los microarns como biomarcadores de diagnóstico y pronóstico en el cáncer colorrectal

8/16/2019 Los MicroARNs Como Biomarcadores de Diagnóstico y Pronóstico en El Cáncer Colorrectal

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Los microARNs como biomarcadores de diagnóstico ypronóstico en el cáncer colorrectal

Abstracto

Los microARN (miRNA) son reguladores clave que participan en diversos tumores. Ellos

regulan el ciclo celular, la apoptosis y stemness cáncer, metástasis y la quimio-resistencia

mediante el control de sus expresiones de genes diana. A continuacin, se discute

principalmente los usos potenciales de miRNAs en el diagnstico del cáncer colorrectal

(!!R). "am#i$n arro%an lu& so#re los importantes miARN o#%etivos correspondientes y en

los principales reguladores de miRNAs. Además, se discute la actividad de los genes

miARN en la evaluacin del pronstico y la recurrencia de !R!, as' como en la

modulacin de la capacidad de respuesta a la quimioterapia. o#re la #ase de las diversas

unciones pro-oncog$nicos * anti-oncog$nicos de miRNAs, tam#i$n se mencionan lasventa%as de una estrategia terap$utica #asada en la entrega de imita miARN. +untos,

miARN parece ser una excelente erramienta para el seguimiento y la orientacin !R!

eicacia.

Palabras clave: microARN, diagnóstico, pronóstico, cáncer colorrectal,

Biomarkers

Núcleo Consejo: Los microARN (miARN) regulan la oncogénesis, la metástasisy la quimioterapia controlando correspondientes expresiones de genesdiana !n este sentido, arro"ar lu# so$re el %alor diagnóstico y pronóstico dealgunos miRNAs en el cáncer colorrectal y el potencial de la terapia a $ase demiARN tam$ién se discutió !speramos que este examen se o&receráin&ormación 'til para los in%estigadores que tra$a"an en un campo relacionado

INTRODUCCIÓN

icroARNs (miRNAs) son endgenos ARNs cortos no codiicantes que regulan

negativamente la expresin de genes diana mediante la unin a su /-0"R 1 2 3. iRNAs

uncionan como reguladores en un proceso #iolgico amplio. La desregulacin de miRNAs

e%erce una uerte inluencia en la progresin de la enermedad, cam#iando la expresin de

genes diana en diversos tumores 1 4 , 3. !ada ve& son más los datos an sugerido que los

miRNAs podr'an ser potenciales #iomarcadores de cáncer colorrectal en estadio temprano

(!R!) ya que no pueden ser degradados con acilidad y sus niveles de expresin de los

plipos colorrectales, sangre y eces pueden dar un indicio de la aparicin de la

enermedad . !R! representa el 256 de los nuevos casos de cáncer y es una de las

principales causas de muerte en todo el mundo (más de 2,4 millones de muertes por a7o)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4824711/#B1










1 8 3. 9asta la eca, los m$todos comunes para el diagnstico preco& de !R! son la

tomogra'a computari&ada ("!), prue#a de sangre oculta en eces y la colonoscopia (:9)

1 ; 3. in em#argo, la "! tiene una #a%a sensi#ilidad para el diagnstico de !!R preco& y

podr'a resultar en una gran exposicin a la radiacin 1 < 3. La colonoscopia tam#i$n es caro

y aumenta el riesgo de mor#ilidad o mortalidad de#ido a la peroracin del intestino 1 = 3,aunque se puede detectar de manera eectiva ocurrencia neoplásica y permitir la extirpacin

de los plipos cuando se encuentran. >:?" se usa com@nmente, pero otras enermedades

del aparato digestivo como la colitis ulcerosa y las emorroides tam#i$n pueden causar

sangre en las eces 1 3 por lo que la deteccin de sangre oculta en eces no es una prue#a

sensi#le para un diagnstico preco&. En con%unto, las metodolog'as actuales para la

deteccin temprana son ni sensi#les ni espec'icos. La expresin dierencial de los genes

miARN en individuos !R! vs individuos normales es un evento com@n y puede ser

undamental para la aparicin y progresin tumoral. Lo que es más, algunos miRNAs

desregulados están asociados con la progresin y el grado de malignidad de !!R. @ltiples

estudios an identiicado los valores de miRNAs en el diagnstico del !!R. Algunos

inormes indican que el cam#io de los niveles de expresin de miRNAs se correlacionan

estrecamente con la progresin del cáncer y el pronstico 1 B - 22 3. A continuacin, se

revisa la literatura para resumir la asociacin de algunos miRNAs importantes con el

diagnstico en etapa temprana, el pronstico y la recurrencia de la !R! y discutir algunos

miRNAs que podr'an dar una pista para guiar las decisiones de tratamiento (ta#la ("a#la

22 ).

Resumen de las unciones de los microRNAs en el cáncer colorrectal

MIRNA progresión de la enfermedad biomarcador Tratamiento

iR-42 El aumento de miR-42 se

correlacion con la prolieracin

!R! celular, invasin, metástasis en

los ganglios lináticos y la etapacl'nica avan&ada 1 22 , 4 , 48 3 miR-

42 sigue aumentando durante el

proceso a partir de plipos

precancerosos de cáncer temprano

1 45 3 La expresin alta de miR-42

El aumento de miR-42 como

un indicador para la po#re :

y C> en pacientes de CuDe

etapa 1 4B 3 elevada miR-42como marcador para la

metástasis lináticos en

pacientes de estadio "N

1 5 3 miR-42 en el suero 1 3

como un marcador no invasivo

Cisminucin de miR-

42 sensi#ili&a a las

c$lulas !R! a ;->0-

tratamiento 142 3











http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4824711/table/T1/










































asociados con mal rendimiento en la

ase * %aponeses 1 22 , 42 3 y la

etapa coortes alemanes 1 42 3,

9ong Fong 1 4; 3, !eca 1 4< 3 y el

dan$s 1 4= , 4 3 coortes de

pacientes con !R!

para detectar etapa temprana

de !R!

iR-4B Elevada de miR-4Ba se correlaciona

signiicativamente con la metástasis,

especialmente el 'gado metástasis

1 , B , 84 3 Regulacin al al&a de

miR-4Ba asociado con un me%or

resultado a los 24 meses 1 8 , 88 3

La expresin de alto miR-4B#

asociado con un mayor de ; a7os

C> y : 1 8 3

iR-4Ba como un

#iomarcador para la deteccin

preco& del !!R y la

prediccin de la supervivencia

1 , 8 , 883 miR-4B# como

un #iomarcador para C> ;

a7os y : (estadio !R!)

1 8 3

iR-

8a

Regulacin a la #a%a de miR-8a

asociada con el desarrollo de !!R

1 ;= 3 miR-8a predicados

recurrencia de pacientes con !R!

1 ;B 3 El aumento de miR-8# * c

o#servada en los tumores más

avan&ados y se asocia con un mal

pronstico 1 <5 3

iR-8a como un

#iomarcador para predecir la

recurrencia de ase y

etapa de pacientes con !R!

1;B 3

El aumento de miR-

8a sensi#ili&a a las

c$lulas !R! a ;->0-

tratamiento 1 ;3






































































iR-

248a

Alta recuencia de metilacin de

miR-248a en la inlamacin crnica

y el !R! 1 <; , << 3 La metilacin de

miR-248a está emergiendo durante la

oncog$nesis en pacientes con !0 y

podr'a ser utili&ado para estimar el

riesgo individual de cáncer 1 =2 3

El nivel de metilacin de miR-

248a como un actor para

evaluar el riesgo de

carcinog$nesis en pacientes

con !0 1=2 3

iR-

25#

Alto nivel de miR-25# en etapas

avan&adas del tumor (-G), e%e de

miR-25#-HHAR %uega un papel en la

novela avan&ar acia más invasivo

!R! 1 == 3 miR-25# ini#e la

migracin de c$lulas !R! 1 =; 3

El aumento de miR-25# en

etapas avan&adas del tumor

1== 3

R-

2B-p

Cisminucin de miR-2B-p en los

te%idos de !R! 1 4 , 3 regulacin

a la #a%a de miR-2B-p que

disminuyen la supervivencia,

especialmente en pacientes con

estadios "N y 1 4 3

R-2B-p como marcador

para la supervivencia de los

po#res 1 4 3 miR-2B-p en el

plasma utili&ado para predecir

la ocurrencia de !R! 1 8 3

iR-

2;;

Alta expresin correlacionada con un

estadio "N avan&ado y metástasis

1 ; 3 El aumento de expresin de

miR-2;; postoperatoria

iR-2;; como un a#ricante

de pronstico para la I y

LE de pacientes con !R!









































correlacionado con la recurrencia y

metástasis de !!R 1= 3

1 22 , < 3

iR-

448

La expresin de miR-448 asociado

aument con el crecimiento del

tumor 1 B 3 y la metástasis de !!R

1 B5 3 miR-448 ini#e la migracin

de c$lulas !R! 1 B; 3

iR-448 como un predictor de

la reca'da de corta duracin

más corta y la supervivencia

li#re de metástasis 1 el

B5 - B 3

upresin de miR-448

!R! sensi#ili&a a la

quimiorradioterapia

1 B8 3

iR-

=

iR-= es asta reguladas en

muestras de !R! 1 B< , B= 3 y

promueve la supervivencia celular, la

invasin y la angiog$nesis 1 B , BB 3

La expresin de miR-= seincrementa en el plasma de pacientes

de !R!, y rápidamente se cae dentro

de 8-< meses despu$s de la cirug'a

125 3 Cisminucin de miR-= en

te%idos y l'neas celulares de !R! se

asocia con aumento del tama7o del

tumor, metástasis y corta :

1 258 , 25; 3

iR-= en el plasma

utili&ado para predecir la

aparicin de !!R

1 25 Reduccin3 de miR-=

en los te%idos de !R! como un predictor para el sistema

operativo corta 1 258 3

0!J La colitis ulcerosaK !R!J El cáncer colorrectalK :J La supervivencia glo#alK C>J la

supervivencia li#re de enermedad.
























































MiR-21

iR-42 es uno de los miRNAs oncog$nicas más ampliamente investigados cuya expresin

se upregulated recuencia en !R! 1 24 - 28 3. La so#reexpresin de miR-42 se correlaciona

estrecamente con la prolieracin !R! celular, invasin, metástasis en los ganglios

lináticos y la etapa cl'nica avan&ada, todos los cuales son los principales actores

pronsticos de la !R!. iR-42 se puede regular a la #a%a varios genes supresores de

tumores, incluyendo H"EN y RE!F. La prote'na supresora de tumores H"EN act@a como

una osatasa de l'pidos para desosorilar osatidilinositol ,8,;-triosato (HH),

antagoni&ar el HF * ADt v'a 1 2; 3. Esta v'a tiene un eecto importante en numerosas

unciones #iolgicas, como la prolieracin celular, la adesin, la angiog$nesis, la

migracin, invasin, el meta#olismo y la anti-apoptosis 1 2< 3. Además, la accin clave de

RE!F (prote'na rica en ciste'na reversin inductor con motivos Fa&al) es la de suprimir la

metástasis de las c$lulas mediante la ini#icin de metaloproteinasas de la matri& (Hs)

implicadas en la degradacin de la matri& extracelular (E!) 1 2= 3. "odo esto sugiere el papel oncog$nico de miR-42 en el !!R.

!R! te%ido se a inormado ampliamente so#re, como se discuti en la ca#e&a y el

carcinoma de c$lulas escamosas del cuello (!E!!), el cáncer no microc'tico de pulmn de

c$lulas (N!L!) y carcinomas del sistema de digestin 1 2 , 2B 3. Hor otra parte, algunos

pero no todos los plipos terminan como los tumores malignos a trav$s de una cadena de

aumento de los eventos gen$ticos. Hor lo tanto, es importante para el diagnstico preco&

para determinar qu$ plipo tiene el potencial de convertirse en carcinoma invasivo y a

continuacin, para eliminar a tiempo. Estudios de acumulacin muestran que miR-42 se

correlaciona con la progresin maligna de los plipos y es altamente expresado en !R!

1 45 - 44 3. amamici et al 1 4 3 evaluaron la expresin de miR-42 durante el progreso de

!R! en B tumores colorrectales extirpados quir@rgicamente y 8 !R! plipos

colorrectales por v'a endoscpica resecados utili&ando ácido nucleico in situ i#ridacin y

se encontr que el miR-42 se mantenga en crecimiento a partir de plipos precancerosos

que el cáncer temprano, aumentando a@n más desde la temprana a la etapa avan&ada de la

!R!. iR-42 a partir de te%idos de !R! tam#i$n se puede usar para identiicar el

pronstico. :ue et al 1 24 3 utili&aron i%ado en ormalina, em#e#idas en paraina (>>HE)

los te%idos tumorales de 52 pacientes con !!R en las dierentes etapas "N para discutir

la relacin entre el miR-42 y el pronstico y encontraron que la alta expresin de miR-42 se

asocia signiicativamente con un mal supervivencia. Además, un meta-análisis de miR-42

nivel de expresin en te%idos !R! 22=8 sugiri que el aumento de miR-42 puede ser

predictivo de supervivencia de los po#resK in em#argo, el nivel de !EA muestra ninguna

correlacin con la expresin de miR-42 1 48 3. La relacin entre Hdcd8 (muerte celular

programada 8) y miR-42 es de gran inter$s, as' porque miR-42 posttranscriptionally regula































Hdcd8 y Hdcd8 suprime la invasin y intravasacin por la supresin de la expresin del

receptor de uroquinasa relacionados invasin ( u-PARgen) a través de los actores de

transcripcin p2 * p 1 4; 3. ás importante a@n, Hdcd8 ue revelado por Asangani et al

1 4< 3 para ser una novela y el actor pronstico independiente en el !!R. "odos ellos

sugirieron que el miR-42 puede ser un #iomarcador de mal pronstico. !onsistentemente,la expresin de miR-42 en una coorte %aponesa ( n M 2;<) y una coorte de Alemania ( n M

28;) se midi y se anali&aron por el grupo de 9arris. Elevada expresin de miR-42 se

correlaciona con mal pronstico en am#os * coortes alemanes y %aponeses Etapa

1 24 3. Resultados similares se o#servaron tam#i$n en otra coorte %aponesa 1 22 3,

Americana 1 2 3, 9ong Fong 1 2 3, !eca 1 4= 3 y Cinamarca 1 4 , 4B 3 coortes de

pacientes con !R!.

Además, el signiicado pronstico del nivel de miR-42 se investig en 5< pacientes con

!!R en la etapa cada uno de CuDes. in em#argo, un impacto pronstico signiicativo no

se demuestra en el análisis de pacientes en estadio de CuDes, que puede ser de#ido a la #a%a

tasa de recurrencia y muerte.Este estudio mostr que la alta expresin de miR-42 indica una

#a%a supervivencia glo#al (I) y la supervivencia li#re de enermedad (C>) en pacientes

de CuDe en ase ?, ! y C 1 5 3. El valor pronstico de miR-42 tam#i$n se evalu para el

estadio "N. El sistema "N descri#e un grado en el que el tumor a invadido la pared

intestinal y diseminado a los ganglios lináticos regionales, as' como los rganos

distantes. En comparacin con los casos "2, "4 y ", el grupo de 9arris encontr que miR-

42 nivel de expresin es signiicativamente elevado en los casos de "8. 0n resultado

similar tam#i$n se o#serv en la comparacin de N2 a N5 1 24 3. Además, los pacientes con

un alto nivel de expresin de miR-42 son insensi#les a la terapia con ;->0, mientras que ladisminucin de miR-42 permite a los pacientes para lograr una me%or respuesta a ;-

>0. Recientemente, las terapias #asadas anti-miARN an logrado un progreso primordial

en el tratamiento de los pacientes con ineccin por epatitis ! crnica 12 3. Hor lo tanto,

las terapias #asadas anti-miR-42 parecen ser prometedores para el uturo.

ás importante a@n, el valor pronstico de miR-42 en el suero y eces de pacientes con

!R! tam#i$n a sido ampliamente investigado. Ce#ido a la ineicacia de un m$todo de

ampliicacin directa, la importancia de la circulacin de miR-42 era vago

1 4 3. Recientemente, ensayos "aqan como un enoque eectivo ue utili&ado por Fanaan

et al 1 3 y se encontraron upregulated dramáticamente el plasma de miR-42 en pacientes

con !!R. "oiyama et al 1 28 3 investigado sistemáticamente la expresin de miR-42 en

medio recogido de 4 l'neas !R! celulares y el suero de 24 pacientes con !!R y 24

voluntarios sanos y concluy que el miR-42 es un secretora miARN. e ampli a@n más la

veriicacin de acer circular la expresin de miR-42 en 48< casos de !!R, ; controles y

8 pacientes con plipos. "am#i$n pro#aron si el suero de miR-42 rele%a la de los te%idos






































de !R! en 2<< muestras de !R! empare%ados. iR-42 aumenta de manera signiicativa en

el suero de pacientes con plipos precancerosos y !R!. En particular, su expresin

disminuye en el suero de los pacientes despu$s de la cirug'a. Hor otra parte, el suero de

miR-42 expresin muestra una aparente dierencia entre los pacientes con plipos

precancerosos y controles. Acumulado nivel de miR-42 se correlaciona con el tama7o deltumor, la metástasis y la supervivencia de los po#res. Hor lo tanto, el miR-42 en el suero

podr'a ser un #iomarcador no invasivo ideal para detectar !R! temprano y evaluar el

pronstico. Además, la expresin de miR-42 en muestras de eces es dierente en

individuos sanos en comparacin con individuos !R!. LinD et al 1 8 3 encontraron una

mayor expresin de miR-42 en las eces de 4B pacientes con !!R en comparacin con los

individuos sanos. 0n resultado similar tam#i$n ue revelado por u et al 1 ; 3 de

pacientes con !!R y 252 controles sanos. Además, se inorm de miR-42 en etapas de

carcinoma más tarde "N para exi#ir una expresin más pronunciada 1 < 3. En resumen,

la expresin de miR-42 podr'a ser un prometedor #iomarcador para predecir el resultado de

los pacientes con !!R.

familia miR-29

>amilia miR-4B se compone de tres miem#rosJ miR-4Ba, 4B# R-R-4Bc y. Los

miem#ros de esta amilia an demostrado ser dysregulated en mucos tipos dierentes de

cánceres. iR-4B miem#ros de la amilia e%ercen la uncin de orientacin por genes

implicados en la prolieracin celular, la senescencia y la metástasis en los niveles

gen$ticos y epigen$ticos, lo que les ace reguladores eicaces de la tumorig$nesis y la

progresin del cáncer 1 = 3.

MiR-29a: 9uang et al 1 3 anali&aron 255 muestras de !R! y ;B controles y se encontr

que los niveles de expresin de miR-4Ba en el plasma son signiicativamente

upregulated. Los autores investigaron a@n más la importancia diagnstica de plasma miR-

4Ba en = lesiones tempranas de !R! y encontraron un aumento evidente en la expresin

de miR-4Ba en comparacin con la del control, lo que sugiere el plasma miR-4Ba parece ser

un nuevo #iomarcador para la deteccin temprana de !R! 1 3. Además de servir como

una erramienta no invasiva para detectar el !R! antes, el valor pronstico de miR-4Ba

tam#i$n se puede aplicar a la deteccin preco& del !R! metástasis. "ang et al 1B 3

anali&aron los niveles de expresin de miR-4Ba y ARNm FL>8 en ; casos utili&ando la

reaccin en cadena de la polimerasa en tiempo real cuantitativa (OR"-H!R). Ce#ido FL>8

a sido identiicado como una nueva diana de miR-4Ba, FL>8 ini#e la metástasis a trav$s

de la ini#icin de la H-4 y la regulacin positiva de la E-caderina 1 85 , 82 3. "ang et

al 1 B 3 encontr que la #a%a expresin FL>8 ARNm se correlaciona con la

metástasis. ás importante a@n, se o#serv una correlacin entre la expresin de miR-4Ba


























y la metástasis en este estudio, con elevada miR-4Ba que indica metástasis y peor

supervivencia de pacientes con !R!. ang et al 1 84 3 reclut a un total de 228

participantes, incluyendo ; pacientes con metástasis epáticas y ;< pacientes con !!R no

metastásico, en su estudio, ya que la metástasis epática colorrectal es más

com@n. Cescu#rieron que la expresin de miR-4Ba en el suero es signiicativamenteelevada en pacientes con metástasis epáticas de cáncer colorrectal. Además, la expresin

signiicativamente elevado de miR-4Ba se encontr en pacientes con !!R avan&ado estadio

tumoral ", mientras que el miR-4Ba muestra un al&ado no signiicativa en los pacientes con

estadio tumoral avan&ado N. En consecuencia, descu#rieron que miR-4Ba puede servir

como una erramienta de cri#ado no invasivo prometedor econmica para la deteccin

temprana de metástasis epáticas colorrectal 1 84 3. En conclusin, la alta expresin de

miR-4Ba se asocia con un mal pronstico y la metástasis.

En cuanto a la prediccin de la recurrencia temprana de !R!, Fuo et al 1 8 3 encontr que

tanto el miR-4Ba y miR-4Bc muestran disminucin de los niveles de expresin de manera

signiicativa en 8 pacientes con recurrencia temprana en comparacin con ; pacientes de

recurrencia no temprano. El aumento de miR-4Ba o el aumento de miR-4Bc sugiere un

me%or resultado a los 24 meses. in em#argo, slo miR-4Ba se puede utili&ar como un

actor de prediccin de la recurrencia temprana. Oue el miR-4Bc no pueda predecir la

recurrencia temprana puede ser de#ido a un seguimiento corto o un peque7o tama7o de la

muestra 1 8 3. Hor otra parte, tam#i$n se encontr el valor pronstico de miR-4Ba en la

etapa !R!. eissmann-?renner et al 1 88 3 examinaron el peril de expresin de

microARN matri& en ;2 etapas y etapa de ;B muestras de !R! y luego B5 expresiones

miARN se veriicaron mediante qR"-H!R. Los autores deinieron mal pronstico comorecurrencia dentro de los a7os de la cirug'a. us datos revelaron que en la etapa , el

miR-4Ba muestra @nicamente una dierencia o#via entre los pacientes con #uen pronstico

y los que tienen mal pronstico. in em#argo, en la etapa , no ay miRNA con dierentes

expresiones entre los dos grupos. El resultado mostr el valor pronstico de miR-4Ba en la

recurrencia en pacientes con estadio . "am#i$n concluyeron que el aumento de la

expresin de miR-4Ba se asocia con un C> ya 1 88 3.

MiR-29b: !omo miem#ro de la amilia de miR-4B, miR-4B# es el más altamente

expresado en la amilia miR-4B y se encuentra en dos loci genmico 1 8; 3. iR-4B# puede

ini#ir la prolieracin e inducir la apoptosis en c$lulas de !R! y mediar en la ini#icin

de la transicin epitelio-mesenquimal (E"), que está estrecamente relacionado con el

pronstico de la !R!. Hor otra parte, uan et al 1 8<3 reali& OR"-H!R para pro#ar el miR-

4B# en 82 muestras de !R! empare%ado empare%ados-e inorm que el miR-4B# se reduce

signiicativamente en el !!R, lo que sugiere que el miR-4B# está asociada con el tama7o

del tumor, estadio cl'nico avan&ado y los ganglios lináticos metástasis de !!R























1 8< , 8=3. Hor otra parte, noue et al 1 8 3 anali&aron la expresin de miR-4B# en 48;

pacientes con !!R. Los pacientes ueron divididos en dos gruposJ los que de#a%o de la

mediana (#a%o) y aquellos por encima de la media (alta) de la expresin de miR-4B#. u

análisis revel que la expresin de miR-4B# alta se asocia signiicativamente con un mayor

de ; a7os C> y :. En su#-análisis de cada etapa, se encontr que la expresin de miR-4B# tiene un impacto pronstico de ; a7os C> exclusivamente en pacientes con estadio

!R!, que mostr que la #a%a expresin de miR-4B# es un predictor independiente de un

menor de ; a7os C>. Además, la #a%a expresin de miR-4B# es predictivo de metástasis

en los ganglios lináticos y una clasiicacin " patolgica, lo que indica el valor pronstico

de miR-4B# en la etapa !R! 1 8 3. Hor lo tanto, la desregulacin de miR-4Ba y miR-

4B# puede servir como un #iomarcador para predecir la recurrencia temprana y C> más

cortos en !R!.

MiR-34

La amilia de los genes miARN-8 (miR-8a, 8# R-R-8c y) se a notiicado a ser

un supresor tumoral regulada por el "H; y la ipermetilacin del ACN. La amilia de

miR-8 inluye en una serie de actividades celulares de cáncer, tales como stemness,

metástasis y la quimio-resistencia 1 8B 3. Es #ien sa#ido que el miR-8 se regula

directamente por p; a nivel transcripcional y miR-8 e%erce eectos aguas a#a%o de p; a

trav$s de la orientacin c-E", !CF< y c-! para regular detener la prolieracin e

inducir la apoptosis 1 ;5 3. Los resultados del tratamiento miR-8a en la regulacin

negativa de N:"!92 y la induccin de la apoptosis 1 ;2 3. El nivel de expresin de miR-

8a es crucial para las c$lulas !R! de auto-renovacin o dividir. Además, la se7ali&acinde Notc regula la divisin asim$trica de las c$lulas madre. Los altos niveles de miR-8a

regulan negativamente la se7ali&acin de Notc y suprimen la divisin sim$trica, lo que

reduce la produccin de c$lulas madre del cáncer de colon (!!!) 1 ;4 , ; 3.

Hroteinasa activados por los receptores 4 (HAR4) está positivamente correlacionado con la

progresin tumoral en el !!R. a et al 1 ;8 3 descri#e que miR-8a es ini#ida por HAR4,

resultando en la regulacin positiva de la ciclina C2 y "I>-P en las c$lulas de !R!. iR-

8a promotor de la metilacin en los te%idos de !R! se asocia con

metástasis. !onsistentemente, en 252 de 222 !R! te%idos y en B de B l'neas celulares, la

amilia miR-8 es silenciado epigen$ticoK por lo tanto, los autores se7alaron que la

metilacin de miR-8a promueve la motilidad y la metástasis 1 ;; , ;< 3. En otro estudio, la

regulacin a la #a%a de miR-8a se not en algunos pacientes con !R!, lo que indica el

papel de miR-8a en la !onvencin de desarrollo 1 ;= 3.

El valor potencial tratamiento de miR-8a tam#i$n ue pro#ado. En las c$lulas ;->0-

resistentes !R! CLC-2, se o#servaron niveles #a%os de miR-8a. La restauracin de miR-


































8a sensi#ili&a las c$lulas de manera signiicativa al tratamiento con ;->0 y ini#e el

crecimiento celular 1 ; 3. Además, miR-8a como un #iomarcador recurrencia se a

investigado. En dos coortes independientes de 4< pacientes con !R!, la expresin de

miR-8a se asocia positivamente con la supervivencia de C> y puede servir como un

actor pronstico de recidiva del !!R. Además, en comparacin con los pacientes conexpresin de p;-negativos, miR-8a es muco mayor en aquellos con la expresin de p;-

positivo.Los autores concluyeron que miR-8a ini#e el crecimiento celular y la invasin

de !R! de una manera dependiente de p; y predice recurrencia en la etapa y

pacientes con !R! 1 ;B 3.

ás recientemente, los eectos de la amilia miR-8 en el pronstico tam#i$n se estudiaron

de manera sistemática en el !!R y un aumento de miR-8# * c predominantemente

expresados en te%idos estromales se revel que se asocia con un mal pronstico en el !!R

1 <5 3. La relacin entre miR-8# * c y el desarrollo de la enermedad se investig en

muestras de !R! de 2;B americano y 22 cino de OR"-H!R. Encontraron que el miR-8#

* c se acumula en tumores avan&ados y asociada con un mal mortalidad espec'ica por

cáncer en dos coortes independientes. "H; regula la expresin de miR-8# * c en el nivel

transcripcional. Hor otra parte, en comparacin con el te%ido epitelial, miR-8# * c es muco

mayor en el estroma del cáncer. En con%unto, el miR-8 # * c puede contri#uir a la

interaccin con el cáncer estromal asociado con la progresin del !!R. "odos los datos

presentados anteriormente revelaron que la amilia miR-8 podr'a ser una erramienta ideal

para predecir el pronstico y la recurrencia en el !!R.

MiR-124a

MiR-124a es conocido como un gen supresor de tumor, que se a demostrado que regular a

la #a%a oncog$nico quinasa dependiente de ciclina < (!CF<) que participan en la

carcinog$nesis, lo que resulta en la detencin del ciclo celular en la transicin I2- puesto

de control 1 <2 , <4 3. e inorm de miR-248a que se expresa en niveles #a%os en !R!

de#ido a la metilacin 1 < 3. Hor un lado, el miR-248a es el más recuentemente metilado

en el !!R en comparacin con otros tipos de tumores, lo que indica el estado de metilacin

de miR-248a puede ser un marcador espec'ico de la !R!. !omo se a mencionado por

Ceng et al 1 <8 3, la menor expresin de miR-248a está asociado con la metilacin de la

misma y el tratamiento con ;-a&a-4 /desoxicitidina puede inducir la expresin de miR-

248a. Entre !R!, cáncer del páncreas, estmago, 'gado, pulmn, mama, ri7n y prstata y

melanoma, encontraron que !R! muestra la más alta recuencia de metilacin de miR-

248a y una alta recuencia de metilacin de miR-248a tam#i$n se o#serv en plipos

1 <; , << 3. +untos, la metilacin de miR-248a puede ser un evento temprano en todas las

v'as de la carcinog$nesis colorrectal. Hor otro lado, la transcripcin de miR-248a es


























controlado por la metilacin del ACN de las regiones promotoras de tres isoormas miR-

248a (miR-248a-2, 4 y ) en el !!R 1 <2 , <4 , <= , < 3. e sa#'a que la metilacin

a#errante de miR-248a se induce en la inlamacin crnica 1 <B 3. En la mucosa colorrectal

de pacientes pediátricos con colitis ulcerosa (0!), se inorm de miR-248a para regular

positivamente la expresin de transductor de se7al y activador de la transcripcin ("A"), que es un actor importante en la respuesta inlamatoria 1 =5 3, lo que indica que

silenciamiento de miR-248a está relacionada con la promocin de la inlamacin en la

mucosa colorrectal a trav$s de la v'a de se7ali&acin "A". 0eda et al 1 =2 3 a prue#a el

nivel de miR-248a en 85 pacientes con !0 sin !R!, 8 pacientes con !!R o displasia,

pacientes con !!R esporádicos y 24 controles normales. Encontraron que el miR-248a-2, 4

y genes son todos !CF< metilado y dependiente de ciclina, como el o#%etivo de miR-

248a, se eleva en muestras neoplásicas. El nivel de metilacin de miR-248a- es

signiicativamente mayor en la pancolitis que en A" y los niveles de metilacin en !0 de

larga son más altos que en el corto pla&o la 0!. Además, en contraste con los pacientes sin

larga data 0! y pancolitis, el nivel de metilacin de los pacientes con estos actores de

riesgo muestra un aumento =,8 veces. En con%unto, la metilacin de miR-248a- está

emergiendo durante la oncog$nesis en pacientes con !0 y podr'a ser utili&ado para estimar

el riesgo individual de cáncer.

MiR-13b

Estudios previos demostraron que el miR-25# se desregula signiicativamente en algunos

tumores, como el !R!, de c$lulas claras cáncer de c$lulas renales (ccR!!), cáncer de

'gado, cáncer de páncreas y los osteosarcomas, y contri#uir a la tumorig$nesis1 =4 - =< 3. En ;4 pares de te%idos de cáncer de páncreas, Qao et al 1 =4 3 mostr que el

miR-25# está regulada negativamente de manera signiicativa, lo que se correlaciona con

un peor pronstico, aumenta el tama7o del tumor, el estadio "N tarde, invasin linática y

metástasis a distancia del cáncer de páncreas. u et al 1 =8 3 utili&a la tecnolog'a de

microarrays para el peril de expresin de los genes miARN de 4 espec'menes ccR!!

locali&adas y metastásicos y = te%idos #enignos y muestras de pacientes ccR!! que ten'an

por lo menos ; a7os de seguimiento si ay metástasis desarrollado. e especula que el miR-

25# está asociada con la metástasis ccR!! y pronstico. in em#argo, en el !!R,

!olangelo et al 1 == 3 identiic que el miR-25# se dirige directamente a los receptores

prolierador de peroxisoma activados (HHAR). Hor otra parte, se proporcionaron datos que

el miR-25# e%erce unciones #iolgicas principalmente a trav$s de la supresin de los

HHAR, que conduce a la desregulacin de la E-caderina, !aracol, H"EN y GEI>. !omo se

encontr el mayor miR-25# en estadios tumorales -G de la !R!, propusieron que el

e%e de miR-25#-HHAR %uega un papel en la novela avan&ar acia los tumores más

invasivos. Hor lo tanto, el miR-25#-HHAR puede ser un prometedor #iomarcador para


































predecir el pronstico. Hor otra parte, se inorm anteriormente la uncin ini#idora de

miR-25# en la migracin y la invasin de !R!, ya que regula a la #a%a la expresin de la

integrina P2 1 =; 3, que media la migracin de c$lulas en una amplia variedad de cánceres

umanos. El #loqueo de la integrina P2 puede ini#ir la transormacin de c$lulas de cáncer

de mama umanos 1 = , =B 3. "odo lo anterior nos dio un indicio de que el miR-25# puede tener un valor potencial en el pronstico de la !R!.

M!R-139-3p

Anteriores estudios inormaron la expresin anormal de miR-2B-p en algunos tipos de

cánceres umanos, tales como el cáncer de la corte&a suprarrenal, los clusters en el

carcinoma de ve%iga y el !R! 1 el 5 - 4 3. La evidencia acumulada sugiere además el

papel importante de miR-2B-p como un #iomarcador molecular del !!R. !en et al

1 3 proyect la dierencia de expresin de miR-2B-p entre los te%idos de !R!,

muestras normales empare%ados y 9"-4B c$lulas !R! tratados con celecoxi# a trav$smiARN microarrays, a continuacin, se veriica la lectura de OR"-H!R. Encontraron que el

miR-2B-p está regulado por disminucin en los te%idos de !R! y que la expresin de

miR-2B-p es dierente de principios a la etapa avan&ada. Catos similares tam#i$n ueron

reportados por Fanaan et al 1 8 3 en que el miR-2B-p en el plasma puede ser usada para

distinguir a los pacientes de !R! y de los individuos normales mediante el examen de 24

controles sanos y 45 pacientes de !R!. Hor lo tanto, el miR-2B-p puede tener un papel

potencial en el diagnstico preco& del !!R. Además, el miR-2B-p puede estar

relacionado con un mal pronstico del !!R. Liu et al 1 4 3 examin el nivel de expresin

de miR-2B-p en < pares de !R! y los te%idos adyacentes. En comparacin con loscontroles normales adyacentes, los niveles de expresin de miR-2B-p en los te%idos !R!

se redu%eron nota#lemente y la disminucin de miR-2B-p se asocia signiicativamente

con un mal sistema operativo, especialmente en pacientes con estadios "N y . En

conclusin, el miR-2B-p tiene potencial como un #iomarcador de diagnstico y

pronstico preco& del !!R.

MiR-1""

iR-2;; es codiicada por el transcrito no codiicante de la prote'na del gen cl@ster

integracin de c$lulas ? ( BIC gen). La expresin alterada de miR-2;; se a descrito envarios tumores, lo que rele%a la estadiicacin, el progreso y los resultados del

tratamiento. Qang et al 1 ; 3 encontr un aumento signiicativo de miR-2;; en te%idos de

cáncer en comparacin con las muestras normales de la misma despu$s de anali&ar =<

muestras cl'nicas de pacientes con !R!. iR-2;; puede suprimir E-caderina y regular al

al&a QE?-2 a trav$s de la promocin de la expresin de claudina-2, lo que lleva a un

aumento de la migracin celular y la metástasis. Además, existe una correlacin entre la





















expresin de miR-2;; y la metástasis de los ganglios lináticos, el estadio "N avan&ado y

metástasis a distancia. En con%unto, todos estos resultados indicaron que miR-2;; %uega un

papel importante en el desarrollo y la metástasis !R! 1 ; 3. En otro estudio, i#uya et al

1 22 3 revel que los pacientes con aumento de miR-2;; muestran : más po#re y C> que

aquellos con disminucin de miR-2;;, lo que sugiere que miR-2;; tiene valores pronsticos independientes para : y C> de pacientes con !R!. El enlace de miR-2;;

con el mal pronstico en el !!R tam#i$n ue pro#ado por Lv et al 1 < 3 en el análisis

multivariante. En consonancia con los datos anteriores, 9ongliang et al 1 = 3 evaluaron los

niveles de ant'geno carcinoem#rionario (!EA) y miR-2;; en 8 pares empare%ados

muestras de pacientes con !!R antes y despu$s de la cirug'a. Es #ien sa#ido que el !EA se

utili&a principalmente para el pronstico, la o#servacin de eecto curativo y el seguimiento

de recurrencia y metástasis en !R!. Los autores encontraron que la expresin de miR-2;;

es signiicativamente mayor en los te%idos de !R! y está especialmente asociada con la

reca'da del tumor y la metástasis. Antes de la cirug'a, miR-2;; expresin en los pacientes

se correlaciona positivamente con los niveles de !EA en suero y el alto nivel de expresin

postoperatorio miR-2;; se asocia con la corta duracin antes de que aumenta el nivel de

!EA en suero de nuevo 1 = 3. Hor otra parte, Lv et al 1 < 3 descu#rieron que no ay

ning@n cam#io en el suero miR-2;; nivel de expresin entre los controles y los pacientes

en estadio !R! despu$s de medir el suero de 28< pacientes con !R! y <5 controles

sanos. in em#argo, ay una gran elevacin de la expresin de miR-2;; en estadios -G

pacientes. Hor lo tanto, miR-2;; en suero no se puede utili&ar como un #iomarcador para el

diagnstico preco& 1 < 3. En su con%unto, el miR-2;; en los te%idos com#inados con suero

!EA podr'a proporcionar pistas concretas para el diagnstico de !!R y la prediccin de la

recurrencia.

MiR-224

iR-448 se inorma constantemente de que se upregulated en el !!R y puede aectar a

mucos procesos celulares asociados con el cáncer, incluyendo la prolieracin celular, el

crecimiento, la dierenciacin y muerte celular 1 3. e o#serv una alta expresin de

miR-448 en los te%idos de !R!.El signiicado cl'nico-patolgica de miR-448 en el !!R ue

recientemente evaluado en 225 pacientes con !!R por Liao et al 1 B 3, quienes

encontraron que el aumento de expresin de miR-448 se asoci signiicativamente con un

enotipo agresivo y de mal pronstico del !!R. "am#i$n se7alaron que el miR-448 acelera

el I 2 transicin de la ase * trav$s de la activacin de la se7ali&acin * ADt >:S:a por

la orientacin H9LHH2 y H9LHH4, antagonistas de HF * ADt. iR-448 tam#i$n regula a

la #a%a p42!ip2 y p4=Fip2 y aumenta la expresin de ciclina C2. Hor lo tanto, el miR-448

promueve el crecimiento tumoral !R! 1 B 3. El estudio reali&ado por el grupo de Nicoloso

1 B5 3 admite que el miR-448 es un activador para !R! metástasis a través de la






























orientacin AC8 y miR-448, solo o com#inado con AC8, puede ser un marcador

pronstico independiente para la supervivencia de los pacientes con !!R. Los resultados

cl'nicos correlacionados con el estado de miR-448 se anali&aron en < con%untos de 88B

casos de !!R con el in de evaluar la dierencia en la supervivencia entre los pacientes con

niveles #a%os o altos de expresin de miR-448. us datos indicaron que la expresin demiR-448 aumenta consistentemente con la carga tumoral y el estado de microsat$lites

esta#ilidad y me%ora la !R! metástasis a trav$s de la orientacin AC8. Los pacientes

con altos niveles de miR-448 muestran : más cortos en m@ltiples coortes !R! y más

corto de supervivencia li#re de metástasis 1 B5 , B2 3. En consonancia con los datos de

la#oratorio de Nicoloso, Qang et al 1 B4 3 tam#i$n se7al que AC8 está regulada por el

miR-448, lo que sugiere el miR-448 como un nuevo #iomarcador para la recurrencia de la

!R!. e recogieron un total de 25 en estadio - pacientes con cáncer colorrectal que

reci#ieron reseccin radical y evaluar la inormacin cl'nico-patolgico de 85 pacientes con

recidiva tumoral y < sin reca'da dentro de los a7os despu$s de la cirug'a. us datos

sugirieron que el miR-448 se increment nota#lemente en los te%idos de !R! y de esta

regulacin al al&a está asociada con la recurrencia y la mala C>. ediante el análisis de

los plipos precancerosos, una conclusin similar se consigue mediante Adamopoulos et al

1 B 3. Además, el miR-448 tam#i$n tiene algunos v'nculos con el tratamiento de la

!R!. Ouimiorradioterapia preoperatoria (!R") es el tratamiento estándar para el cáncer de

recto localmente avan&ado y miR-448 ue encontrado para dar lugar a un aumento de la

resistencia a la "R! en l'neas celulares de !R! 1 B8 3. En otro estudio, cuando la expresin

de miR-448 se investig en =B muestras de pacientes con !R! y 2 controles sanos, miR-

448 en los te%idos de !R! se doTnregulated en gran medida. Hor otra parte, el miR-448

suprime la capacidad migratoria de la l'nea celular !R! trav$s de la orientacin !dc84. En

una pala#ra, esta investigacin indica la uncin vital de miR-448 en la supresin de la

migracin de c$lulas de !!R. !oncluyeron que miR-448 se podr'a usar como un

#iomarcador prometedor para predecir el desarrollo de !R!. La alta expresin de miR-448

predice la reca'da de corta duracin y la supervivencia li#re de metástasis más corto y,

además, el miR-448 puede aumentar la resistencia a la "R! 1 B; 3. !olectivamente, miR-

448 puede ser un #iomarcador pronstico para predecir el pronstico de supervivencia de

los pacientes.

MiR-3#$

e espera que miR-= para participar en el proceso de m@ltiples tumorigeneses y %ugar un

papel importante en !R!. Estudios previos demostraron que el miR-= está regulada

positivamente en muestras de !R! 1 B< , B= 3, se dirige a los genes supresores de tumores y

u>u >0-2 y regula la progresin del cáncer mediante la promocin de la supervivencia

celular, la invasin y la angiog$nesis 1B , BB 3. e inorm de la dierencia del nivel de




























expresin de miR-= entre los individuos con cáncer e individuos sanos de sangre y en los

te%idos tumorales. Hor e%emplo, 9auser et al 1 255 3 inorm de que miR-= en suero es

signiicativamente mayor en 4; pacientes ccR!! en comparacin con 4; individuos

sanos. Liu et al 1 252 3 mostr que el suero miR-= podr'a servir como un nuevo

#iomarcador no invasivo en la deteccin de cáncer gástrico. "odo lo anterior sugiere quemiR-= podr'a ser un posi#le #iomarcador tumoral. Hor otra parte, el miR-= en el

plasma puede tener la capacidad de prediccin más alta en el !!R 1 254 3. Los autores

investigaron adicionalmente la expresin de los genes miARN en el plasma de <; pacientes

de !R! y =5 individuos sanos y encontraron que miR-= aumenta de manera signiicativa

en el plasma de pacientes con !R! una ve& que el nivel de miR-= se pone en particular

despu$s de la cirug'a. Además, tam#i$n se encontr que la expresin de miR-=

disminuye en pacientes que no tienen ninguna reca'da dentro de los 8-< meses despu$s de

la cirug'a, lo que explica, además, que los niveles plasmáticos de miR-= se pueden

utili&ar para discriminar pacientes con !R! de individuos normales 1 254 3.

in em#argo, en otro estudio, Qang et al 1 25 3 se7al la regulacin a la #a%a de miR-=

en 8 pares empare%ados !R! muestras y l'neas celulares. iR-= se consider un

ini#idor de tumor, ya que puede suprimir el crecimiento de c$lulas tumorales en un

modelo de ratones desnudos 1 25 , 258 3.Además, existe una uerte asociacin entre la

reduccin de miR-= y un aumento de volumen del tumor, metástasis y : corto de

pacientes con !R!. En consonancia, el miR-= como un supresor de tumores tam#i$n ue

o#servada por ang et al 1 25; 3 despu$s de anali&ar la expresin de miR-= en 8= pares

de muestras de !R!. "odo lo anterior sugiere que el miR-= %uega un papel vital en la

carcinog$nesis y podr'a servir como un #iomarcador para predecir el resultado de la !R!.

En una pala#ra, el miR-= puede predecir la presencia de !R! y servir como un

#iomarcador potencial y ra&ona#le para el diagnstico preco& del !!R.

%&N%L'(!)N

irna podr'a ser una erramienta poderosa en el diagnstico y tratamiento de la !R! a

trav$s de la modulacin de diversas crosstalDs de v'as de se7ali&acinoncog$nicas. iRNAs emos discutido aqu' son, asta la eca, el estudio más exaustivo

miRNAs supresores * potenciador de tumores en el !!R.A trav$s in vivo e in

vitro experimentos, los miRNAs relacionados an demostrado que están alteradas en el

!!R y de ser posi#le, las erramientas de diagnstico, pronstico y terap$utico ideal

(ta#la ("a#la 2). 2 ).in em#argo, algunos o#stáculos en las terapias #asadas en genes

miARN es necesario superar, tales como la degradacin por nucleasas, la ineiciencia de las



























c$lulas, aclaramiento sangu'neo rápido, toxicidad renal y toxicidad

emodinámica. Actualmente, los sistemas de suministro intracelular muco más eicientes

se están desarrollando en #eneicio de los tratamientos cl'nicos #asados en miARN, tales

como nanopart'culas y la com#inacin de los genes miARN en com#inacin con otros

agentes contra el cáncer. En nuestra opinin, se introducen resultados contradictorios conrespecto a algunos miRNAs ya que consideramos que el enmeno podr'a explicarse por

los datos cl'nicos menos inormativos, especialmente la alta de la deinicin de los su%etos

UsanosU de control, que es muy pro#a#le que aecten la calidad de miRNA. En segundo

lugar, el origen $tnico de la po#lacin puede ser una varia#le de conusin potencial. Hor

@ltimo, esperamos que nuevos estudios relativos al diagnstico y la terapia serán reali&adas

por varios grupos en el uturo con el in de optimi&ar inalmente los usos de miRNAs para

su traduccin posterior en el entorno cl'nico.

Mecanismos de invasión múltiple y diferente intracelular Comportamientos:una nueva visión de la interacción de células de Salmonella en host

A bstractoalmonella es una $acteria intracelular &acultati%a se encuentra dentro de una %ariedadde &agoctica y células no &agocticas in %itro e in %i%o *urante décadas, tiene +a

aceptado que la almonella puede entrar en las células sólo a tra%és de un mecanismode disparo mediada por un sistema de secreción de tipo tres, llamada -./ inem$argo, la reciente in%estigaciones +an demostrado que esta $acteria puede usarotras %as de in%asión la mediación de cualquiera de los procesos de entrada dedisparo o cremallera *espués de célula eucariota in%asión, almonella tiene queasegurar su super%i%encia y proli&eración dentro de acogida 0élulas 1ara ello, esta$acteria reside ya sea dentro de una %acuola unida a la mem$rana o li$remente en elcitosol de la célula +uésped No está claro por qué la almonella +a desarrollado estosmecanismos alternati%os para la in%asión y proli&eración celular, pero esto proporcionauna nue%a %isión de los mecanismos que conducen a en&ermedades inducidas poralmonella 1or lo tanto, el o$"eti%o de esta re%isión es mostrar la e%olución de la célulade almonella en +ost paradigmas de interacción por resumir las di&erentes estrategiasutili#adas por almonella serotipos de in%adir y proli&eran en células eucariotas

Introducciónalmonella es una $acteria entérica reconocido como un importante un pro$lemaeconómico y de salud p'$lica en todo el mundo (2oel#er et al, 34//) *ependiendo delsero%ar y el an5trión, almonella puede conducir a en&ermedades que %an desde lagastroenteritis a una in&ección sistémica que amena#a la %ida 6n esencialcaracterstica de patogenicidad de almonella es la entrada dentro de la &agocitosis ycélulas +uésped no &agocticas 1or lo tanto, la entrada y la super%i%encia intracelularde almonella se considera como crtica pasos para la proli&eración, la di&usión y latransmisión de otros an5triones (Ric+ter.*a+l&ors et al, /7789 alcedo et al, 344/9



:!;!R2<L= et al, 34439 >eddes et al, 3448) !n reciente a?os, nuestra %isión de lainteracción célula de almonella.an5trión tiene considera$lemente e%olucionadoiempre se +a supuesto que la almonella entra en la célula +uésped a tra%és de ladenominada mecanismo de disparo, que requiere un sistema de secreción de tipo tres,llamada -./ y que era el centro de atención desde +ace más de die# a?os (y:arlo%its te$$ins, 34/4) in em$argo, estudios in %itro +an demostrado que Lasalmonela puede utili#ar %arias &ormas de in%adir nonp+agocytic la célula +uésped(Rosselin et al, 34/4) La caracteri#ación de una de la %a de in%asión -./.independiente +a demostrado la capacidad de almonella para in%adir las células atra%és de un mecanismo de cremallera mediada por una protena de mem$ranaexterna in%asina llamado Rck

Por lo tanto , Salmonella es la primera bacteria demostrado ser capaz para invadir las céllas!ospedadoras por tanto los mecanismos de disparo " la cremallera # Rosselin et al $ , %&'&( $Despés de la invasi)n en ecariotas céllas , la ma"or*a de las bacterias permanecen en n+aosoma modi+icado llama la vacola -e contiene Salmonella . # SC/ ( $ A pesar de -e el SC/!a sido considerado como el lar principal para intracellar Salmonella, esta bacteria parece tener n distinto estilo de vida bimodal replicarse en SC/ , as* como en el citosol de las céllasepiteliales # Steele . 0ortimer , %&&12 0ali3 . 4ale et al , $ %&'%( # 5ira ' ( $ Sin embaro, poco se

sabe acerca de los m6ltiples mecanismos de entrada " la proli+eraci)n en céllas !ésped " spapel en la en+ermedad de Salmonella " la especi+icidad del !ospedador$ Por lo tanto, esta revisi)nse centra en c)mo nestra comprensi)n de Salmonella patoenicidad !a evolcionado con eltiempo, mostrando c)mo esta bacteria manipla la célla !ésped tilizando di+erentes estrateiaspara la invasi)n " el establecimiento de n nic!o intracellar$

iversidad de entrada I! Salmonella estrate"ias: la cremallera vs# $atillo

Bacterias intracelulares +an e%olucionado dos estrategias di&erentes para in%adir lascélulas no &agocticas mediante la modulación del citoesqueleto de actina@ lacremallera y los mecanismos de acti%ación Las $acterias, tales como +igella exneri,entran en las células +uésped a tra%és de una mecanismo de acti%ación y el uso de un

- e&ectores $acterianos protenas (c+roeder y 2il$i , 344) <tras $acterias tales

como Listeria monocytogenes y ;ersinia pseudotu$erculosis utili#ar el mecanismo decremallera para in%adir an5trión nonp+agocytic 0élulas !stas $acterias expresan unaprotena de super5cie capa# de unirse receptores de la super5cie eucariotas !stainteracción conduce a la la acti%ación de %as de se?ali#ación célula +uésped queinducen la actina polimeri#ación y la captación de $acteria ( 0ossart y ansonetti ,344C ) in em$argo, en contra de almonella, ninguno de estas $acterias se +ademostrado que es capa# de in%adir an5trión células utili#ando am$os mecanismos decierre y de disparo

!l estudio del mecanismo de almonella in%asión de células +uésped +a sido iniciadopor akeuc+i en /7D8 (akeuc+i, /7D8) 2asta +ace poco, se +a supuesto que laalmonella in%ade las células +uésped sólo a tra%és de un mecanismo de entrada dedisparador, lo que requiere la -./, codi5cado por la isla de patogenicidad

almonella (1E./) !l - es una comple"o de la agu"a se encuentra en muc+ospatógenos >ram.negati%os, y un alto grado de +omologa se +a encontrado entre laaparatos - de almonella y +igella (>roisman y<c+man, /77-9 >alán F Gol&.Gat#, 344D) 1ara muc+os a?os, la mayora de lasin%estigaciones se +an centrado en la comprensión y la descripción de este sistemaso5sticado in%asión, tanto en los ni%eles $acterianos y moleculares (:c>+ie et al,34479 :oest y :eresse, 34/-) in em$argo, e%idencias recientes +an demostrado quelas estrategias de entrada de almonella sero%ares demostraron ser más di%ersi5cada0ontrario a lo que se +a pensado, la -./ no es el 'nico estrategia de entrada dealmonella (0oom$es et al, 344H9 *esin et al, 34479 Rosselin et al, 34/4) *e +ec+o,



%arios estudios +an demostrado que las cepas de almonella que carecen de 1E./ soncapaces de in%adir in %itro numerosas células e inducir en %i%o patologas intestinalestanto en seres +umanos y di&erente modelos animales (2u et al, 3449 Aiastui et al,34/4) 1or e"emplo los estudios in %itro +an demostrado que la almonella no requerasu -./ para entrar en un - dimensiones epitelio intestinal

0rra" et al$ También !an demostrado -e en n modelo mrino, S$ T"p!imrim ADSPI.'mtante no +e a+ectada en la in+ecci)n del bazo de los ratones in+ectados, lo -e siere -eT7SS.' de S$ t"p!imrim no est8 involcrado en el paso a través de la barrera intestinal " lain+ecci)n de )ranos sistémicos #0rra" " 9ee, %&&&($ Adem8s, se !a observado -e S$T"p!imrim con n no +ncional T7SS.' todav*a tiene la capacidad de in+ectar a los ratonesdespés de la inoclaci)n intraperitoneal, sino también los pollitos despés de la inoclaci)n oral#:al8n " Crtiss, ';1;2$ 0oran et al, %&&<($ =n eneral, estos datos sieren -e otra invasi)nv*as participan en la in+ecci)n por Salmonella$ =ntre estos mecanismos, na investiaci)n reciente!a demostrado -e la Salmonella también pede invadir las céllas no +aoc*ticas por nacremallera mecanismo a través del invasina Rc3, na prote*na codi+icada por el en rc3 sitado enel pl8smido de virlencia rande #Rosselin et al$, %&'&($ =sta prote*na no se e>presa en todos losserotipos de Salmonella$ =st8 altamente conservada en non!ost serotipos espec*+icos tales comoS$ enteritidis " S$ t"p!imrim, -e podr*a ser encontrado en S$ Dblin, pero nnca !a !adetectado en los otros serotipos de Salmonella #R"c!li3 et al$, %&&?2 [email protected] et al$, %&'&($

!n almonella, la internali#ación $acteriana mediada por >atillo o mecanismos decremallera implica la remodelación de la actina pro$a$lemente a tra%és de laestimulación de los receptores %as de se?ali#ación celular !l mecanismo de disparoin%asión está mediada por la inyección de un cóctel de protenas e&ectoras en células+uésped inducir directa o indirectamente importantes reordenamientos delcitoesqueleto conocida como Imem$rana %olantes J(c+lum$erger ; 2ardt, 344D)!stos e%entos están mediados por un su$con"unto de - e&ectores./ (E1A, E10,opB, ope, op!3) Los protenas E1A y E10 se unen directamente actina impidiendosu despolimeri#ación (:c>+ie et al, 344/) !l opB, ope, y protenas op!3indirectamente modulan la acti%idad de actina por estimulantes R+o >1asas de la&amilia (Rac/ y 0dcC3) requerido para la iniciación de la polimeri#ación de actina delcitoesqueleto a tra%és del comple"o Arp3 K -, un &actor eucariótico implicada en el

control de redes de actina (=+ou y >alán, 344/9 1atel y >alán, 344D) 6na %e# dentrode la célula +uésped, otra protena e&ectora de los espectáculos pt1 -./.denominado una acti%idad contrarrestar los de op! y op!3 !ste e&ector inacti%a R+o>1asas que permiten la restauración de la actina y el regreso de la célula +uésped ala normal estado (:urli et al, 344/) Los otros e&ectores -./ contri$uyen a una%ariedad de procesos tales postinternali#ation como la super%i%encia de la célula+uésped y la modulación de la inamación espuesta A di&erencia del mecanismo deentrada de disparador, la entrada de la cremallera mecanismo está mediada por unainteracción de una $acteriana ligando con un receptor de la célula +uésped, lo queinduce una se?ali#ación cascada y una acumulación local de actina, que sólo lle%a areordenamientos del citoesqueleto de actina y menores mem$rana estancaextensiones (0<AR, 344C9 Rosselin et al, 34/4) 2asta a+ora, no está claro por quéesta di&erencia de mem$rana se o$ser%a reordenamiento y la polimeri#ación de actina

entre estos dos mecanismos

=n el caso de Rc3, s receptor cellar no !a sido identi+icado todav*a, pero como se observa parael mecanismo de activaci)n, la entrada mediada por rc3 involcrado socios de la célla !éspedsimilares al ial -e la pe-ea R!o :TPasas Rac' " Cdc<%, -e condcen a la activaci)n de la7 compleBo Arp% " la movilizaci)n de actina reordenamientos, condciendo a la absorci)n debacteria #Uns@ort! et al$, %&&<, Rosselin et al, %&'&2$ 0iBoin et al$, %&'%($ Sin embaro,contrariamente al mecanismo de disparo, la activaci)n de los socios R!o :TPasas pareceespec*+ico para el proceso de entrada mediada por Rc3$ =ste proceso es especialmentedependiente de la activaci)n de la tirosina -inasa " PI7 -inasa de clase I -e activa A3t #0iBoin



et al, %&'%$2 iedemann et al$, %&'%($ =l papel de Rc3 en Salmonella invasi)n !a sido claramentedemostrado " se encontr) -e depender de las l*neas cellares " tipos de céllas #Rosselin et al$,%&''($ Adem8s, el Rc3 oper)n parece estar controlada por la prote*na SdiA, na reladortranscripcional de la detecci)n de -)rm #A!mer et al$, ';;12 Abed et al$, %&'<($ Sin embaro, scontribci)n en la patoénesis de Salmonella sie sin estar claro como el mecanismo deindcci)n de la e>presi)n Rc3 in vivo no est8 bien entendido$

Además de Rck y -./, es un pagn otro in%asina identi5cado ampliamente conser%aen la almonella género (Lam$ert y mit+, 344) e +a demostrado que la unión depagn a proteoglicanos de sul&ato de +eparina extracelular induce la in%asión dealmonella !sta mem$rana externa protenas (<:1) proceso de entrada mediadarequiere polimeri#ación de actina, pero sigue siendo poco caracteri#a (Lam$ert ymit+, 344) 2ly! una +emolisina de &ormación de poros codi5cada por 1E./tam$ién &ue identi5cado como nue%a %irulencia determinante que parece me"orar lain%asión de almonella algunos tipos de células, pero el mecanismo exacto de lain%asión sigue siendo desconocido (uentes et al, 344) !n almonella, otra in%asióndesconocida y no identi5cada &actores parecen estar in%olucrados durante la entradade la célula !n e&ecto, se +a demostrado que una cepa de almonella no expresandoRck, pagn, y -./ toda%a tiene la capacidad de introducir di&erentes tipos de células(Rosselin et al, 34//) :icroscópico o$ser%aciones dentro de los di&erentes tipos de

células tienen tam$ién mostraron que estos &actores desconocidos inducencitoesqueleto y reordenamientos de mem$rana similares a las mediadas por cualquierade los mecanismos de acti%ación de la cremallera o (Rosselin et al, 34//) La cascadade se?ali#ación inducida por estos desconocido &actores parece espec5co porqueAiastui et al (34/4) tienen se muestra que la entrada de almonella en inmortali#ada+umana 5$ro$lastos de prepucio no se requiere ning'n tipo de R+o >1asas (Rac/,0dcC3, R+oA, o R+o>) y participa en Rck %as -./ in%asión Además, para typ+imurium, una nue%a %a de in%asión &runcido.independiente que pudiera operarindependientemente de Arp3 K - comple"o tiene recientemente +a descrito !stemecanismo de entrada se $asa en la &ormación de miosina EE estructuras ricas en 5$racomo el estrés en la in%asión sitios a tra%és de la acti%ación de la se?ali#ación dequinasa R+oA K R+o %a (teMen et al, 344C9 2anisc+ y col, 34/3) !n general, estaso$ser%aciones a$ren nue%as perspecti%as para identi5cación de nue%os &actores de

in%asión 2asta a+ora, no es serotipos de almonella claro por qué utili#an m'ltiplesestrategias para in%adir células +uésped 6na posi$le explicación es que el desarrollode mecanismos de entrada alternati%os mediada por di&erentes in%asinas +a ampliadoel espectro de las células +uésped, que puede ser in%adido por este patógenointracelular

EE. almonella estilo de %ida intracelular@ 0itosólica &rente a la replicación %acuolar!n general, después de la in%asión de células eucarióticas, las $acterias soninteriori#ado dentro de un compartimiento unido a la mem$rana :uc+os patógenos$acterianos se +an desarrollado di&erentes estrategias para contrarrestar la respuestainmune de la célula +uésped, ya sea por la pre%ención de la &usión %acuola.lisosoma,modi5cando su %acuola o por escapar en citosol 1or e"emplo, !sc+eric+ia coli modulael proceso de maduración de su %acuola a e%itar la &usión con lisosomas (im et al,

344-), mientras que Listeria onocytogenes, +igella exneri, rancisella tularensis, yalgunas especies de :yco$acterium tienen la capacidad de escapar pronto de la%acuola naciente para entrar en el citoplasma y explotarla como +á$itat para elcrecimiento y la replicación (Ray et al, 3447) 2istóricamente, la almonella se +aclasi5cado como un patógeno %acuolar ras la in%asión de acogida células, esta$acteria reside y se multiplica dentro de la 0O, una %acuola especiali#ado que +a sidoconsiderado, para una muc+o tiempo, como el 'nico nic+o intracelular de almonella(BakoPski et al, 344) in em$argo, la e%idencia reciente tiene demostrado que unaproporción de almonella intracelular puede escapar de la 0O y replica de manera



e5ciente en el citosol de las células epiteliales, lo que indica que esta $acteria tiene unestilo de %ida intracelular $imodal (:alik.ale et al, 34/3) !ste &enómeno es, sinem$argo, no se o$ser%a en algunos celular tipos, tales como macró&agos, donde las$acterias son citosólicas incapaces de so$re%i%ir o crecer de$ido al am$iente letal delcitosol (Beu#on et al, 34439 nQdler et al, 34/4)

*espués de la internali#ación en las células epiteliales, el 0O se somete a di&erentesetapas de maduración similar a la de macró&agos !l 0O recién &ormado se enriqueceen marcadores de endosoma temprano como Ra$H, !!A/ (principios antgenoendosoma /), y &R (receptor de trans&errina), los cuales son sustituidosposteriormente por el endosoma tardo y marcadores lisosomas, como Ra$8, LA:1./(lysosomalassociated protena de mem$rana /), y O.A1asa que permite la acidi5caciónde los O0 (p2 C.H) Algunos marcadores tales como manosa.D.&os&ato Receptor(:D1R) que participan en la entrega de +idrolasas lisosomales a la endosomal sistemano se presentan por el O0 para e%itar la &usión con lisosomas (teele.:ortimer et al,/777 BakoPski et al, 344) A medida que el 0O madura y está rodeado de actina, semigra +acia una posición perinuclear e inicia la &ormación de 5lamentos de almonellainducida (E), el cual asegurar la entrega de nutrientes al 0O, &acilitando de estamanera la replicación $acteriana (N*L!R y teele.:ortimer, 344-9 alcedo y 2olden,344-)

!n las células epiteliales, un de&ecto en la maduración %acuola conduce a %eces a lali$eración de almonella en la celda en nutrientes rica citosol que puede soportar unaalta replicación $acteriana tasa (Brumell et al, 3443, N*L!R et al, 34/C) A+oraestá $ien documentado que, la red intracelular el crecimiento de almonella es elproducto de am$os %acuolar y replicación citosólicas y de la destrucción de $acteriasintracelulares La cuanti5cación de la contri$ución almonella citosólica de la po$lacióntotal en di&erentes células epiteliales lneas y en condiciones de alteración de escapetiene %acuolar muestra que la almonella citosólica replicar a mayor %elocidad que las$acterias %acuolar, que +a sido denominado +yperreplication (e estima que S /44$acterias por célula) (N*L!R et al, 34/C) Además, se +a in&ormado de quecitosólica+iper.replicación se produce en una minora (T34U) de las células epiteliales

in&ectadas (:alik.ale et al, 34/3) in em$argo, dentro de las células de 5$ro$lastos,muy limitado proli&eración de almonella se +a descrito e +a demostrado que en salmonella contri$uye a atenuar la intracelular tasa de crecimiento como reguladoresde %irulencia $acterianas, tales como sistema de 1+o1 K 1+oV, están in%olucrados en lapre%ención $acteriana crecimiento excesi%o en el entorno intracelular de primaria5$ro$lastos (0ano et al, 344/) La &uga de almonella a partir de la O0 y su +iper.replicación en el citosol de las células epiteliales se considera como un paso detransición que precede a la salida de las $acterias en el extracelular am$ientealmonella citosólica es detectado por el an5trión células epiteliales, lo que lle%a a unarespuesta inamatoria caracteri#ada por la acti%ación de la caspasa / y caspasas -K8, yla li$eración apical de EL./, una citocina importante regulador de la inamaciónintestinal (:onack et al, 344/) Las células muertas se, por lo tanto, se extruye &uerade la monocapa, la li$eración de 1E./ inducida y agelado almonella (En%asión

ce$ado almonella) en el lumen intestinal de las %as, lo que &acilita la in&ección dealmonella a la %ecina las células y su di&usión en el cuerpo del an5trión o para unnue%o +uésped (0liMe et al, 344H9 N*L!R et al, 34/4)Los estudios que e%al'an la &unción de la %irulencia de almonella &actores en elesta$lecimiento de la %acuola y citosólica po$laciones intracelulares +an demostradoque -./ e&ectores, Además de su papel en la in%asión, están in%olucrados enprincipios etapas de la $iogénesis 0O (teele.:ortimer et al, 3443) 1or el contrario,los e&ectores inyectaron por otro -, codi5cada por el 1E.3 y llamado -.3,contri$uir a más tarde 0O incluyendo la $iogénesis %acuolar maduración, $acteriana



la replicación y la &ormación de E (u+le y 2ensel, 344C9 igueira y 2olden, 34/3) !nel 0O, cuando almonella se adapta al entorno intra%acuolar, los dos sistema decomponentes 1+o1 K 1+oV (/) reprime la expresión de 1E./ genes, que no son yanecesarios, mediante la reducción de 2ila transcripción9 (3) aumenta 1E.3 expresión- tra%és de la unión al promotor RB y la regulación postranscripcional de mpB(Bi"lsma y >roisman, 344H9 >olu$e%a et al, 34/3) Además, se +a demostrado quepagn, acti%ado por 1+o1, es máximamente expresado en el compartimientointra%acuolar tener un p2 ácido y $a"a concentración de :g3 W 1or lo tanto, tiene epostula que pagn podra expresarse en óptima ni%el al salir de la 0O, macró&agos, oepitelial las células, lo que permite una interacción posterior con la %ecina células +asta-./ se expresa al máximo (Lam$ert y mit+, 344) 1ara almonella de escape%acuolar, se +a demostrado que sólo el -./, pero ni el -.3, ni agelos sonnecesario in em$argo, las $acterias citosólicas están agelados y expresar -./,pero parecen no expresar la -.3, lo que podra explicar el de&ecto de replicacióntarda de inacti%a -.3 $acterias en las células epiteliales (:alik.ale et al, 34/39N*L!R et al, 34/C)

La muerte de almonella intracelular podra estar relacionado con cualquiera a la&usión 0O.lisosoma completa (Oi$oud y Bliska, 344/), o para la auto&agia, unmecanismo de captura de cualquiera de las $acterias adaptadas citosol o %acuolar queles redireccionan a el compartimento lisosomal por matar *e +ec+o, en algunos casos,almonella inter%acuolar pueden da?ar el 0O mem$rana a tra%és de componentes

-./ (Roy et al, 344C) !l 0O da?ado está dirigido, as como citosólicas almonella,por el sistema de la auto&agia, un mecanismo in%olucrado en la respuesta inmunecontra intracelular patógeno almonella se li$eradas de ese modo autosómicocompartimento que puede a&ectar a su replicación o inducir su destrucción(Birming+am et al, 344D) 0uantos sean estudios +an demostrado que, en algunoscasos, almonella usando di&erentes estrategias en di&erentes momentos podran e%itarla célula +uésped respuesta (degradación lisosomal y la auto&agia) y asegurar su cicloin&eccioso !n las células epiteliales, este autop+agic sistema demostró ser no e5ca#contra almonella después de escapar de la 0O !sta su$po$lación de almonella +a,de +ec+o, la capacidad de e%itar el reconocimiento autop+agic con el 5n de +iper.replicarse en el citoplasma de la célula +uésped (N*L!R et al, 34/C) 1or otra parte,

un reciente in&orme tiene demostrado que los $ene5cios de almonella de la auto&agiapor su la replicación en el citosol de la célula +uésped !n las células 2eLa, tiene +ademostrado que la &alta de Ra$/, una R+o >1asa requerido para la auto&agia,disminuye signi5cati%amente almonella replicación y, a di&erencia de las $acteriasintra%acuolar, una proporción de almonella citosólica asociado con la auto&agiacomponentes pD3 y K o L0- pueden replicarse rápidamente en el sede de célula (;u etal, 34/C)

Además, almonella, en momentos posteriores , tam$ién puede se $ene5cia de la&usión 0O. lisosoma que proli&eran en la célula +uésped sin ser destruido *e +ec+o,!sParappa et al +an demostrado que en algunos casos , muc+as %acuolas con unasola $acteria puede encontrarse dentro de una celda como una resultado de la di%isión0O !l aumento del n'mero 0O crea un desequili$rio en la relación entre el n'mero

de %acuolas con el n'mero de lisosomas ácidos 1or lo tanto, que tiene una celda conlisosomas ácidos su5cientes para &undir con todo el 0Os es %enta"oso para almonellapor &a%oreciendo su super%i%encia y la proli&eración en la célula +uésped ( !sParappaet al, 34/4)

ConclusiónLa salmonela es una $acteria &ascinante, que +a desarrollado una %ariedad deestrategias para in%adir y so$re%i%ir en el +uésped las células y por lo tanto secon%ierten en un patógeno éxito !stos reciente a?os, muc+as interacciones



moleculares entre almonella y las células +uésped se +an dilucidado, pero muc+aspreguntas toda%a sin respuesta X1or qué alternati%a almonella +a desarrolladomecanismos de in%asión celularY X0ómo esta $acteria podra modi5car el nic+o 0O yadaptarse a la %ida citosólica XestiloY X0uál es el papel de este nue%o &enotipo enalmonella patogenicidadY XLos mecanismos de entrada a&ectan a la intracelular indu"oestilo de %ida de almonella y la respuesta del +uéspedY 1uede ser, de +ec+o, la+ipótesis de que la %a de entrada utili#ado por almonella cepas son di&erentes deacuerdo con el sero%ar y la célula +uésped, lo que podra modi5car la gama de+uéspedes y K o la patogenicidad de esta $acteria Además, el existencia de sinergiaentre las di&erentes %as de in%asión utili#ado por almonella no de$en ser excluidos1or lo tanto, más estudios de$en lle%arse a ca$o en -./ mecanismosindependientes para identi5car los receptores de acogida las %as de se?ali#aciónimplicadas y el inducido 1romo%er am$ién se requiere in%estigación para identi5carlos &actores $acterianos in%olucrados en la determinación de almonella locali#aciónintracelular y el papel "ugado por cualquiera citosólicos o %acuolar proli&eración enalmonella patogénesis

igura / *i&erentes estrategias utili#adas por almonella para la in%asión yproli&eración en eucariotas0élulas almonella es capa# de in%adir la célula +uésped a tra%és tanto un disparadory un mecanismo de cremallera !l proceso de entrada de disparo está mediada por el

-. / protenas e&ectoras y es mor&ológicamente caracteri#ado por importantecitoesqueleto reordenamientos ras la entrada mecanismo dependiente de la -./,almonella reside y se multiplica en el 0O que se somete a di&erentes etapas demaduración, que es en parte de$ido a los e&ectores -./ Replicación de almonellase acompa?a de la &ormación de E, que se extiende desde la super5cie de la 0O,&acilitar la entrega de nutrientes al 0O !n el caso de la 0O a?o, las $acterias puedenser destruidas ya sea después de la &usión 0O.lisosoma o la respuesta auto&agia 1or'ltimo, una porción de $acteria es capa# de escapar de la 0O y multiplicar de manerae5ciente en el citosol de las epitelial 0élulas !l mecanismo de cremallera mediada porRck induce un citoesqueleto de actina menor reordenamiento, lo que lle%a a lainternali#ación de las $acterias en una %acuola, cuyo $iogénesis en estas condicionesno tiene +a estudiado $ien La entrada pagN.mediada proceso requiere la

polimeri#ación de actina, pero sigue siendo mal caracteri#ado

los microarns como biomarcadores de diagnóstico y pronóstico en el cáncer colorrectal

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