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R E S OLUCION DIR E CTOR AL

Lima, 71 AGO. 2018

VIS TOS , el expediente interno N° 18-052713-1 e INFOR ME N°009-2018-DIGE MID-DFAU-UFCE NAFyT/MINS A del 12 de junio del 2018, sobre seguridad de las especialidades farmacéuticas que contienen CLAR ITR OMICINA;

CONS IDE R ANDO:

Que, claritromicina generalmente es bien tolerada. E n estudios clínicos, la mayoría de los efectos adversos fueron leves y transitorios; solo alrededor del 1% de los efectos informados se describieron como graves. Al igual que con otros macrólidos, la claritromicina se ha asociado con la prolongación del intervalo QT y las arritmias ventriculares, incluidas la taquicardia ventricular y la taquicardia ventricular atípica (torsades de pointes). La claritromicina generalmente es bacteriostática, aunque puede ser bactericida en altas concentraciones. C laritromicina actúa inhibiendo la síntesis de proteínas en organismos sensibles al penetrar en la pared celular y unirse a las subunidades ribosómicas 50S , inhibiendo la síntesis de polipéptidos. La duración de los tratamientos asociados a claritromicina podrían oscilar entre 7 a 14 días para casos de bronquitis crónica, neumonía, infección del tracto gastrointestinal por H. pilory, infección de piel y/o tejido subcutáneo, sinusitis maxilar aguda, tos ferina, faringitis estreptocócica; así como por un periodo mayor (3 meses a más) en caso de infecciones relacionadas al VIH. La administración de claritromicina se asocia a algunos efectos adversos, tal como se reporta en la literatura:

Gastrointestinal: Dolor abdominal, diarrea, trastorno del gusto, indigestión, náuseas, vómitos y diarrea por C lostridium difficile. Neurológico: Dolor de cabeza y enfermedad cerebrovascular. Dermatológico: Púrpura de Henoch-S chiánlein, síndrome de S tevens-J ohnson y necrólisis epidérmica tóxica. Hepático: Hepatitis e insuficiencia hepática Inmunológico: Anafilaxia, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos Cardiovascular: Muerte cardiovascular, fuera del hospital e Intervalo QT prolongado;

Que, en febrero del 2018, la Agencia E uropea de Medicamentos (E MA por sus siglas en inglés) comunicó que el Grupo de Coordinación para Procedimientos de R econocimiento Mutuo y Descentralizados — Medicamentos Humanos (CMDh por sus siglas en inglés) está de acuerdo con las conclusiones planteadas por el Comité para la E valuación de R iesgos en Farmacovigilancia (PR AC por sus siglas en inglés) respecto a la evaluación del informe periódico de seguridad (IPS ) para claritromicina. Las conclusiones científicas del PR AC señalan que los estudios epidemiológicos disponibles durante el período de referencia han investigado el riesgo de resultados cardiovasculares adversos con macrólidos. Los resultados de estos estudios son variables; sin embargo, en algunos estudios observacionales se ha identificado un riesgo raro a corto plazo de arritmia, infarto de miocardio y mortalidad cardiovascular asociada a macrólidos, incluida claritromicina. Dado el alcance de la investigación llevada a cabo en el área y la amplia exposición en el mercado de claritromicina, el PR AC consideró que estaba justificado realizar una actualización de la sección de advertencias de la ficha técnica de los productos que contengan claritromicina, con el objetivo de permitir a los profesionales sanitarios tener en cuenta los hallazgos epidemiológicos en el contexto de los beneficios conocidos del tratamiento con claritromicina. E s por ello que de acuerdo con las conclusiones científicas del PR AC para claritromicina, el CMDh considera que el balance beneficio-riesgo del

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Dirección General do Medicamentos, In os yo

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medicamento o medicamentos que contiene(n) claritromicina no se modifica sujeto a los cambios propuestos en la información del producto y concluye que se deben modificar las autorizaciones de comercialización de los medicamentos que contienen clartiromicina. La modificación planteada considera que se debe incluir la siguiente información:

Advertencias Acontecimientos cardiovasculares S e han observado repolarización cardiaca e intervalo QT prolongados, lo cual confiere riesgo de desarrollar arritmia cardíaca y torsade de pointes, en el tratamiento con macrólidos, incluida claritromicina. Por tanto, como las siguientes situaciones pueden conllevar un mayor riesgo de arritmias ventriculares (incluido torsade de pointes), se debe utilizar claritromicina con precaución en los siguientes pacientes;

Pacientes con arteriopatia coronaria, insuficiencia cardíaca grave, alteraciones de la conducción o bradicardia clínicamente relevante. Pacientes con alteraciones electrolíticas como la hipomagnesiemia. No debe administrarse claritromicina a pacientes con hipopotasemia. Pacientes que estén tomando simultáneamente otros medicamentos asociados con la prolongación de QT tales como: C isaprida, pimozida, astemizol y terfenadina. E stá contraindicada la administración concomitante de claritromicina junto con astemizol, cisaprida, pimozida y terfenadina. La claritromicina no deberá administrarse a pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o adquirida y documentada, o con antecedentes de arritmia ventricular.

Los estudios epidemiológicos que investigan el riesgo de resultados cardiovasculares adversos con macrólidos han mostrado resultados variables. Algunos estudios observacionales han identificado un riesgo raro a corto plazo de arritmia, infarto de miocardio y mortalidad cardiovascular asociada a macrólidos, incluida claritromicina. Cuando se recete claritromicina se debe establecer un balance entre la evaluación de estos hallazgos y los beneficios del tratamiento;

Que, en febrero del 2018, la agencia reguladora de alta vigilancia sanitaria de los E stados Unidos (Food and Drug Administration - FDA) publicó un aviso de seguridad en el cual aconseja tener precaución antes de recetar el antibiótico claritromicina a pacientes con cardiopatias, debido a un posible mayor riesgo de sufrir problemas cardíacos o la muerte que pueden ocurrir años más tarde. La recomendación de la FDA se basa en la revisión de los resultados de un estudio de seguimiento de 10 años de pacientes con cardiopatía coronaria realizado a partir de un estudio clínico en el cual se observó este problema de seguridad por primera vez. E l aviso de seguridad de la F IJ A indica se ha agregado una nueva advertencia sobre el aumento del riesgo de muerte en pacientes con cardiopatías y aconsejan a quienes recetan el medicamento que consideren usar otros antibióticos con dichos pacientes. La FDA también ha agregado los resultados del estudio a las etiquetas del medicamento claritromicina. La FDA señala que los profesionales de la salud deben conocer estos importantes riesgos y sopesar los beneficios y los riesgos de la claritromicina antes de recetada a cualquier paciente, en especial los que tienen alguna cardiopatía e incluso durante períodos cortos, y pensar en usar otros antibióticos disponibles. Asimismo, deben informar a los pacientes con alguna cardiopatía los signos y los síntomas de los problemas cardiovasculares, independientemente de la enfermedad que se esté tratando con claritromicina. E l aviso de seguridad insta a los pacientes a comunicar a los profesionales de la salud si tienen alguna cardiopatía, especialmente cuando les estén recetando un antibiótico para tratar una infección. También indica que se deben consultar los beneficios y los riesgos de la claritromicina y los tratamientos alternativos. Los paciente no deben dejar de tomar su medicamento para la cardiopatía ni el antibiótico sin antes hablar con los profesionales de la salud que lo atienden, ya que esto podría ser perjudicial ya que sin tratamiento, algunas infecciones pueden propagarse

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Dirección General Meclkamenros,~nee y Drop.

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y causar graves problemas de salud. Asimismo, se sugiere a los pacientes a buscar atención médica de inmediato si presenta síntomas de ataque cardíaco o accidente cerebrovascular, como dolor en el pecho, dificultad o problemas para respirar, dolor o debilidad en alguna parte o un lado del cuerpo o dificultad para hablar. E n ese sentido, la FDA han realizado actualizaciones referidas al incremento del riesgo de sufrir problemas cardíacos o la muerte, en las fichas técnicas e insertos de los productos que contienen claritromicina, en las cuales se observan modificaciones en las secciones de:

Advertencias y Precauciones Mortalidad por todas las causas en pacientes con enfermedad arterial coronaria de 1 a 10 años después de la exposición a claritromicina E n un ensayo clínico que evaluó el tratamiento con claritromicina en los resultados en pacientes con enfermedad arterial coronaria, se observó un aumento en el riesgo de mortalidad por todas las causas desde un año o más después de finalizar el tratamiento, en pacientes que fueron aleatorizados para recibir claritromicina. La claritromicina para el tratamiento de la enfermedad arterial coronaria no es una indicación aprobada. La causa del aumento del riesgo no ha sido establecida. Otros estudios epidemiológicos que evalúan este riesgo han mostrado resultados variables. Considere equilibrar este riesgo potencial con los beneficios del tratamiento al prescribir claritromicina en pacientes que tienen una enfermedad arterial coronaria sospechada o confirmada;

Que, un estudio publicado el año 2015 por la revista J ournal of the American College of Cardiology, , realizó un metanálisis para examinar el vínculo entre los macrólidos y el riesgo de muerte súbita cardíaca (MS C) o taquiarritmias ventriculares (TAV), muerte cardiovascular y muerte por cualquier causa. Para el estudio se realizó una búsqueda de informes publicados usando ME DLINE (del 1 de enero de 1966 al 30 de abril de 2015) y E MBAS E (del 1 de enero de 1980 al 30 de abril de 2015) sin restricciones, incluyéndose aquellos estudios que informaron las estimaciones de riesgo relativo (R R ) y con intervalos de confianza (IC ) del 95% para las asociaciones de interés. La búsqueda arrojó un total de 1559 citas, de las cuales solo fueron seleccionadas un total de 33 estudios que involucraron a 20779963 participantes. Los resultado mostraron que los pacientes que tomaron macrólidos, en comparación con los que no tomaron macrólidos, experimentaron un mayor riesgo de desarrollar MS C o TAV (R R : 2.42; IC 95%: 1.61 — 3.63), MS C (R R : 2.52; IC 95%: 1.91 — 3.31), y muerte cardiovascular (R R : 1.31; IC 95%: 1.06 — 1.62). Los R R para la muerte cardiovascular fueron de 1.54 para la azitromicina y de 1.48 para la claritromicina;

Que, en el año 2015 la revista International J ournal of Cardiology publicó un estudio que investigaba los efectos de la claritromicina versus placebo durante 10 años de seguimiento denominado CLAR ICOR , el cual fue un ensayo aleatorizado, controlado con placebo que incluyó 4373 pacientes con enfermedad coronaria estable. E n este ensayo, se utilizaron los datos de registros públicos para el seguimiento, confirmando los efectos de 2 semanas de claritromicina (500mg) versus placebo en el aumento de la mortalidad por cualquier causa y muerte cardiovascular fuera del hospital en pacientes con cardiopatía coronaria estable durante los primeros 2.6 años de seguimiento. Asimismo, cuando se utilizaron los datos de registro público para el seguimiento durante un período completo de 10 años, se encontró que el efecto persistió. La claritromicina tuvo una tendencia a aumentar la mortalidad por todas las causas en todos los participantes durante los 10 años, un efecto que fue significativo en pacientes sin tratamiento con estatinas al ingreso del estudio (HR : 1.16, IC 95%: 1.04-1.31, P = 0.010) pero no en aquellos tratados con estatinas al inicio del estudio (HR : 0.98, IC 95%: 0.83-1.17, P = 0.861). La claritromicina aumentó el HR de enfermedad cerebrovascular (HR : 119; IC del 95%: 1.02-1.38, p = 0.025), un efecto que permaneció significativo en pacientes que no recibieron tratamiento

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con estatinas al ingreso (CR I: 1.25, IC del 95%: 1.03-1.50, P = 0.021), pero no en aquellos con tratamiento de estatinas al ingreso (HR : 1.10, IC 95%: 0.84-1.45, P = 0.46). Los análisis de los efectos a lo largo del tiempo mostraron que la claritromicina aumentó la mortalidad cardiovascular durante los primeros tres años (HR : 1.42; IC del 95%: 1.09-1.84) debido al aumento de la mortalidad cardiovascular fuera del hospital en pacientes no tratados con estatinas (HR : 2.36; IC 95%: 1.60-3.50). Los autores concluyeron que la claritromicina aumentó la mortalidad debida a la muerte cardiovascular fuera del hospital y la morbilidad cerebrovascular en pacientes con enfermedad coronaria estable que no tomaron estatinas;

Que, en nuestro país de acuerdo a la consulta realizada en la base de datos S I-DIGE MID , a la fecha, se observan ciento cuarenta y ocho (148) registros sanitarios (R .S .) vigentes y cuarenta y uno (41) vencidos en proceso de reinscripción, que contienen claritromicina. De acuerdo a la consulta realizada a la base de datos nacional del Centro Nacional de Farrnacovigilancia y Tecnovigilancia se observó que se han notificado 109 reportes de sospecha de reacciones adversas asociadas a la administración de claritromicina. E ntre las reacciones adversas reportadas se señalan:

Trastornos cardiovasculares: Palpitaciones (1), arritmia (1) e hipotensión (1). Trastornos gastrointestinales: Nauseas (31), vómitos (19), dispepsia (16), diarrea (9), estreñ imiento (2), dolor de abdomen (26), estomatitis (2), flatulencia (2), gastritis (1), sialorrea (1) y sequedad de boca (1). Trastornos en la zona de aplicación: F lebitis (1). Trastomos hepáticos y biliares: Hepatitis (1), hepatitis colestásica (1) y enzimas hepáticas aumentadas (1). Trastornos neurológicos: Cefalea (10), parestesia (1), mareo (3) e hipertonía (1). Trastornos psiquiátricos: Anorexia (2), insomnio (1) y confusión (1). Trastornos de la piel: E rupción (9), urticaria (3), erupción maculopapular (3), sudoración aumentada (1) y erupción eritematosa (1);

E stando a lo informado por la Dirección de Farmacovigilancia, Acceso y Uso de ésta Institución;

Con la visación del Á rea de E ficacia, S eguridad y Calidad, Á rea de Asesoría Legal de la Dirección de Productos Farmacéuticos; y,

De conformidad por el Decreto S upremo N° 016-2011-S A y sus modificatorias, Decreto S upremo N° 008-2017-S A y modificatorias, Ley N° 29459 Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos S anitarios, Decreto Legislativo N° 1161, Decreto Legislativo que aprueba la Ley Organización y Funciones del Ministerio de S alud, Ley N° 27444, Ley del Procedimiento Administrativo General y modificatorias, TUO de la Ley N° 27444, aprobado por el Decreto S upremo N° 006-2017-J US ;

S E R E S UE LVE :

Artículo 1°.- Disponer que los titulares de los registros sanitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan CLAR ITR OMICINA, autorizadas antes de la entrada en vigencia del TUPA aprobado con Decreto S upremo N° 001-2016-S A y modificatorias, deben modificar los insertos con los siguientes apartados, según corresponda:

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Ministerio de S alud

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> ADVE R TE NCIAS Y PR E CAUCIONE S

Acontecimientos cardiovasculares

S e han observado repolarización cardiaca e intervalo QT prolongados, lo cual confiere riesgo de desarrollar arritmia cardíaca y torsade de pointes, en el tratamiento con macrólidos, incluida claritromicina. Por tanto, como las siguientes situaciones pueden conllevar un mayor riesgo de arritmias ventriculares (incluido torsade de pointes), se debe utilizar claritromicina con precaución en los siguientes pacientes;

Pacientes con arteriopatía coronaria, insuficiencia cardiaca grave, alteraciones de la conducción o bradicardia clínicamente relevante, Pacientes con alteraciones electrolíticas como hipomagnesemia. No debe administrarse claritromicina a pacientes con hipopotasemia. Pacientes que estén tomando simultáneamente otros medicamentos asociados con la prolongación de QT. E stá contraindicada la administración concomitante de claritromicina junto con astemizol, cisaprida, pimozida y terfenadina. La claritromicina no deberá administrarse a pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o adquirida y documentada, o con antecedentes de arritmia ventricular.

Los estudios epidemiológicos que investigan el riesgo de resultados cardiovasculares adversos con macrólidos han mostrado resultados variables. Algunos estudios observacionales han identificado un riesgo raro a corto plazo de arritmia, infarto de miocardio y mortalidad cardiovascular asociada a macrólidos, incluida claritromicina. Cuando se recete claritromicina se debe establecer un balance entre la evaluación de estos hallazgos y los beneficios del tratamiento.

Artículo 2°.- Disponer que los titulares de los R egistros S anitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan CLAR ITR OMICINA, autorizadas después de la entrada en vigencia del TUPA aprobado con Decreto S upremo N° 001-2016-S A y modificatorias, deben modificar en la ficha técnica lo indicado en el artículo 1° de la presente R esolución Directoral, según corresponda.

Artículo 3°.- Disponer que los titulares de los R egistros S anitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan CLAR ITR OMICINA, autorizadas después de la entrada en vigencia del TUPA aprobado con Decreto S upremo N° 001-2016-S A y modificatorias, deben modificar en el inserto la siguiente información:

Advertencias y Precauciones

No tome C laritromicina: S i tiene un ritmo cardíaco irregular. S i está tomando medicamentos tales como terfenadina o astemizol (utilizado para la fiebre del heno o alergias) o cisaprida (para problemas de estómago) o pimozida (para problemas mentales), mientras está tomando claritromicina, ya que combinando estos medicamentos puede provocar graves alteraciones del ritmo cardíaco. Consulte a su médico para que le aconseje medicamentos alternativos. S i está tomando otros medicamentos conocidos por causar graves alteraciones del ritmo cardíaco.

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Dirección General Medicomentos, lnsumo4 y Drogas

R .D. N° 65 fl 2018-DIGE MID/DPF/MINS A

S i usted o alguien de su familia tiene antecedentes de trastornos en el ritmo cardíaco (arritmia cardíaca ventricular, incluyendo Torsades de Pointes) o anormalidades en el electrocardiograma (E CG, registro eléctrico del corazón) llamado "síndrome de prolongación del intervalo QT".

Artículo 4° .- Disponer que en un plazo no mayor de treinta (30) días hábiles contados a partir del día siguiente de la publicación de la presente R esolución Directoral en la dirección electrónica http://www.digemid.minsa.gob.pe/ del portal del Internet de DIGE MID, los titulares de registros sanitarios efectúen las modificaciones señaladas en los artículos 1°, 2° y 3° , según corresponda. E l inserto y/o ficha técnica deberá ser modificado solo con la información requerida, considerando el resto de la información según lo último autorizado.

Artículo 5°.- La actualización de los insertos y/o ficha técnica en los apartados señalados en los artículos 1°, 2° y 3° de las especialidades farmacéuticas que contengan claritromicina, estarán de acuerdo a las F ichas Técnicas actualizadas por las agencias reguladoras de países de alta vigilancia sanitaria.

Artículo 6°.- Disponer que los procedimientos de inscripción de los registros sanitarios de las especialidades farmacéuticas que contengan CLAR ITR OMICINA, deben cumplir con todo lo dispuesto en la presente R esolución Directoral.

R E GÍS TR E S E , COMUNÍQUE S E Y PUBLÍQUE S E

DIR E GG fo im s T r, UO

s ina éa 7 4 1 1,- ANA GABR IE LA S ILVA FLOR

0frectwa E iecutive pirecoon Oe Productos Fanna~coa

AGS F/R PH/Y S ,A/S KGA

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