macroglobulinemia de waldenström

ActualizaciónMacroglobulinemia de WaldenströmMaría del Carmen Gómez del Castillo Solano y Juan José Lahuerta PalaciosServicio de Hematología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.

La macroglobulinemia de Waldenström (MW) ha quedado definida como un “trastorno linfoproliferativo B poco común caracterizado primariamente por la infiltración de la médula ósea por células linfoides siguiendo un patrón predominante-mente intertrabecular, junto a la demostración de la presen-cia de una gammapatía IgM monoclonal”. Hay que destacar que la MW es una entidad clinicopatológica individual y no un síndrome secundario a la secreción de inmunoglobulina (Ig) M, independientemente del diagnóstico patológico sub-yacente. En la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS, 2008) la MW se corresponde con linfoma linfo-plasmocítico. Por tanto, quedan excluidos de esta definición los casos con IgM sin infiltración medular (p. ej., gammapatía monoclonal de significado incierto [GMSI]) y los casos con ausencia de IgM monoclonal (p. ej., linfoma linfoplasmocítico con IgG e IgA monoclonal)1.

Es una entidad poco frecuente en la población general, y dentro de las neoplasias hematológicas constituye únicamente el 1-2% de todos los casos. La incidencia en España es aproxi-madamente de 3,1 casos/millón/año de predominio en varones; raramente aparece en individuos de raza asiática2.

La etiología se desconoce. Hay un fenómeno de acumulación familiar que podría estar relacionado con determinados tipos de HLA. Podría estar involucrada en su patogenia la infección por herpes virus tipo 8 o el virus de la hepatitis C (este último puesto en duda en estudios recientes)3. En definitiva, se cree que está producida por la presencia de un proceso multifásico de transformación neoplásica que va acumulando fenómenos oncogénicos (similar al mieloma múltiple). El principal factor de riesgo para el desarrollo de MW es la existencia previa de GMSI4. En ocasiones, puede ocurrir transformación a linfoma B difuso de células grandes (LBDCG)5,6, que suele cursar de ma-nera agresiva, con empeoramiento de síndrome constitucional, afectación extramedular, citopenias profundas y organomega-lias. La evolución del LBDCG secundario a MW no está bien caracterizada.

Características clínicas

Típicamente el cuadro clínico en la MW es crónico y de lenta evolución. En la actualidad es una enfermedad incurable. Los casos de mejor pronóstico son los que presentan ausencia de anemia y b

2 microglobulina en límites normales, aunque pre-

senten altos valores de IgM monoclonal.La sintomatología que se produce se debe a 3 fenómenos. En

primer lugar, al crecimiento tumoral (síndrome constitucio-nal, citopenias e infiltración de múltiples órganos: riñón, pul-món, piel, tracto gastrointestinal). Es frecuente la afectación del sistema nervioso central, debido sobre todo a hipervisco-sidad, y neuropatía periférica. En segundo lugar, la parapro-teína monoclonal puede producir síndrome de hiperviscosi-dad, manifestaciones cardíacas, hemorragia y enfermedad por

La macroglobulinemia de Waldenström se define como la infiltración neoplásica de médula ósea por células linfoplasmocitarias unida a la detección de un pico monoclonal de inmunoglobulina (Ig) M. El diagnóstico diferencial se establece con la gammapatía monoclonal de significado incierto, con el mieloma múltiple IgM, la leucemia linfática crónica y otros linfomas.

Puntos clave

• Desde el año 2002 ha dejado de considerarse la cuantificación del pico de IgM como un criterio diagnóstico de la macroglobulinemia de Waldenström (MW). El margen era muy variable (5-30 g/dl) y varios estudios demuestran que la cantidad de IgM monoclonal en sí misma no es definitoria de enfermedad mientras que sí lo es, simplemente, la presencia de IgM monoclonal. Sin embargo, la cuantificación de IgM mantiene la importancia pronóstica y clínica, puesto que valores mayores de 30 g/dl suelen producir síndrome de hiperviscosidad, y valores mayores de 70 g/dl implican peor pronóstico a largo plazo.

• El diagnóstico diferencial más frecuente de la MW se establece con la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) y el mieloma múltiple (MM). En la primera entidad no hay infiltración medular y en el MM la diferencia se basa en el aspecto morfológico de la infiltración celular de la médula ósea y en la presencia de lesiones líticas, que es excepcional en la MW.

• Es un error pensar que un nivel elevado de IgM constituye por sí solo una indicación de tratamiento. Los criterios de tratamiento se establecen en función de la sintomatología del paciente, la presencia de adenopatías voluminosas, la progresión de la enfermedad, y valores analíticos como trombocitopenia o anemia. En ausencia de estos datos, lo más razonable es la abstención terapéutica con vigilancia estrecha.

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Macroglobulinemia de WaldenströmM. del C. Gómez del Castillo Solano y J.J. Lahuerta PalaciosActualización

− Linfoma esplénico de la zona marginal: las diferencias se establecen fundamentalmente por el inmunofenotipo y la citogenética. En el linfoma del manto se sobreexpresan CD22 y CD11c frente a CD25 en la MW. Las anomalías ge-néticas más frecuentes en el linfoma esplénico de la zona marginal son 7q-, +5q, +3q.

− LLC: las diferencias son también morfológicas y de inmu-nofenotipo, puesto que el cuadro clínico puede ser seme-jante. Los linfocitos de la LLC son CD5+ y CD23 + (son negativos en la MW, en la que es positiva la Ig citoplasmá-tica).

− Linfoma del manto: caracterizado por diferencias morfoló-gicas y citogenéticas. La t(11;14) es característica de este tipo de linfoma.

Citogenética

A diferencia de otras entidades hematológicas, el efecto pro-nóstico de la citogenética en la MW por el momento no está bien definido. Normalmente existen reordenamientos IgH y cadenas ligeras. Es frecuente el cariotipo normal, sin embargo casi el 50% de los pacientes presentan t(9;14)(p13q32). El gen regulador PAX-5, que está contenido en 9p13, codifica para un factor de transcripción específico involucrado en la proliferación y la diferenciación de las células B. La t(9;14) provoca la yuxtaposición de PAX-5 con el locus de IgH, re-duciéndose la expresión de p53. En la MW, la expresión de PAX-5 se encuentra mal regulada por la yuxtaposición de IgH lo que contribuye a la génesis de linfomas. Algunos autores sugieren que la deleción de 6q es la alteración más frecuente; esta anomalía no es específica de la MW, pero algunos estu-dios sugieren que los pacientes que la presentan cursan con una enfermedad de evolución más agresiva y menor supervi-vencia8-10.

Pronóstico e inicio de tratamiento

A pesar de los avances en el tratamiento de la MW, se trata de una enfermedad incurable en la que la recaída es frecuente, el curso crónico y la mediana de supervivencia ronda los 5-6 años11. Los pacientes con mejor pronóstico son aquellos que al diagnóstico están asintomáticos, presentan hemoglobina ma-yor o igual a 12 g/dl y b

2 microglobulina en límites normales;

en estos pacientes no es necesario iniciar tratamiento ni ante valores de IgM monoclonal muy elevados, salvo que presenten expresión clínica de hiperviscosidad.

El recientemente publicado índice pronóstico internacional para la WM (ISSMW)12 incluye, como factores de mal pronósti-co presentes en el momento del diagnóstico, la edad avanzada, valores altos de b

2 microglobulina, anemia (hemoglobina ≤ 11,5

g/dl), trombocitopenia (≤ 100 plaquetas × 109/l) y valores sé-ricos de IgM superiores a 7 g/dl (tabla II). Según este índice, la mediana de la supervivencia varía desde los 11,8 años en los pacientes incluidos en el subgrupo de mejor pronóstico, a 8,2 años de supervivencia en el grupo de riesgo intermedio, hasta los 3,6 años de mediana de supervivencia del grupo de peor pronóstico12. También la albúmina baja o la presencia de grandes masas tumorales se relacionan con peor pronóstico12. Otros marcadores pronósticos que se están considerando son las concentraciones de cadenas ligeras en suero y los valores séricos de CD2713,14.

crioglobulinemia. Por último, debido a la actividad de anti-cuerpos y la interacción con otras proteínas son posibles trastornos en la agregación plaquetaria y disfunción de factores de coagulación con hemorragias, trombosis por anticoagulante lúpico, síndrome por aglutininas frías e inmunosupresión por alteración del sistema de complemento.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

El diagnóstico de MW se establece por la presencia en el aspirado y en la biopsia de médula ósea de un infiltrado lin-foplasmocitario intertrabecular con un inmunofenotipo ca-racterístico, junto con la presencia de una banda monoclonal IgM (tabla I).

En líneas generales, desde el punto de vista clínico, se debe contemplar la posibilidad de MW ante un paciente entre 64 y 72 años que refiere síndrome constitucional importante, afec-tación neurológica (central o periférica), alteración de la visión y/o anemia normocítica/normocroma, neutropenia leve con lin-focitosis o trombopenia, y que presenta un pico monoclonal de IgM. Hay que tener en cuenta que un paciente que presenta GMSI tiene un riesgo 46 veces mayor que el que presenta la población general de padecer MW. La MW debe incluirse como parte del diagnóstico diferencial de entidades como la GMSI IgM, el mieloma múltiple IgM, el linfoma del manto, el linfo-ma de la zona esplénica marginal, la leucemia linfática crónica (LLC) con producción de IgM y la enfermedad por cadenas pe-sadas o enfermedad de Franklin.

Como parte del estudio primario debe solicitarse: analítica completa con espectro electroforético e inmunofijación (para objetivar y cuantificar el componente monoclonal IgM) y as-pirado/biopsia de médula ósea (que demostrará un infiltrado intertrabecular constituido por células de estirpe linfoplasmo-cítica, células plasmáticas y mastocitos).

Como exploraciones complementarias puede solicitarse un estudio de extensión incluyendo tomografía computarizada (TC) corporal, biopsia ganglionar, electromiograma, fondo de ojo, biopsia de nervio sural, búsqueda de amiloide o una deter-minación de viscosidad sérica.

¿Cómo podemos diferenciar la macroglobulinemia de Waldenström de otras entidades similares?

− GMSI: en la GMSI IgM no hay infiltrado medular. La dele-ción de 6q se ha propuesto como marcador diferenciador entre ambas enfermedades7.

− Mieloma múltiple IgM: característicamente en la MW no hay lesiones líticas y es raro el dolor óseo. Morfológicamen-te, el aspirado médula ósea/biopsia ósea muestra células plasmáticas neoplásicas.

Criterios diagnósticos de macroglobulinemia de Waldenström

Tabla I.

Presencia de componente monoclonal IgM

Infiltrado medular intertrabecular linfoplasmocitoide

Determinaciones de inmunofenotipo en superficie para IgM+ CD5 + CD10− CD19+ CD20+ CD22+ CD23− CD25+ CD27+ FMC7+ CD103− CD138−

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En la MW el momento de inicio de tratamiento es un moti-vo tradicionalmente polémico. La tendencia actual, de acuerdo con el IV Panel de Consenso del International Workshop sobre MW12, es comenzar tratamiento, independientemente de los valores de IgM, en función de la sintomatología del paciente, de la tendencia a la progresión de la enfermedad o ante masas voluminosas. La indicación más frecuente para el inicio de tra-tamiento es la anemia. Otros motivos frecuentes son la sinto-matología debida a hiperviscosidad, la neuropatía periférica, la evidencia de transformación o la hepatoesplenomegalia15,16.

Actualmente, se subraya la importancia de individualizar el tratamiento. Para elegir un tratamiento de primera línea deben tenerse en cuenta la presencia de citopenias, la necesidad de obtener un rápido control de la enfermedad, la edad y si se con-templa la posibilidad de realizar un trasplante autólogo.

El tratamiento de la MW está basado en fármacos entre los que se incluyen análogos de nucleósidos, alquilantes y rituxi-mab, utilizados en combinación o en monoterapia. No está de-finida con suficiente claridad la combinación más efectiva (evi-dencia de eficacia IIa, nivel de recomendación B).

Para los pacientes diagnosticados de MW, el esquema com-binado de primera elección debe contener rituximab. Cuando se necesita un rápido control de la enfermedad, la inclusión de ciclofosfamida podría ser ventajosa.

Los esquemas basados en el uso combinado de bortezomib-rituximab y dexametasona podrían representar la primera op-ción terapéutica para pacientes que necesitan una rápida dis-minución del componente monoclonal, aunque la experiencia con esta combinación aún debe ser ampliada.

En los pacientes candidatos a trasplante autólogo, y los que inician tratamiento por presentar citopenias, deberían evitarse en la medida de lo posible esquemas que incluyan alquilantes o análogos de nucleósidos por el riesgo de daño celular de los precursores hematopoyéticos17. En este tipo de pacientes el tratamiento de elección recomendado en primera línea sería dexametasona, rituximab, ciclofosfamida (DRC), rituximab-ta-lidomida o R-CHOP.

Para un paciente no candidato a trasplante con elevadas ci-fras de componente M, se recomienda tratamiento con análo-gos de nucleósidos más rituximab o análogos de nucleósidos más rituximab más ciclofosfamida. En los pacientes más jóve-nes debe tenerse en cuenta el riesgo de transformación a sín-drome mielodisplásico o leucemia aguda secundaria al uso de alquilantes o análogos de nucleósidos18.

Es importante destacar que no hay estudios aleatorizados para la elección de tratamiento de primera línea para la MW19, por lo que todos los protocolos de tratamiento utilizados para la MW tienen niveles de recomendación B o C y evidencia de eficacia IIb o III, lo cual destaca la necesidad de nuevos ensayos clínicos en fase III18.

La elección del tratamiento de rescate depende del trata-miento que fue escogido como primera línea, de la calidad de la respuesta y su duración, de la edad del paciente, de la tole-rancia a la quimioterapia o de la realización o no de trasplante autólogo. Puede usarse el mismo fármaco que se utilizó en pri-mera línea si la respuesta mantenida al mismo fue mayor de 12 meses. Si no es así, se recomienda emplear otro tratamiento, ya sea en monoterapia o en forma de terapia combinada.

Para los pacientes que tienen períodos de remisión corta o son resistentes a la primera línea, el tratamiento de rescate debe estar compuesto por fármacos distintos a los utilizados en primera línea ya sea en monoterapia o en combinación. En este

caso, podrían ser apropiados esquemas como rituximab-fluda-rabina-ciclofosfamida (RFC), pero deben evitarse en pacientes jóvenes y en los candidatos a trasplante autólogo que no hayan recolectado progenitores de células hematopoyéticas. También podrían proponerse terapias basadas en bortezomib. Para la elección del tratamiento de rescate, los únicos fármacos en los que se ha demostrado un nivel de recomendación A son cladri-bina y fludarabina, siempre que se tenga en cuenta si el pacien-te mantiene la indicación de trasplante, si estos fármacos se usaron en primera línea y si se obtuvo una respuesta mantenida más de 12 meses18.

El papel de dosis altas de quimioterapia seguida de trasplan-te autólogo de progenitores hematopoyéticos, o los candidatos a alotrasplante, requiere ser investigado más a fondo y debería centrarse en pacientes de alto riesgo o en pacientes jóvenes con enfermedad agresiva y alto riesgo18.

Tratamiento del síndrome de hiperviscosidad

El tratamiento de elección es la plasmaféresis precoz, muy eficaz debido a que la mayoría de la IgM es intravascular. Las plasmaféresis deben ser diarias hasta la desaparición de la sintomatología y posteriormente repetirse cada 1-2 semanas. Al mismo tiempo, debe iniciarse tratamiento citorreductor. La plasmaféresis puede estar indicada indefinidamente si no hay respuesta al tratamiento quimioterápico y continúa la sinto-matología1.

Nuevos fármacos

− Lenalidomida: carece de los efectos protrombóticos y neurotóxicos de talidomida. Sin embargo, se ha observado la aparición de anemia de mecanismo impreciso en ausen-cia de hemólisis y de mayor afectación de médula ósea20. Por el momento su uso sigue siendo investigado.

− Radioinmunoterapia (Zevalin®): contraindicado en pre-sencia de alta carga tumoral en médula ósea. Se han comu-nicado casos en los que podría ser efectivo su uso cuando la infiltración medular es menor del 25%21.

− Anticuerpos monoclonales: alemtuzumab es un anticuer-po anti-CD52, dirigido contra la proteína expresada en células linfoplasmocitoides y mastocitos. Se han obtenido altas tasas de respuesta con el tratamiento pero la tasa de mortalidad es elevada, sobre todo si se utiliza como trata-miento de rescate. Un nuevo anticuerpo monoclonal, epra-

Índice Pronóstico Internacional para macroglobulinemia de Waldenström

Tabla II.

Edad > 65 años

Hemoglobina ≤ 11,5 g/dl

Plaquetas < 100.000/ml

b2 microglobulina > 3 mg/dl

IgM monoclonal > 7g/dl

Bajo riesgo: edad ≤ 65 años + un factor de riesgo o menos (supervivencia a 5 años: 87%). Riesgo intermedio: > 65 años o 2 factores de riesgo (supervivencia a 5 años: 68%). Alto riesgo: > 2 factores de riesgo (supervivencia a 5 años: 36%).

Tomada de Morel et al12.

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tuzumab, con especificidad anti-CD22, útil en linfomas no hodgkinianos de alto grado y otros linfomas indolentes, también podría tener un papel en la MW.

Otros fármacos aún no han sobrepasado estudios de fase II (imatinib, inhibidor de bcl-2, perifosina, sildenafilo (Viagra®), simvastatina, resveratrol, everolimus, enzastaurina, etc.). J

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Bibliografía comentada

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Como parte del cuarto taller internacional sobre MW, un panel del consenso puso al día en 2009 sus recomendaciones en los tratamientos de la macroglobulinemia de Waldenström basán-dose en ensayos clínicos recientemente publicados y en curso.

García Sanz R, González M, Ocio E. Macroglobulinemia de Wal-denström. XLVI Reunión Nacional de la AEHH y XX Congreso Nacional de la SETH. Programa educacional. Haematologica (ed. esp.). 2004;89(S1):38-49.

En el presente trabajo se aborda en castellano una revisión de la patología, clínica y terapéutica de la MW haciendo especial hincapié en: a) definición clinicopatológica de la macroglobuli-nemia de Waldenström; b) factores pronósticos y criterios para iniciar el tratamiento; c) recomendaciones de tratamiento, en especial en primera línea, y d) uniformidad en los criterios de respuesta al tratamiento.

Morel P, Duhamel A, Gobbi P, et al. Internacional prognostic scoring system for Waldenström macroglobulinemia. Blood. 2009;113:4163-70.

Recientemente, se han desarrollado muchos nuevos medica-mentos para el tratamiento de la MW. Para optimizar el trata-miento de acuerdo con el pronóstico y para facilitar la compara-ción de los ensayos, se ha desarrollado un sistema de consenso internacional de puntuación relacionada con el pronóstico que se basó en los datos de una serie de 587 pacientes con crite-rios claramente definidos para el diagnóstico y para el inicio del tratamiento.

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