBleeding

AlcoholDILI

Inflammationand immune dysfunction Oxidative stress Hemodynamic changes

Pathophysiological changes

Circulatory failureHRS

Encephalopathy

Precipitating event

Stable clinical condition Liver Failure

¿Desde cuando “existe” este concepto?

Requisitos ”exigibles” para la caracterización del síndrome

• Distinto del FHF• Distinto de la cirrosis descompensada• Características fisiopatológicas definidas• Pruebas diagnósticas disponibles• Capacidad de excluir otros diagnósticos

Agenda• Definición actual de ACLF– Canonic study

• Características clínicas• Aspectos patogénicos• Pronóstico• Tratamiento– Trasplante– Futilidad

La definición del Acute-on-chronic liverfailure: Premisas del estudio CANONIC

1.- Paciente cirrótico que desarrolla una descompensación aguda

2.- Fracaso de al menos 1 órgano

3.- Mortalidad elevada (> 15%)

Definición de fracaso de órganos en ACLF

Órgano/Sistema Parámetro Puntuación=1 Puntuación=2 Puntuación= 3Hígado Bilirrubina

(mg/dl)< 6 6-12 >12

Riñón Creatinina(mg/dl)

<2 2-3.5 >3.5 odiálisis

Cerebro Grado deEncefalopatía(West-Haven)

0 1-2 3-4

Coagulación INR <2.0 2.0-2.5 >2.5Circulación Presión arterial

media (mmHg)>70 <70 Necesidad de

vasopresoresRespiratorio (unode los dosparámetros)

PaO2/FiO2 >300 <300 y >200 <200

SatO2/FiO2 >357 >214 y <357 <214

Órgano/Sistema 0 1 2 3 4

Hígado (bilirrubina, mg/dL) <1.2 1.2-2 2-6 6-12 >12

Riñón (creatinina, mg/dL) <1.2 1.2-2 2-3.5 3.5-5 ódiálisis >5

Cerebro (EH, West Haven) No I II III IV

Coagulación (INR) <1.1 1.1-1.25 1.25-1.5 1.5-2.5 >2.5/ <20.000 plaq

Circulación (PAM, mmHg) >70 <70Dopamina<5/ dobutamina o terlipresina

Dopa>5/ Ad <0.1/ Nad<0.1

Dopa>15/ A>0.1/ Nad>0.1

PulmónPaO2/FiO2 >400 300-400 200-300 100-200 <100SpO2/FiO2 >512 357-512 214-357 89-214 <89

Definición de fracaso de órganos en ACLFDel SOFA al CLIF-SOFA

Bajaj JS, Hepatology, May 2014

Diagnóstico y gradación del ACLF

Pacientes(N=1287)

Muerte a los28 días (%) Grado

Sin fracaso de órganos 879 (68.3%) 39/879 (4.4%)

è No ACLFFracaso de un órgano (no riñón)Creatinina <1.5 mg/dl, no EH 128 (9.9%) 8/128 (6.3%)

Fracaso renal aislado

Fracaso de un órgano (no riñón)Creatinina 1.5-1.9 mg/dL y/o EH grado I-II.

86 (6.68%)

54 (4.1%)

16/86 (18.6%)

15/54 (27.7%) è ACLF-1

2 Fracasos de órganos 97 (7.5%) 31/97 (32.0%) è ACLF-2

3 Fracasos de órganos

4-6 Fracasos de órganos

25 (1.9%)

18 (1,4%)

17/25 (68.0%)

12/18 (88.9%)èACLF-3

Nuestro paciente

Órgano/Sistema 0 1 2 3 4

Hígado (bilirrubina, mg/dL) <1.2 1.2-2 2-6 6-12 >12

Riñón (creatinina, mg/dL) <1.2 1.2-2 2-3.5 3.5-5 ódiálisis >5

Cerebro (EH, West Haven) No I II III IV

Coagulación (INR) <1.1 1.1-1.25 1.25-1.5 1.5-2.5 >2.5/ <20.000 plaq

Circulación (PAM, mmHg) >70 <70Dopamina<5/ dobutamina o terlipresina

Dopa>5/ Ad <0.1/ Nad<0.1

Dopa>15/ A>0.1/ Nad>0.1

PulmónPaO2/FiO2 >400 300-400 200-300 100-200 <100SpO2/FiO2 >512 357-512 214-357 89-214 <89

Definición de fracaso de órganos en ACLF: Nuestro paciente

Características clínicas de los pacientes con ACLF

• Prevalencia de ACLF:• 415/1343: (32%;; 22% al ingreso;; 10% durante la hospitalización)

• Distribución de gravedad: • ACLF-1: 51%;; ACLF-2: 35%;; ACLF-3: 14%

• Edad : • 56 años

• Etiología de la cirrosis:• alcohólica 56%, hepatitis C 15%, alcohol + hepatitis C 9%

• Intervalo desde la primera descompensación:• Sin descompensación previa 26.5%;; <3 meses 15.5%

• Eventos precipitantes*•Infección bacteriana 31%, Ingesta excesiva de alcohol 23%, otros 8%;; Sin factor desencadenante (45.6%)

Características clínicas de los pacientes con ACLF

*La hemorragia digestiva fue menos frecuente en pacientes con ACLF


• ¿Qué le pasa a este paciente?• ¿Cómo estratifico su gravedad?• ¿Por qué se ha puesto tan malo?• ¿Es un paciente de UCI?• ¿Cómo le trato?– ¿Trasplante?

• Definición de ACLF• Evaluación del pronóstico• Fisiopatología• Tratamiento– Ámbito de tratamiento– Futilidad– Estrategias específicas

Mortalidad a 28 y 90 días en pacientes con ACLF (Canonic Study)

0102030405060708090

NO ACLF ACLF-1 ACLF-2 ACLF-3

Mortalidad a los 28 d Mortalidad a los 90 d

La adición de parámetros inflamatorios (leucocitos) y la edad mejora la capacidad

pronóstica en ACLF

Jalan et al. J Hepatol 2014Mortalidad a los 30 días Mortalidad a los 90 días

Nuestro paciente

10*[0.33*CLIF-OFs + 0.04*edad + 0.63*Ln leucocitos – 2

P= 1-e(-CI(t) * exp(β(t)*CLIF-C ACLFs))

El ACLF es una entidad dinámica: Importancia pronóstica

No d3-7 ACLF (n=135)

d3-7 ACLF-1 (n=61)

d3-7 ACLF-2 (n=42)

d3-7 ACLF-3 (n=78)

Probability of transplant-free survival

Time (Days)

62%

53%

21.4%

3.8%5.1%

26.2%

58.4%

76%78.7%

42.9%

12.8%

89.6%

28

El ACLF es una entidad dinámica: Importancia pronóstica a medio plazo

Gustot T et al Hepatology 2015

La evolución de los parámetros inflamatorios se asocia al pronóstico en ACLF

Jalan et al. Critical Care 2012


• ¿Qué le pasa a este paciente?• ¿Cómo estratifico su gravedad?• ¿Por qué se ha puesto tan malo?• ¿Es un paciente de UCI?• ¿Cómo le trato?– ¿Trasplante?

• Definición de ACLF• Evaluación del pronóstico• Fisiopatología• Tratamiento– Ámbito de tratamiento– Futilidad– Estrategias específicas

¿Es distinta la hemodinámica en ACLF?

100HVPG

20,522,9

19,8

0

5

10

15

20

25

30٭ ٭

CO

89,4

7,5

02468101214l/m

in ٭

٭821

666

833

200

400

600

800

1000

1200

SVRdin.seg.cm

-5

٭ ٭

Etoh Cirrhosis

Rincón et al. APT 2007;; Mookerjee et al. Hepatology 2007

AAH HCV Cirrhosis

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1 - Especificidad

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Sensibilidad

GPVH frente a mortalidad hospitalaria

Variable OR (IC 95%)GPVH> 22 6.7 (1.1-39.9)MELD> 25 7.4 (1.4-39.9)E. Hepática 9.4 (1.4-64.8)Edad > 45 4.3 (0.8-24.6)Rincón et al. APT 2007 Mookerjee et al. Hepatology 2007

Influencia pronóstica del GPVH en la Hepatitis Aguda Alcohólica

Inflamación sistémica y alteraciones hemodinámicas en ACLF

Mehta et al. Liv Int 2014

¿Es distinta la EH de la cirrosis descompensada de la EH del ACLF?

EH aislada EH asociada a ACLFEdad avanzada Pacientes jóvenesNo ingesta enólica relevante Alcohólicos/infección bacterianaPoco deterioro de la función hepática

Enolismo activoHiponatremia dilucional

Uso crónico de diuréticos Respuesta inflamatoria exageradaAusencia de reacción inflamatoriaBaja prevalencia de fracaso de órganos

Fracaso de órganos

Buen pronóstico Muy mal pronóstico

Cordoba et al. J Hepatol 2014

Cordoba et al. J Hepatol 2014

¿Es distinta la EH de la cirrosis descompensada de la EH del ACLF?

0

10

20

30

40

50

60

70


mg/L

Marcadores de inflamación y desarrollo de ACLF en la inclusión o durante la hospitalización

* p<0.05 con respecto a No ACLF ** p<0.001 con respecto a No ACLF

0

2

4

6

8

10

12

14


x10^9 cells

Leucocitos PCR

***

****

**

**

La ausencia de descompensación previa se asocia a una mayor

mortalidad

Tolerancia y daño tisular asociado a patógenos y otros agentes

Medzhitov R Science 2012

Tolerancia y daño tisular asociado a patógenos

Medzhitov R Science 2012

Aún más difícil en la cirrosis

Albillos et al J Hepatol 2015

Cirrosis e hipertensión portal

↑ permeabilidad intestinalDisbiosis bacteriana intestinal

Traslocaciónbacteriana

PAMPs DAMPs

Lesión hepatocelularInflamación

LesiónTisular

↓ del SRE hepático

Receptores de reconocimiento de patrones: TLR, NLR

Activación del tejido linfoide asociado al intestino y ganglios linfáticosInflamación Intestinal

Sensibilización de células inmunesMonocitos, Linfocitos T y B, neutrófilos

Activación de células inmunes circulantesInflamación Sistémica

ACLF

Liberación aguda de PAMPS (sepsis)Liberación aguda de DAMPS (ACL injury) en cirrosis compensada

o descompensada

Disfuncióncelular

Hipoperfusión deórganos

Inflamaciónsistémica graveEstrés oxidativo

Fracaso de órganos

ACLFI Renal

Fracaso cerebralFracaso circulatorioFracaso respiratorioCoagulopatía

Reacción inflamatoria excesiva

Extensión del estado inflamatorio y del estrés oxidativoa los órganos;;

Descenso de la tolerancia orgánica

Vasodilatación arterial Disfunción ventricular izquierdaDescenso del gasto cardiaco

Arroyo et al. J Hepatol

Inflamación sistémica y alteraciones hemodinámicas en ACLF

Mehta et al. Liv Int 2014

Cirrosis Traslocación• Bacterias, Productos, Metabolitos

Organ Priming• TLRs• InflamasomaInsulto

Inflamación Hepática

Muerte celular por apoptosis e incremento de la traslocación

DAMPsgDNA

PAMPsLPS

Estimulación de Toll-like receptor 4

La espiraldel ACLF

NFkB y cascada de citoquinas

Fracaso hepático y de órganos

Insulto

Inflamación

Células inmunes Astrocitos Estrelladas Mesangiales Endoteliales

Activación Activación Activación Activación Activación

Daño de órganos

Insulto

Inflamación



Daño de órganos

Dianas moleculares para el diagnóstico y el tratamiento

EndotoxinaAlbúmina

AmonioCitocinasAlbúmina

ADMAÓxido Nítrico

Estrés oxidativoAlbúmina

Óxido NítricoAlbúmina

Liberación aguda de PAMPS (sepsis)Liberación aguda de DAMPS (ACL injury) en cirrosis compensada

o descompensada

Alteraciones del metabolismo del hierro en ACLF

Maras et al Hepatology 2015


• ¿Qué le pasa a este paciente?

• ¿Cómo estratifico su gravedad?

• ¿Por qué se ha puesto tan malo?

• ¿Es un paciente de UCI?

• ¿Cómo le trato?– ¿Trasplante?

• Definición de ACLF• Evaluación del pronóstico

• Fisiopatología• Tratamiento– Ámbito de tratamiento– Futilidad– Estrategias específicas

ACLF DiagnósticoTratamiento médico

UCI para soporte de órganos

Día 3-7 No ACLF ACLF-1 ACLF-2 ACLF-3Tasa de mortalidad

Day 28Day 90Day 180

10%24%38%

21%42%50%

57%74%79%

87%95%96%

Evaluación para trasplante precozEvaluación para trasplante

Hay contraindicaciónal trasplante

Trasplante Trasplante precoz

≥ 4 fracasos oCLIF-C ACLFs > 64*

< 4 fracasos yCLIF-C ACLFs < 64*

Tasa de supervivencia

Mantener soporte Mantener soporte Futilidad

85% 80% 39% 0%58%

Yes

Day 180

YesNoNo

Gustot et al. Hepatology 2015

Time (Days)

Probability of Survival

Early transplanted d3-7 ACLF-2 or 3 patients (n=21)

Non- transplanted d3-7 ACLF-2 or 3 patients (n=120)

p<.0001

95.2% (95%CI: 86.1-100)90.5% (95%CI: 77.9-100)

80.9% (95%CI: 64.2-97.7)

23.3% (95%CI: 15.8-30.8)

12.5% (95%CI: 6.3-18.7)

10% (95%CI: 4.6-15.4)28

¿Sería necesario priorizar a los pacientes con ACLF para trasplante?


Base racional del soporte artificial en ACLF

Liver function

0

100 % Triggering event

Time (Months)

Threshold for target organ failure

Too Late ?

Recovery of previous liver function

“Bridging” to LT

HELIOS studyACLF patientsN=145

Mean MELD 27Mean CPS 12

SMTN=68

SMT + FPSAN=77

30 days survival: 66%

90 days survival: 47 % 90 days survival: 38 %

30 days survival: 63% P=0.70

P=0.38

Subgroup analysis90 days survival benefit under FPSA therapy inHepatorenal syndrome type I (p = 0.04)

MELD score >30 (p = 0.02)

Liver transplantation: 19.5 % Liver transplantation: 19.1 %

Rifai, K et al. Gastro 2012

28 days therapy

Cirrhotic patientsAcute decompensationHRS/EH/Severe Jaundice

Day-2

Day-1

Day 0N=189

Day 4 Day 7 Day 14 Day 21 Day 28

SMT

SMT+MARSCheck for elegibilityCheck for inclusion and

exclusion criteria

Screened patientsN=397 (19 centers)

Pre-Rx phase

Patients not eligiblefor the trial

N=208

Main reasons for no inclusionNo inclusion criteria n=68

INR>2.3 n=43Platelet count< 50000/mm3 n=34

No consent n=23

Mean (SD) number of sessions:6.5 (3.1) sessions/patient

Duration of MARS sessions: 6-8 h

RELIEF: Study flow

Cirrhotic patientsAcute decompensationHRS/EH/Severe Jaundice Bañares R et al. Hepatology 2013

Effects on renal function in patients withHRS (PP population) at day 4;; n=72

05101520253035404550

Proportion of patients with Creatinine value < 1.5 mg/dL

SMTSMT+ MARS16/34

47.1 %10/3826.3 %

OR: 2.49;; IC 95 %: 0.93-6.68;; p=0.06

Effects on Hepatic Encephalopathy (PP population) at day 4;; n=58

0

10

20

30

40

50

60

70

Proportion of patients with HE grade 0-1 at day 4

SMTSMT+ MARS

% decrease

15/2462.5 %

13/3438.2 %

OR 2.69 IC 95 %: 0.91-7.90;; p=0.07

SMT +MARSSMT

302520151050

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Days

ITT populationOverall 28 days mortality: SMT: 39.3 %SMT + MARS: 41.4 %Log-rank test: P=0.79

PP populationOverall 28 days mortality: SMT: 40 %SMT + MARS: 41.2 %Log-rank test: P=0.88

302520151050

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Days

SMT +MARSSMT

Effect of MARS on 28 days transplant-free survival

ITT population PP population

ELAD system fails to show survivalimprovement in “poorly defined ACLF”

Vital therapies Press release August 2015

Potenciales dianas terapeúticasCirrosis Traslocación

• Bacterias, Productos, MetabolitosOrgan Priming• TLRs• InflamasomaInsulto



DAMPsgDNA

PAMPsLPS


La espiraldel ACLF







DAMPsgDNA

PAMPsLPS




Moduladores de la actividad inflamatoria





DAMPsgDNA

PAMPsLPS




Inhibidores pancaspasa





DAMPsgDNA

PAMPsLPS




AlbúminaAntagonistas TLR4FA recombinante

¿Sería posible establecer criterios de futilidad en pacientes con ACLF?

Number of organ failures 28-day Tx free 90-day Tx free 3-7 days after diagnosis mortality mortality

0-1 (n=14) 1 (7%) 2 (14%)2-3 (n=29) 16 (55%) 22 (75%)4-6 (n=25) 24 (96%) 25 (100%)


Insulto

Inflamación



Daño de órganos

Dianas moleculares para el diagnóstico y el tratamiento

EndotoxinaAlbúmina

AmonioCitocinasAlbúmina

ADMAÓxido Nítrico

Estrés oxidativoAlbúmina

Óxido NítricoAlbúmina

manejo’práctico del’paciente’con’...

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