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Luis Iván Serrano Guerra IV Semestre 2012-2016
Resumen capítulo 12 Kuby
Citocinas
En el desarrollo de una reacción inmunitaria eficaz participan células linfoides,
inflamatorias y hematopoyéticas. Unas proteínas llamadas citosinas media las
interacciones entre estas células, son proteínas reguladoras de bajo peso molecular o
glucoproteínas secretadas por los glóbulos blancos y varias otras células del cuerpo en
respuesta a estímulos; estas proteínas ayudan a regular el desarrollo de células
inmunitarias efectoras y algunas citocinas tienen funciones efectoras directas
propias.
Muchas citocinas se llaman LINFOCINAS secretadas por linfocitos; MONOCINAS
secretadas por monocitos y macrófagos; INTERLEUCINAS se han descubierto 29,
algunas citocinas se conocen como interferones (descritos como la familia de
interferones lambda); también existe las quimiocinas (citocinas de bajo peso molecular
que intervienen en la quimiotaxis son importantes en la reacción inflamatoria)
Propiedades de las citocinas
Las citocinas se unen a receptores específicos en la membrana de las células blanco e
inician la vía de transducción de señales que al final alteran la expresión génica en las
células blanco.
La susceptibilidad de una célula blanco a una citocina depende de la presencia de
receptores de membrana específicos (pueden tener varias cadenas y diversas
combinaciones en la superficie celular son capaces de variar en afinidad e indicar la vía
de transducción de señales) la afinidad entre el recepto y la citocina están alta que
puede haber respuesta a concentración picomolares de citocina.
La citocina puede ejercer acción autocrina, paracrina; endocrina (en partes distantes).
Las citocinas regulan la intensidad y duración de la respuesta al estimular o inhibir la
activación, proliferación, diferenciación o alguna combinación de ellas sobre las celular
y el control de secreción de anticuerpos y otras citocinas.
Las citocinas estimula la expresión de receptores y otras citocinas; las citocinas de las
cTH influyen en las cB, cTC, cNK, macrófagos, granulocitos y células madre
hematopoyéticas
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Las citocinas muestran atributos como:
a) Acción pleiotropica: posee diferentes efectos biológicos en diferentes células
blanco. b) Redundancia: 2 o mas citocinas que median funciones similares.
c) Sinergia: acción combinada de las citocinas es mayor que la acción individual. d) Antagonismo: los efectos de una citocina inhiben o neutralizan a otras
e) Inducción en cascada: cuando la acción de una citocina en una célula blanco
induce a liberar una o más citocinas distintas que a su vez pueden inducir a
otras células blanco a producir otras citocinas.
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Las citocinas comparten funciones parecidas a hormonas, factores de crecimiento y
muchas veces es difícil su identificación, los 3 son solubles, tienen efectos a
concentraciones picomolares pero se difieren en:
a) sus modos de expresión: los factores de crecimiento se producen de manera
constitutiva, las citocinas y las hormonas se secretan en respuestas a estímulos
definidos y su secreción es de escasa duración horas o días.
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b) La mayor parte de hormonas procede de glándulas especializadas, y ejercen
acción única sobre unas cuantas células; las citocinas se producen en diversas
células y actúan sobre una diversidad elevada.
Las citocinas se producen por la activación de linfocitos sea por antígenos o mitógenos
no específicos (son factores que actúan en el ciclo celular estimulando la división
celular). Hay líneas celulares cuyo crecimiento depende de la presencia de una citocina
particular.
Las citocinas pertenecen a cuatros familias estructurales
Se sabes que existen 7 miembros del grupo de IL-1; las citocinas en general tiene un
peso de 30kDa; las cuatro familias o grupos son:
a) Eritropoyetina: 2 miembros importantes
son IL-2,4; las secuencias de aminoácido
difieren de las otras familias, además
todo tiene un alto grado de estructura
helicoidal alfa y carecen de estructura
lamina beta (o es muy pequeña);
comparten un doblez polipeptídico similar
en 4 regiones helicoidales alfa (A-D) las
hélices 1 y 2; 3 y 4 discurren paralelas
entre si y están conectadas con asas. b) Interferón c) Quimiocina d) Factor de necrosis tumoral:
Las citocinas tienen múltiples funciones
biológicas
Las principales productores de citocinas con
las cTH, c. dendrítica y macrófagos.
Entre las múltiples respuestas que requieren
citocinas tenemos el desarrollo de
reacciones de I. celular e I. humoral,
inducción de inflamación, regulación de
hematopoyesis, control de proliferación y
diferenciación celular; cicatrización de
heridas. PERO, LAS CITOCINAS NO TIENE
ESPECIFICIDAD CELULAR, ¿Qué impide
que las citocinas inespecíficas activen celular
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celular mediante el complejo antígeno-MHC II en una
dendrítica, cB), las citocinas actúan a distancia corta porque
corta en el torrente sanguíneo y tejidos extracelulares.
no necesarias en
un reacción
inmunitaria?
Ocurre mediante
la regulación de la
expresión de
receptores de
citocinas en la
célula. También si
la secreción de
citocinas ocurre
solo cuando la
célula productora
de citocinas
interactúa
directamente con
la célula blanco.
Las cTH hay
reconocimiento CPA
(macrófago, c.
tienen una vida media
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Receptores de citocinas
Muchas células expresan los receptores
Los receptores de citocinas
pertenecen a 5 familias
1. Receptores de la superfamilia de las
inmunoglobulinas<: IL-1tiene 2 formas
alfa y beta. Así mismo tiene 2 tipos de
receptores el tipo1 IL1R esta en
muchos tipos de células el tipo 2 solo es
para cB; el receptor TIR o tipo TOLL
en cT en su dominio citoplasmático es
parecido al IL1R; cuando se activan los
IL-1R tipo 1 o 2 tienen funciones
distintas
2. Familia de receptores de citocinas
clase I (familia del receptor de
eritropoyetina):Aquí pertenecen los
receptores para casi todas las
interleucinas, también la mayoría de
receptores del sistema I. y
hematopoyético; su secuencia de
aminoácido extracelular son 4 residuos
de Cys; y una secuencia conservada
Trp-Ser-X-Trp-Ser
3. Familia del receptor de citocinas de
clase II (familia del receptor de
interferón).; su secuencia de
aminoácido extracelular son 4 residuos
de Cys; y CARECEN DE una secuencia
conservada Trp-Ser-X-Trp-Ser; LA FAMILIA CONSTA DE 12 CADENAS
en la cual se unen 6 miembros de la
familia de IL10, 17interferones tipo I y uno tipo 2, tres miembros de la familia del interferón lambda (IL28a,b y IL29)
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Los receptores de citocina CLASE I Y II tienen en común su multiplicidad
de subunidades (una subunidad ligando y otra transducción de señales)
4. Familia del receptor de TNF 5. Familia del receptor de quimiocinas.
Las subfamilias de los receptores de
citocinas clase I tienen en común
subunidades de señalización.
Hay varias subfamilias de receptor de
citocinas clase I, TODOS LOS
RECEPTORES EN UNA SUBFAMILIA
TIENEN UNA SUBUNIDAD DE
TRANSDUCCION DE SEÑALES
IDENTICA, esta explica la redundancia y
el antagonismo de algunas citocinas.
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Un ejemplo: las citocinas IL5,3, GM-CSF, se unen
con baja afinidad a la subunidad alfa de un
receptor dimérico, cada una se relaciona con una
subunidad beta de transducción de señales, este
receptor dimérico tiene mayor afinidad.
Las IL3 y GM-CSF actúan en células madres
hematopoyéticas y células progenitoras, activan
monocitos e inducen a la diferenciación de
megacariocitos, pero entre estas son antagonistas
IL3 suprime la unión de GM-CSF; y viceversa. Este
antagonismo es por la competencia de un número
limitado de subunidades beta
En la subfamilia que incluye el receptor IL6, se
incluyen los receptores IL6,11 factor inhibidor
de leucemia (LIF), oncostatina M (OSM) y
factor neurotrófico ciliar (CNTF), su subunidad
común de transducción es la gp130: en la cual se
induce la síntesis de proteínas de fase aguda por
hepatocitos y la diferenciación de células de
leucemia mieloide en macrófagos (IL6, OSM, LIF);
estimulan la maduración de megacariocitos y
producción de plaquetas (IL6. 11, OSM). Afectan
desarrollo neuronal (IL6, LIF, CNTF)
Una tercera subunidad de transducción de señales
define la subfamilia del receptor IL2, que incluye
receptores para IL2,4,7.9,15,21.
Los receptores IL2,15 son heterodímeros (cadena alfa con
beta y gamma); la cadena gamma del receptor de IL2
funciona como la subunidad transductora de señales.
La
inmunodeficiencia combinada grave ligada al sexo XSCID, es
un defecto en el gen de cadena gamma en el cromosoma X,
incluye perdida de actividad de cT y cNK, se debe a la
perdida de todas las funciones de citocinas mediada por la
subfamilia de receptores IL2; una variedad de SCID cT
defectuosas, NK normales es defecto en receptor IL7.
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IL-2R es uno de los receptores de citocinas estudiado de modo más extenso
El IL-2R tiene un papel importante en la proliferación clonal de cT; este receptor
tiene 3 subunidades; las cadenas beta y gamma pertenecen a las familias de
receptores de citocinas clase I su secuencia de aminoácido extracelular son 4
residuos de Cys; y una secuencia conservada Trp-Ser-X-Trp-Ser; la cadena alfa es
diferente no pertenece a esta familia de receptores.
IL2 ocurre en 3 diferentes formas: alfa monomérica (afinidad baja); beta-gamma
dimérico (afinidad intermedia); alfa, beta, gamma (afinidad alta).
La cadena alfa aporta puntos de contacto adicionales por eso una afinidad alta
en fase trimérica, solo alfa es expresada en cTactivadas (TAC o llamado CD25
recordando que es un marcador de superficie de cT) ALTAS
CONCENTRACION DE CD25 PUEDEN INDICAR CELULAS DEL
SUBCONJUNTO Treg (CD4+ CON ALTO CD25); la cadena gamma se expresa
en mayoría de las células linfoides; cadena alfa y beta es restringida se activa
luego interacción con el antígeno, esta regulación asegura que solo las células
CD4+ y CD8+ activen la expresión de IL-2R cuando interaccionan con el
antígeno. Las células NK expresan subunidades beta y gamma expresan
afinidad intermedia por IL2.
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Los receptores de citocinas inician la señalización.
LA MAYOR PARTE DE LOS RECEPTORES DE CITOCINA IMPORTANTES SE
ENCUENTRAN EN LAS FAMILIAS DE CLASE I y II, SOLO UNOS POOCS
IMPORTANTES NO LO ESTAN.
Uno de los primeros procesos después de la interacción de la citocina con su
respectivo receptor es el inicio de ciertas fosforilaciones de tirosinas
proteicas. El IFN-gamma induce a las células a bloquear o inhibir la
multiplicación de una amplia variedad de virus, además regula los fagocitos
mononucleares, cambio de cB a ciertas clases de IgG y el sustento o inhibición
del desarrollo de subconjunto de cTH.
La principal vía de señalización IFNgamma y su receptor incluye diversos pasos
en la transducción de señales (lo siguiente es un modelo unificador de
señalización por citocina):
a) El receptor de citocina se comprende de subunidades separadas:
cadena alfa para la unión de citocina; cadena beta para la señalización.
b) Diferentes tirosincinasas de proteínas inactivas se unen con
distintas subunidades del receptor:la cadena alfa se vincula con una
familia de tirosincinasas la familia de cinasas Janus (JAK) tienen un
sitio para la unión de la citocina y otro para la actividad proteína
tirosincinasa. JAK y el receptor (cadena alfa) se unen espontáneamente
pero sin la citocina no hay actividad de tirosincinasa proteica.
c) La unión de citocina induce el enlace de las 2 subunidades del
receptor de citocina separadas y la activación de las JAK
relacionadas con el receptor d) Las JAK activadas crean sitios de acoplamiento para los factores de
transcripción de STAT mediante la fosforilación de residuos
tirosina específicos en subunidades del receptor de citocina.Las Jak
activadas, fosforilan tirosinas especificas en las subunidades del
receptor del complejo; los miembros de STAT (factores de
transcripción llamados transductores de señales y activadores de la
transcripción) se unen a estos sitios fosforilados
e) Después de experimentar fosforilación mediada por JAK los
factores de transcripción STAT se transponen de los sitios de
acoplamiento del receptor en la membrana hacia el núcleo donde
inicia la transcripción de genes específicos.
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la especificidad de los efectos de las citocinas
puede seguirse hasta 3 factores:
1) Receptores de citocina particulares inician
vías JAK-STAT
2) Activación transcripcional de STAT
activados es especifica dado que el homo o
heterodímero STAT solo puede reconocer
ciertos promotores de los genes. 3) Solo aquellos genes blanco cuya expresión es
permitida en cierto tipo de célula pueden ser
activados
en esa
variedad de
células. IL4
induce
genes en
cT, cB y
eosinófilos.
IL1 NO
SEÑALIZA POR VIA JAK-STAT USA
LA PROTEINA IRAK.
Antagonistas de citocinas
La actividad inhibitoria puede ser de 2 formas: a) unión directa al receptor de
citocina pero sin activar la célula; b) por unión directa a una citocina con
supresión de su actividad. El inhibidor mejor caracterizado es el antagonista
del receptor IL1 (IL-1Ra).
Los inhibidores de citocina se encuentran en el torrente sanguíneo y en el
líquido extracelular, se originan de la escisión enzimática del dominio
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extracelular del receptor de citocina, el mejor caracterizado es el sIL-2R (de
cT).
Algunos virus han usado mecanismos para impedir la actividad de las citocinas:
1) Homólogos de citocina 2) Productos solubles de unión a
citocina 3) Homólogos de receptores de
citocina
4) Interferencia en señalización
intracelular 5) Interferencia con secreción de
citocinas 6) Inducción de inhibidores de
citocina en la célula hospedadora.
Virus de EB también produce inductor
del IL-1Ra antagonista de IL1.
El poxvirus también produce proteína
soluble de unión a IL1.
Secreción de citocinas por los subconjuntos TH1 y TH2
La neutralización de una toxina bacteriana requiere anticuerpos, la respuesta a
un virus requiere citotoxicidad mediada por células o hipersensibilidad de tipo
tardío.
Las células TH CD4+ ejercen la mayor parte de sus funciones colaboradoras a
través de citocinas secretadas que actúan en las celular que las producen en
una forma autocrina o modulan las respuestas de otras células a través de vías
paracrinas.
Las células TH1 intervienen en la promoción de inflación y lesión tisular
excesiva, opsonización mediante IgG (anticuerpos que se unen a receptores Fc
de alta afinidad de fagocitos en interactúan en el sistema de complemento.), la
activación mediada por células como hipersensibilidad de tipo tardío y
activación de cT.
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Células TH2 activan y diferencian eosinófilos,
ayudan a cB, favorecen la producción
aumentada de IgM, IgE e isotipos de IgG
(QUE NO ACTIVAN EL SISTEMA DE
COMPLEMENTO TH1 SI SECRETA IgG QUE
LO ACTIVA), también sustenta reacciones
alérgicas.
El desarrollo de los subconjuntos TH1 y
TH2 depende del ambiente de las citocinas
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Los perfiles de citocinas son regulados
de manera cruzada.
OTRO SUBCONJUNTO DE LAS CELULAS
CD4+ O HELPER SON LAS CELULSA T
REGULADORAS CD4+, ejercen control
regulatorio sobre las reacciones de cT y
pueden limitar la actividad inmunitaria de
estas, se caracteriza por la expresión de
IL4,10 y TGF-beta y ejerce su efecto
supresor a través del contacto con las
células T blanco.
El balance TH1/TH2 determina los
resultados finales de una enfermedad
La lepra (Mycobacterium leprae) presenta
2 formas de afección:
a) lepra tuberculoide; reacción inmunitaria mediada por células granulomas
cuya consecuencia es la destrucción de las micobacterias, se daña la piel y
nervios periféricos la enfermedad avanza con lentitud, puede sobrevivir. SE CARACTERIZA POR UNA RESPUESTA TIPO TH1 CON
HIPERSENSIBILIDAD TARDIA Y CITOCINAS COMO IL-2, IFN gamma y
TNF-beta b) lepra lepromatosa. Esta deprimida la respuesta mediada por células, se
crea respuesta humoral, HIPERGAMMAGLOBULINEMIA, daña extensamente
el tejido. REACCION INMUNITARIA TIPO TH2 Y CITOCINAS COMO IL4,5
10 estas citocinas expresan el descenso de la inmunidad mediada por células y
el incremento de la producción de anticuerpo sérico.
El desarrollo de una de estas formas de la enfermedad depende del balance de
células TH1/TH2.
Se sugiere que al inicio el SIDA expresa respuesta TH1 y luego TH2.
El VEB produce un homologo IL-10 llamado vIL-10, esta imitación vírica
suprime la respuesta TH1 por regulación cruzada.
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Enfermedades relacionadas con citocinas
Enfermedades como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID); otras
pueden ser por deficiencia en el receptor de IFNgamma (son susceptibles a
micobacterias).
El choque séptico es común y potencialmente letal.
Causada mayoritariamente por infecciones bacterianas, aunque normalmente
esta incluye síntomas como hipotensión arterial, fiebre, diarrea y coagulación
diseminada en órganos.
La endotoxina estimula excesivamente IL1 y TNF alfa por macrófagos.
El choque toxico bacteriano se debe a superantígenos.
Los superantígenos se unen de manera simultánea a una molécula MHC II y al
dominio Vbeta del RCT, activan todas las cT que llevan este dominio.
Se incluyen enterotoxinas, toxinas exfoliadoras, toxina del síndrome del
choque toxico (TSST1) por S.aureus, exotoxinas pirógenas de S. pyogenes. El
gran número de cT activadas provoca producción excesiva de citocinas.
La actividad de citocinas se relaciona con los canceres linfoide y mieloide;
la enfermedad de Chagas es causada por un parasito.
Tratamientos basados en citocinas
Unos pocos tratamientos basados en interferones; factores estimulantes de
colonias como GM-CSF y bloqueadores de actividad de TNF son útiles en
terapia. En artritis reumatoide se puede usar TNF alfa y su bloqueador.
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Citocinas en la hematopoyesis
La eritropoyetina sustenta el desarrollo de los glóbulos rojos.
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Bibliografía
1. Kindt T, Goldsby R, Osborne B. Inmunología de Kuby 6ta Ed Mc Graw Hill. Cap 12 Citocinas. ISBN 13:978—970-10-6454-2.
La inmunología está cambiando aceleradamente y estamos ansiosos por mantener actualizados nuestros documentos con respecto a ella. Al momento de la última revisión de este archivo fue publicada la 8va edición del libro Inmunología de Kuby, por lo cual, recomendamos revisarla junto con sus clases y verificar actualizaciones que pudiera presentar, si desea compartir esta información con nosotros, dirija un mail a [email protected]. Luis Iván Serrano Guerra Miembro activo CIMTe última revisión 2016.