Coordinación científica:Dr. Fernando Rivera HerreroHospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander

Organizado por: Fundación para el progreso

de la oncología en Cantabria

Manejo Actual del Cancer de Cervix Avanzado y

Perspectivas de Futuro

Ana de Juan Ferré – Oncología Médica

H. U. Marqués de Valdecilla – Santander

anade.juan@scsalud.es

Presente y Futuro del Cáncer de Cérvix Avanzado

Guión

1. Breve Introducción y “2 palabras” de:

Estadificación → FIGO 2018

Enfermedad Localizada → MIS (oral ASCO 2019)

Enfermedad Localmente Avanzada → EORTC 55995 (oral ASCO-19)

1. Enfermedad Avanzada

2. Conclusiones

Int J Cancer 2017

85% de los nuevos diagnósticos ocurren en países subdesarrollados

2º cáncer en la mujer a nivel mundial; 10º tumor más incidente en España

Edad media: 48 años (47% antes de los 35 años)

70-80% epidermoides; 20-25% adenocarcinomas; <5% resto

2/3 in situ; Citología → descenso de la mortalidad desde 1940 (>70%)

Agente etiológico → virus papiloma humano (VPH), transmisión sexual

Nature 2017

Se caracterizan molecularmente 228 CC

14 genes mutaciones recurrentes

- 9 conocidos: PIK3CA, EP300, FBXW7, PTEN,

ARID1A, NFE2K2, HLA-B, KRAS, MAPK1

- 5 nuevos SHKBP1, ERBB3, CASP8, HLA-A,

TGFBR2

Mutaciones mediadas por APOBEC

1026 genes silenciados epigenéticamente

(metilaciones)

Amplificaciones de dianas de inmunoterapia (PD-

L1, PD-L2) y de BCAR4 (asociado a respuesta con

lapatinib)

CC endometrial-like (HPV negativos): KRAS,

ARID1A, PTEN

Queratina Queratina Adenocarcinomas

La invasión linfo-vascular NO cambia estadificación, sí el tratamiento

IIIC1r

IIIC1p

No se

considera la

extensión, sí

la profundidad

FIGO 2018

FIGO 2018

QT-RT

Cirugía o RT

QT y Bevacizumab

Histerectomía Radical Abierta o Mínimamente InvasivaPhase III randomized trial of laparoscopic or robotic versus abdominal radical hysterectomy in

patients with early-stage cervical cancer: LACC trial

Ramirez PT, et al. N Engl J Med 2018

Laparoscopic or robotic radical hysterectomy → higher recurrence and worse

OS

92% de las pacientes incluidas tenían tumores etapa IB1

Supervivencia Global según Tamaño

Influye ¿Técnica quirúrgica; Subgrupos; curva aprendizaje?

Histerectomía Radical Abierta o Mínimamente Invasiva (MIS)Comparative effectiveness of minimally-invasive staging surgery in women with early-stage cervical cancer

Melamed A, et al. N Engl J Med 2018

N 700

EORTC 55994: Diseño Kenter G,et al. ASCO 2019 #5503

25 hospitales de 10 países; 626 pacientes incluidas entre Mayo de 2002 y Enero de 2014

EORTC 55994: “Flowchart”Kenter G,et al. ASCO 2019 #5503

24%

No cirugía

6%

No QT-RT

Cisplatino monoterapia 46%

Cis-pac 20%; Cis-pac-IFX 19%; otras: 15%

EORTC 55994: Supervivencia en ITTKenter G,et al. ASCO 2019 #5503

Presente y Futuro del Cáncer de Cérvix Avanzado

Guión

1. Introducción

2. Enfermedad Avanzada

Tratamiento estándar

Papel de la inmunoterapia

3. Conclusiones

Lo Conocido respecto a la QT en 1ª Línea Enfermedad Avanzada

1. La dosis recomendada de cisplatino es de 50 mg/m2

- Bonomi P. J Clin Oncol 1985

2. Combinación con cisplatino mejor que monoterapia

- Omura GA et al. J Clin Oncol 1997

- Moore DH et al. J Clin Oncol. 2004

- Long HJ et al. J Clin Oncol. 2005

- Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2009

3. Carboplatino y paclitaxel como estandar, si cisplatino previo

- Kitagawa R. J Clin Oncol

2015

The GOG experience: 12-month milestone

survival rates in pretreated PRmCC

GOG, Gynecologic Oncology Group, now NRG Oncology; PRmCC, persistent/recurrent metastatic cervical cancer.

Tewari KS, et al. Curr Oncol Rep. 2005;7(6):419-434; Muggia F, et al. Gynecol Oncol. 2004;92(2):639-643; Plaxe SC, et al. Cancer Chemother Pharmacol.

2002;50(2):151-154; Armstrong DK, et al. Invest New Drugs. 2003;21(4):453-457; Fracasso PM, et al. Gynecol Oncol. 2003;90(1):177-180; Brewer CA, et al. Gynecol

Oncol. 2006;100(2):385-388; Rose P, et al. Gynecol Oncol. 2006;102(2):210-213; Garcia AA, et al. Am J Clin Oncol. 2007;30(4):428-431; Miller DS, et al. Gynecol Oncol.

2008;110(1):65-70; Fiorica JV, et al. Gynecol Oncol. 2009;115(2):285-289; Monk BJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27(7):1069-1074; Schilder RJ, et al. Int J Gynecol Cancer.

2009;19(5):929-933; National Cancer Institute. http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/search/view?cdrid=691288. Accessed February 6, 2016.

5Opciones Terapéuticas en Cáncer de Cérvix Avanzado

GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014

Obj. Primario: Si la adición de Beva mejora SG; si un régimen sin platino mejora SG

Obj. Secundarios: SLP, Toxicidades, QOL

Diseño factorial 2x2

Lancet 2017

Supervivencia Global

16,8 m frente 13,3 m

Sin diferencias

Calidad de Vida

CECILIA (MO29594): DiseñoA multicentre open-label single-arm phase II study evaluating the safety and efficacy of bevacizumab in

combination with carboplatin and paclitaxel in patients with metastatic, recurrent or persistent cervical cancer

Redondo A, et al. ASCO 2018, #5528

Seguridad de Bevacizumab combinado con carboplatino y paclitaxel,

definido por la frecuencia de fístulas (GI perforación/fístula; GI-vaginales; GU)

150 pacientes de Jul-15 a Dic-16

Seguimiento: 11,2 meses (0,1-19,7)

71% RT previa

59% platino previo

20% persistencia

54% recaída

26% debut etapa IV

Metastatic, recurrent or persistent cervical

cancer patients

not amenable to curative treatment with surgery

and/or radiation therapy

n=150

Until disease progression,

unacceptable toxicity or withdrawal

of consentPaclitaxel 175mg/m2 q3w*

Carboplatin AUC5

q3w*

Bevacizumab 15mg/kg q3w

Todas las fístulas,

menos una,

QT-RT previa

Y muchas tenían

Secuelas RT

CECILIA (MO29594A multicentre open-label single-arm phase II study evaluating the safety and efficacy of bevacizumab in

combination with carboplatin and paclitaxel in patients with metastatic, recurrent or persistent cervical cancer

Redondo A, et al. ASCO 2018, #5528

HPV (Human papillomavirus)

VPH es un virus DNA de la familia PapovaviridaeDe transmisión sexual120 tipos descritos

Inhibe

Degrada

VPH 16 y 18

Responsables del 70% de CC

Vacunas Terapéuticas basadas en Vectores Vivos Atenuados GOG 0265A prospective Phase 2 trial of the Listeria-based HPV inmunotherapy axalimogene filolisbac (AXAL) in 2ª-3ª line metastatic cervical

cancer: An NRG Oncology Group trial

GOG/NRG-0265: Study design and eligibility

†N = total 54 enrolled, as a result of clinical hold interruption during Stage 2.

*Stage 2 amended to allow continuous (>3) dosing of AXAL.

AXAL, axalimogene filolisbac; CFU, colony-forming units; GOG PS, Gynecologic Oncology Group performance status; HPV, human papillomavirus;

ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PRmCC, persistent/recurrent metastatic cervical cancer; RECIST,

Response Evaluation Criteria In Solid Tumors.

8

N 63, ≥ 18 años, PS 0/1, enfermedad medible (RECIST 1.1); Ca. cérvix enf. avanzada, ≥ 1 línea de QT (se permitía beva previo)

Objetivo 1arios: Tasa supervivencia a 12 m y seguridad/tolerabilidad; 2arios: SLP, SG y respuestas

Overall (N = 50)

Median age (range), years 46 (29–70)

Race, n (%)

White 37 (74)

GOG PS, n (%)

0 vs 1 31 (62) vs 19 (38)

FIGO stage at diagnosis, n (%)

IA

IB

IIA

IIB

IIIB

IV

Not available

1 (2)

18 (36)

3 (6)

14 (28)

4 (8)

10 (20)

1 (2)

Prior lines of systemic-dose therapy, n (%)

1

2

3

24 (48)

22 (44)

4 (8)

Prior bevacizumab, n (%) 28 (56)

Prior pelvic radiation, n (%) 43 (86)

Demographics and baseline characteristics

Note: Prior lines of therapy do not include chemotherapy given as part of curative treatment.

FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics; GOG PS, Gynecologic Oncology Group performance status.

11

Treatment-emergent adverse event summary

• All t

r

ea ted patients (N = 50 ) ex perienced ≥1 AE;; s a fety findings from both

stages of the study were consistent

AE Grade 1–4 Grade 1–2 Grade 3 Grade 4

Patients with

≥1 TRAE, n (%)48 (96) 28 (56) 18 (36) 2 (4)*

TRAEs occurring in ≥30% of patients

Fatigue 26 (52) 26 (52) - -

Chills 26 (52) 26 (52) - -

Anemia 24 (48) 19 (38) 5 (10) -

Nausea 16 (32) 16 (32) - -

Fever 15 (30) 15 (30) - -

*The observed grade 4 TRAEs recorded in 2 patients were considered possibly related (lung infection [klebsiella related] and

sepsis; same patient) or probably related (hypotension and cytokine related symptoms; same patient) to treatment.

AE, adverse event; TRAE; treatment-related AE.

12

GOG 0265A prospective Phase 2 trial of the Listeria-based HPV inmunotherapy axalimogene filolisbac (AXAL) in second-

and third-line metastatic cervical cancer: An NRG Oncology Group trial

CI, confidence interval; OS, overall survival.

• Represents a 52%

improvement vs logistic

model-predicted milestone

survival rate of 24.5%

• The probability of this

survival advantage being

detected by chance vs a

true treatment effect was

0.02

• 8 patients remain alive as of

January 31, 2017

12-month and median overall survival1

0.9

0.4

0.2

0.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Ove

rall

surv

ival

Months

26 28 30 32 34 36 38 40 42

0.8

0.7

0.6

0.5

0.3

0.1

12-month OS rate: 38%,

range 12.02–40.6 months

(n = 19/50; primary endpoint)

50 47 35 25 22 21 19 13 9 4 3 3 3 3 3 3 2 1 1 1 1 0

Number of patients: 50

Events: 42 (84%)

Censored: 8 (16%)

Median OS: 6.2 months

95%CI: (4.4–12.3)

No. at risk:

13

ON HOLD

FDA

Pembrolizumab (anti-PD-1): KEYNOTE-158 (Fase II, n 98)Chung HC, et al. J Clin Oncol 2019

Características pacientes

- Edad 46 (24-75)

- PS 1 65,3%; M1 93,9%;

- PD-L1 +: 83%

- 92% epidermoides y 6% adenoc

- Líneas previas

1 → 35%; ≥2 → 65%

Respuestas globales

- Respuestas 13% (7,3-21,6)

- RC 3, RP 10, EE 17

- DOR no alcanzada

Las respuestas SÓLO en PD-L1 (n 77): 16%

SLP 2,1 m y SG 9,4 m

CC avanzado

Progresión ≥ 1 línea QT

PS 0 o 1

Pembrolizumab 200 mg/3 s

2 años o hasta prog o tox

PD-L1 (CPS, combined positive score) ≥1

Objetivo primario → Respuestas

Objetivo secundarios → DOR, SLP, SG, toxicidad

Mediana seguimiento 11,7 m (0,6-22,7)

GEICO Study design

Standard Concurrent Chemo-Radiation

R1:2

No Further Treatment

*TSR-0428 for 24 months≤12 weeks

*TSR-042: is an anti-PD1 IgG4 humanized monoclonal antibody that binds with high affinity to PD-1. TSR-042 will be administered using a 30 minute IV

infusion (with a -5 minute and +15 minute window permitted). Patients will receive a fixed 500 mg TSR-042 dose Q3W for the first 4 doses followed by a fixed 1000 mg TSR-042 dose Q6W for the remainder of the study.

PR / CR

Stratification Factors• Histology( squamous vs adenosquamous adenocarcinoma• FIGO Stage: IB2, IIA2 or IIB wIth pelvic positive lymph nodes vs III/IVA vs

any Stage with positive ParaAortic Lymph nodes• Partial Response vs Complete Response by RECIST Criteria v1.1

N=132

A RANDOMIZED, OPEN LABEL, PHASE II TRIAL OF ANTI-PD1, TSR-042, AS MAINTENANCE

THERAPY FOR PATIENTS WITH HIGH-RISK LOCALLY ADVANCED CERVICAL CANCER

AFTER CHEMO-RADIATION

Protocol Number: GEICO-78-CCoordinating Investigator: Ana Oaknin, MD, PhD

Dostarlimab

Anti-PD-1

ENGOT-Cx10/GEICO 68-C/BEATcc Trial Oaknin A, et al. ASCO 2019

Presente y Futuro del Cáncer de Cérvix Avanzado

Guión

1. Introducción

2. Enfermedad Avanzada

Tratamiento estándar

Papel de la inmunoterapia

3. Conclusiones

Conclusiones

1. Estadificación (FIGO 2018)

No se considera extensión en etapas Ia

Se subdivide etapas IB (IB1, IB2, IB3)

Se considera afectación ganglionar (IIIC1 y IIIC2)

1. Cirugía en Enfermedad Localizada

Cirugía abierta frente MIS

2. Enfermedad Localmente Avanzada

Estándar QT-RT

Estudios de mantenimiento tras QT-RT con inmunoterapia en marcha

4. Enfermedad Avanzada

Cisplatino (ó carboplatino), paclitaxel y bevacizumab como estándar

La inmunoterapia se incorpora

Impacto de la Vacunación

For invasive cancer in

women aged 20–29, we

project a 63%reduction in rates by

2025 with 80% vaccine

coverage and no cross-

protection

Muchas Gracias