Inhibidores de la bombade protones

y su efecto sobre la salud ósea

Dra. Daniela ManaEndocrinóloga

Ateneo IDIM / Mayo 2013

Inhibidores de la Bomba de protones(IBP-PPi)

• Utilizados para inhibir la secreción ácida del estómago

• Omeprazol, Lanzoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol y

Esomeprazol son los disponibles actualmente

• Ampliamente utilizados en el manejo del reflujo GE, • Ampliamente utilizados en el manejo del reflujo GE,

esofagitis erosiva, úlcera péptica y como protección gástrica

durante el uso de medicamentos (corticoides, Aines)

• Es el 3º grupo de drogas más vendido en el mundo, en

2009 generaron más de u$s 13.5 billones en ventas y se

hicieron más de 119 millones de prescripciones en EEUU

• Suelen ser drogas seguras y el riesgo de efectos adversos

es muy bajo, con una tasa de suspensión de solo 1-2%

IBP y riesgo de fractura

IBP y riesgo de fractura

-Estudio casos-controles entre 124.655 fracturas de caderas y 373.962

controles (casos fueron pacientes fracturados en Dinamarca en el año controles (casos fueron pacientes fracturados en Dinamarca en el año

2000)

-La exposición fue a IBP, anti H2 u otros antiácidos- seguimiento en 5 años

-El uso de IBP está asociado con un aumento del riesgo de fracturas de

cadera (OR 1.45) y vertebral (OR 1.25)

-No se encontró diferencias con las dosis utilizadas ni con el tiempo de uso

-Los anti H2 se asociaron con disminución del riesgo de fracturas (?)

IBP y riesgo de fractura

-Estudio casos-controles anidados entre 13.556 fracturas de caderas y 135.386

controles (UK General Practice Research Database)

-Mayores a 50 años- seguimiento de 15 años

-Mostró una incidencia de 4 Fx de cadera/1000 entre los que usaban IBP por mas de 1

año vs 1.8 /1000 en los que no usaban

-Odd ratio ajustado en pacientes con Fx de cadera + IBP por más de 1 año fue de 1.44

-La asociación tuvo mas fuerza en hombres, con mayores dosis y más tiempo de uso

(1.22 con 1 año vs 1.59 en 4 años de uso)

IBP -Fracturas

• 5 estudios desde 2006 a 2010 reportan que el uso de IBP por largo tiempo está asociado a un aumento de fracturas

-Roux : la incidencia de Fx vertebral fue 3.1 veces mayor

-Yu: aumento del 34% de riesgo de Fx no vertebral

-Corley: aumento del 30% del riesgo de Fx de cadera

-Gray: 47% de aumento en el riesgo para columna y 26% para

cualquier fractura

-Targownik: aumento del 92% de riesgo de cualquier fractura

• Solo 2 estudios NO encuentran asociación

Causas probables

El mecanismo exacto por el que los IBP producen fracturas NO está claro

Mecanismos probables:

- Interferencia con la absorción de calcio

- Alteración en la absorción de ácido Fólico y B12 con aumento de los niveles de homocisteína

- Acción directa sobre los osteoclastos

- Hipergastrinemia

- Comorbilidades (diferentes BMI, ingesta alcohol, diferente dieta por la patología gástrica )

Interferencia en la absorción del calcio

• La absorción del calcio depende de la solubilidad y ésta depende del PH

• El carbonato de calcio, la sal más comúnmente hallada en los suplementos

dietarios es insoluble a PH altos

• El uso prolongado de IBP lleva a disminución de la absorción de calcio, resultando

en balance negativo de Ca, con HPT 2º.en balance negativo de Ca, con HPT 2º.

• Estudios en animales muestran que IBP, H2Rs y la aclorhidria pueden disminuir o

aumentar la absorción del calcio

• Estudios en humanos con Omeprazol muestran que la absorción de Ca disminuyó

41%

• Otros estudios NO muestran cambios en la absorción

• Wright (2010-placebo-control, doble ciego ) estudia cambios en el calcio urinario y

sérico en pacientes tomando o no Omeprazol. No se encontró alteración en ningún

parámetro, a pesar de demostrar la inhibición ácida

Alteración de la absorción de Ac fólico y B12

• El uso prolongado de IBP lleva a la deficiencia de vitamina

B12 que puede producir neuropatía periférica y mayor

riesgo de caídas

• La deficiencia de Vit B 12 lleva a altos niveles de • La deficiencia de Vit B 12 lleva a altos niveles de

homocisteinemia que produce disrupción del colágeno

con alteraciones óseas y musculares produciendo

aumento del riesgo de caídas y de fracturas

• El uso de IBP lleva a deficiencia de Fe++ y de Mg ++ con

alteraciones del equilibrio y de la marcha

Acción sobre los osteoclastos

• La acción inhibitoria de los IBP es extremadamente sitio-

específica

• El segundo paso en la activación de los IBP necesita un PH

<1

• Además de los canalículos secretorios de las células • Además de los canalículos secretorios de las células

parietales gástricas, las vacuolas de reabsorción

osteoclásticas son el único lugar fuera del estómago donde

ejerzen su efecto

• Este cierto “efecto protector” sobre el hueso sería

cuestionable ya que esta inhibición requiere una

concentración 100 veces mayor de Omeprazol que la

gástrica

Hipergastrinemia

• Los IBP producen hipergastrinemia y esto podría

resultar en hiperplasia/hipertrofia paratiroidea, con

aumento de la secreción de PTH

- Mizunashi et al. Calcif Tissue Int 1993

- Yang et al. Curr Drug Saf 2008

Tiempo de exposición a IBP y Fx

• El riesgo aumentado estuvo presente en aquellos que tomaron los IBP por mas tiempo.

• La mineralización como la resorción son procesos lentos y para ver la afectación de una

droga sobre el hueso se necesitan años de exposición.

Targownik L.

IBP -Fracturas

• En algunos estudios los marcadores de resorción ósea estaban

aumentados pero en otros no estaban afectados

• En algunos trabajos el riesgo estaba presente en aquellos que

usaban los medicamentos menos de un año, lo cual podría sugerirusaban los medicamentos menos de un año, lo cual podría sugerir

un efecto directo sobre la mineralización ósea o sobre la calidad

ósea no mediada por cambios en la densidad

• Esto no fue corroborado en todos los autores ya que en algunos el

riesgo estuvo presente en aquellos que tomaban IBP por más

tiempo

• El potencial mecanismo que produce aumento del riesgo no está

claro

Tetsuhide I. Curr Gastroenterol Rep 2010

IBP y Densidad Mineral Ósea

• En estudios con animales los IBP redujeron la densidad mineral

ósea

• Gray (2010): el uso de IBP por más de 3 años estuvo asociado con

disminución “marginal” de la densidad mineral ósea de cadera, disminución “marginal” de la densidad mineral ósea de cadera,

pero no de otros sitios

• Yu (2008): las mujeres (pero no los hombres) que utilizaban IBP

crónicamente, tuvieron menor DMO en cadera y fémur (p <0.01)

• Targownik (2010): el uso crónico de IBP no se asoció a la

presencia de osteoporosis en cadera ni en columna. Los IBP no

causaron cambios significativos de la DMO en ningún área (CF y

CL)

IBP y Alendronato

• Estudio descriptivo de 38088 pacientes a los

que se les inició ALN

• La reducción del riesgo de FX de cadera por el

ALN fue progresivamente atenuado por el uso

de dosis crecientes de IBP. No ocurrió lo mismo

en las otras áreas (CL- muñeca)

• Esta “atenuación” del riesgo solo fue

significativa en los mayores de 70 años

IBP y Risedronato

• Objetivo: evaluar eficacia anti fractura vertebral con RIS (en pacientes con y sin IBP)

NS

IBP y Risedronato

NS

• El Risedronato reduce significativamente el riesgo de nueva

fractura vertebral independientemente del uso de IBP

Meta- Análisis

Meta-Análisis

IBP y riesgo de fractura

IBP y riesgo de fractura

• Estudio prospectivo a 10 años

• Ya al inicio los que usan IBP tienen más riesgo de tener fracturas por varios factores

• Rápida divergencia en el riesgo de fractura entre los que usan o no IBP, con un aumento de la

diferencia con el uso crónico a lo largo de los años

• Efecto modesto sobre el riesgo de fractura de cualquier sitio

Limitaciones del tema

• Droga bajo estudio

- heterogeneidad en el consumo, en las dosis, en los tipos de IBP, uso sin

indicación médica, en el tiempo de exposición

- causas diversas de consumo: problemas gástricos o protección gástrica

- comorbilidades: estado nutricional, tabaquismo, enolismo, fx previas

- otros medicamentos: antiepilépticos, antidepresivos, AiNES, CTC,

benzodiacepinas

• Estudios:

-Meta-análisis: amplia heterogeneidad de los estudios, con diferentes

diseños, diferentes dosis de IBP y diferente duración de los tratamientos

- Retrospectivos, casos-controles, observacionales

Conclusiones

• La evidencia disponible acerca de la asociación entre IBP y

fracturas es conflictiva y dudosa.

• Varios estudios muestran un efecto modesto aumentando el riesgo

de fractura, especialmente de cadera, mientras que otros no

encontraron relaciónencontraron relación

• El mecanismo fisiopatológico no está claro

• Sería necesario un importante estudio prospectivo , a largo plazo,

randomizado y controlado, y específicamente diseñado para

evaluar el real efecto de los IBP sobre el hueso y sobre el riesgo de

fracturas

• Mientras esto se aclara la recomendación es un uso de los IBP por

corto tiempo, a dosis bajas y evitarlos o restringirlos en pacientes

con alto riesgo de fractura por otra causa

Muchas Gracias