EDWARD TONELLI

Professor Emérito da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).Professor Titular e Livre-Docente do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicinada UFMG. Orientador do Curso de Pós-Graduação em Medicina -Área de Concentração

em Pediatria da UFMG. Membro Assessor do Serviço de Infectologia Pediátrica do Hospitaldas Clínicas da UFMG. Membro do Núcleo Gerencial do Conselho Científico

do Departamento de Infectologia da Sociedade Brasileira de Pediatria.Membro da Academia Mineira de Medicina e do Conselho Acadêmico

da Sociedade Brasileira de Pediatria. Consultor do CNPq

LINCOLN M. S. FREIRE

Presidente da Sociedade Brasileira de Pediatria. Vice-Presidente da Associação MédicaBrasileira. Professor-Adjunto Mestre e Doutor do Departamento de Pediatria da Faculdade

de Medicina da UFMG. Professor do Curso de Pós-graduação em Medicina Tropicale Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG. Membro do Comitê Técnico Assessor

do Programa Nacional de Imunizações do Ministério da Saúde. Membro Assessordo Programa de Erradicação do Sarampo e Controle da Rubéola do Ministério da Saúde.

Membro da Comissão Nacional de Revisão de Casos do Programa Nacional de Erradicaçãoda Poliomielite do Ministério da Saúde. Médico Pediatra do Hospital Governador

Israel Pinheiro -IPSEMG. Ex-Diretor do Centro Geral de Pediatra -

Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais.

2000

VOLUME I

Doenças Infecciosas na Infdncia e Adolescência -2& edição -2 volumes

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CAPíTULO 85

Malária

José Maria de Souza. Vania Suely Pachiano Calvosa .Ana Maria Revorêdo da Silva VenturaAna Yecê das Neves Pinto. Rita do Socorro Uchôa da Silva. Rosana Maria Feio Ubonati

EpidemiologiaAgente etiológicoVetaresTransmissão

Ciclo evolutivo do plasmódioImunidade

Fatores naturais de resistênciaImunidade naturalmente adquirida

AnticorposParticipação celularOutras substâncias solúveis

FisiopatogeniaMecanismo da febreFatores mais importantes na fisiopatogenia da

maláriaPrincipais complicações em crianças

Quadro clínicoDiagnóstico laboratorial

Específico

Gota espessa t'

EsfregaçoQBCParasight@ F

InespecíficoQuadro hematológicoBioquímica sérica

Diagnóstico diferencialTratamento

Condutas geraisMalária por A vivax ou A ovale

Malária por A falciparumCasos leves ou moderadosCasos graves

Malária mista (A vivax associado ao A falciparum)Malária por A malariaeResistência dos plasmódios aos medicamentosantimaláricos

Referências bibliográficas

EPIDEMIOLOGIA

o termo malária surgiu na Itália no séculoXVII, onde a morte de pessoas com febreintermitente ou romana foi atribuída ao mauar (mal'aria) das zonas dos pântanos e brejos.Existem vários relatos na história sobre aocorrência dessas febres, como, por exemplo,referências em escritos chineses e hindus, evi-dências arqueológicas, descrições em papiros,assim como inscrições nas paredes dos tem-plos egípcios. Hipócrates, no século V a.C., foio primeiro a descrever as manifestações clíni-cas da malária, inclusive observando a esple-

nomegalia e relacionando seu aparecimentoàs estações do ano ou aos locais onde opaciente vivia.

A malária está amplamente disseminada nomundo, ocorrendo de forma natural em cercade 100 países, causando todos os anos doençaclínica bem definida, freqüentemente severa,em aproximadamente 100 milhões de pessoas,ocasionando 1 milhão de mortes. Estima-seque 40% da população mundial vivam emáreas onde a doença está presente96. Torna~sedificil uma estimativa exata de casos, uma vezque a subnotificação é alta, particularmenteem áreas de eleva_da endemicidade (Fig. 85-1).

1272 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZOÃRIOS

Flg. 85-1. Situação epidemiológica da malária em 1992.

Existe ainda um constante risco de dissemi-nação da malária em áreas onde nunca seregistrou a transmissão, além da possibilidadede reativação de focos em áreas ou regiõesonde o controle já se encontra estabelecido.

A Organização Mundial de Saúde (OMS)considera a malária como um dos maiores pro-blemas de saúde pública em muitos países, par-ticularmente naqueles do Terceiro Mundo96.

Em 1995, nas Regiões das Américas, havia774 milhões de habitantes, dos quais 248milhões (32%) viviam em zonas onde as condi-ções para transmissão da doença eram ideais61.

No caso particular do Brasil, a maláriaencontra-se concentrada na Região Amazônica,que possui as características ideais para trans-missão da doença, produzindo a quase totalida-de dos casos do país (98-99%). A malária naAmazônia não se apresenta distribuída unifor-memente, uma vez que se observam áreas comelevada transmissão (IPA. acima de 30, queindica alto risco de contrair malária) e outrascom baixa transmissão (IPA abaixo de 10, indi-

cando baixo risco de contrnir a doença).Algumas áreas da Amazônia estão isentas decasos autóctones e importados da doença46.

A migração interna e externa na RegiãoAmazônica apresenta-se como um dos compo-nentes de maior importância no processo demanutenção e disseminação da malária nopaís, sendo os grandes projetos agropecuários,de colonização e, principalmente, de minera-ção instalados na Hiléia os principais respon-sáveis por isso. A despeito das ações perma-nentes de combate e controle estabelecidaspelos órgãos governamentais, a malária conti-nua disseminando-se pela regiã045.

Existem vários fatores que afetam significa-tivamente a distribuição da doença no tempo,no espaço e na população afetada, entre eles,aqueles que interferem com a transmissãonatural, o meio ambiente e o impacto sobre osvetores, características biológicas do homem,situação socioeconômica e padrões de com-portamento da população.

As áreas urbanas passaram a sofrer granderisco de reintrodução da malária devido aofenômeno que vem assolando o país nos últi-.IPA = Nu de casos novos registi-ados ao ano/I.OOO

habitantes.

MALÁRIA 1273

família Pla.smodiidae, gênero Pla.smodium. Osplasmódios cal"acterizam-se por apresentardois tipos de reprodução: uma assexuada,denominada esquizogonia, que ocorre no hos-pedeiro vertebrado, e outra sexuada, chamadade esporogonia, que se passa no hospedeiroinvertebrado59.66.

Existem mais de 100 espécies de plasmó-dios, incluindo 22 parasitas de primatas não-humanos, 19 de roedores, morcegos e outrosmamíferos, e em torno de 70 outras espéciesem aves e répteisl3.

São quatro as espécies reconhecidas de plasmó-dios que inf&tam naturalmente o homem:Pla.mwdium (Plast1wdium) nlalariae (Laveran, 1881);Plastnodium (Pk~'11wdium) llivax (Grassi e Feletti,1890); Plast,wdium (Laverania) falcijxLrum (Weld1,1897); e, finalmente, P!tLS»wdium (Plastlwdium) ovak(Stephens, 1922).

O P. maklriae, responsável pela febre quartã(acessos febris a cada 72 horas), é encontradona África, Índia, Sudeste da Ásia, Nova Guiné,e apresenta focos espalhados na América doSul. O P. vivax, causador da terçã benigna (aces-sos febris a cada 48 horas), é importante nasregiões subtropicais, inclusive no Brasil, ondese encontram cerca de 70% dos casos. O P. fal-ciparum, agente da terçã maligna (acessos febrisa cada 48 horas), causa a forma mais grave dadoença e é mais comum nas regiões tropicais.O P. ovale (acessos febris a cada 48 horas) é omenos comum, sendo encontrado somente naÁfrica, Nova Guiné e Filipinas, não existindorelatos de sua presença no Brasil.

mos anos, as invasões. Em 1993, o problemaagravou-se em Belém, que era a única capitalda At11azônia com IPA de 0,2, gerando cerca de25CJc de casos autóctones. Este quadro piorouem 1994, quando registrou-se, na área metro-politana (Belém, Ananindeua e Marituba), umafreqüência de autoctonia de 42,55%, um recor-de na história desta área. Vale salientar que aparticipação das crianças nesse processo alcan-çou um percentual de aproximadamente 50%.

Em Manaus, outra cidade afetada pelo pro-blema das invasões, a situação socioeconômicae a falta de saneamento básico constituemgrandes problemas e geram conseqüênciasgraves para a saúde na área urbana74.

As demais regiões brasileiras sofreminfluência direta da An1azônia Legal, por meiodo fluxo de casos, tendo os maiores númerossido observados em Goiás, seguindo-seParaná, São Paulo e Mato Grosso do Sul, esta-dos que receberam a maior proporção decasos originários do Norte do país44.

Outro aspecto importante a ser considera-do está ligado à presença cada vez mais fre-qüente de mulheres desenvolvendo diversasfunções (lavadeiras, cozinheiras, comerciantesou mesmo na exploração de minérios) emáreas de elevada transmissão, aumentando,conseqi\entemente, o número de gestantescom malária. As conseqüências para o fetoe/ou recém-nascidos são de extrema impor-tância, porém, no Brasil, pouco estudadas.

Agente Etiológico

Vetares

Os mosquitos transmissores da malária per-tencem ao filo Artropoda, classe lmecta, ordemDiPtera, família Culicidae, gênero Anopheles.

Para que uma espécie seja consideradatransmissora da malária humana, alguns fato-res são necessários: ser suscetível à infecçãopelo plasmódio humano, ser antropofIlico(preferência por sangue humano), ser endofi-lico (preferência por conviver nos interi,oresdas casas), ser endofágico (alimentar-se nointradomicílio), ter longevidade e alta densida-de. Hoje, já se têm relatos de que alguns veto-

As primeiras referências acerca do agente etioló-gico da malária foram feitas por Meckel, em1847, que observou grânulos de pigmentos nosallglle e no figado de um paciente que morre-ra da doença, incrementando a partir daí osestudos sobre o agente etiológico. Coube aLaveran, em 1880, a identificação de corpos cla-ros nos eritrócitos, para em seguida testemu-nhar a fOrtl1ação de gametas machos e fêmeas66.

Os plasmódios são parasitas intracelularesobrigatórios que infectam e destroem oseritrócitos durante seu ciclo assexuado no hos-pedeiro vertebrad059.66,

Os parasitos da malária estão alocados noli\() P1V(Ozoa, classe Sporowea, ordem Eucoccidiida,

Também pode ocorrer transmissão neonatal,por transfusão sangüínea, pelo uso de agulhase seringas contaminadas e por acidente delaboratório.

CICLO EVOLUTIVO

res mudaram seus hábitos de endofilia e endo-fagia em virtude de os hábitos dos homenstambém terem mudado; por exemplo, elescomeçaram a trabalhar dentro das florestas e apermanecer no peridomicilio de forma maisprolongada, além do fato de algumas casasnão serem completamente fechadas.

Existem aproximadamente 400 espécies deanofelinos, mas somente cerca de 60 são veto-res da malária em condições naturais, 30 dasquais têm maior importâncial3. Os principaisvetores, no Brasil, pertencem a dois subgêne-ros: Nyssorhincus e Kerteszia.

Assume maior importância o A. (N.) darlnl-gi, responsável pelos casos do interior em umagrande área do território nacional. Seus cria-douros têm como característica águas quentese limpas, de baixo fluxo e sombreadas.Distribuem-se da região Norte até o norte doParaná. O A. (N.) aqU45alis, predominante nolitoral, desde o Amapá até o norte de SãoPaulo, prefere como criadouros águas salo-bras. Existem alguns de menor importância,ditos vetores secundários, como o A. (N.) albi-tarsis, observado tanto no interior quanto nolitoral.

O A. (K.) cruzi e o A. (K.) bellator distribuem-se pelo litoral, dI) sul de São Paulo até o uortedo Rio (;rande do Sul. Os anof'elinos do sub-gênero Kerle.~zia têm preferência pelas águasacumuladas nas f'olhas da bt"omélias, abundan-tes na vegetação litorânea desses estadosl9.

Transmissão

A transmissão da malária baseia-se fundamen-talmente na existência de uma fonte de infec-ção, de anofelinos transmissores e de hospedei-ros humanos suscetíveis no ambiente ecológicodos vetores. Ainda que existam evidências deque os primatas não-humanos, como os chim-panzés na África e alguns macacos daAmazônia, possam ser reservatórios silvestresda doença2o, o hospedeiro humano com micro-e macromegatócitos se constitui, senão naúnica, pelo menos na principal fonte de infec-ção para os transmissores da doença humana.

A forma de transmissão mais importante é anatural, pela picada da fêmea do anofelino.

Dois hospedeiros são necessários para odesenvolvimento completo do ciclo evolutivo:um invertebrado (anofelino) e outro vertebra-do (homem)66.

A malária é transmitida de uma pessoa aoutra por meio da picada da fêmea do mos-quito Anopheles, que necessita de sangue comofonte de proteína para maturação de seusovos. No momento da picada o mosquito inje-ta, juntamente com a saliva, as formas infec-tantes para o homem, os esporozoítos, que,após um certo período, desaparecem da circu-lação e vão ao parênquima hepático (hepatóci-tos), onde iniciam a esquizogonia exoeritroci-tária, dando origem aos esquizontes teciduaisprimários. Estes amadurecem e liberam, noscapilares intra-hepáticos, os merozoítos que,conforme a espécie de pJasmódio, são emnúmeros diferentes (até 40.000 para P. falciPa-mil/, 15.000 para P. ovale, 10.000 para P. vivax,e 2.000 para P. malariae). Após a liberação, osmerozoítos invadem os eriu'ócitos e, no seuillterior, transformam-se em trofozoítosjovens; estes crescem, dando origem aos esqui-zontes hen1áticos que, por divisão nuclear eposterior segmentação, originam um númerovariável de merozoítos. Há, então, o rompi-mento dos eritrócitos infectados, liberando osmerozoítos, que voltarão a parasitar outrosglóbulos vermelhos, repetindo o ciclo. Depoisde determinado período, que pode variar de 3a 15 dias, alguns merozoítos diferenciam-seem gametócitos femininos (macromegatócitos)e masculinos (micromegatócitos).

O P. vivax e o P. ovale apresentam formas quepermanecem quiescentes nos hepatócitos, ditashipnozoítos, e que são as responsáveis pelasrecaídas que podem ocorrer nestas espécies.Na maláriafalciParum, embora não haja hipno-zoítos, podem ocorrer novas crises (as recru-descências) em virtude da persistência de for-mas eritrocitárias em níveis sangüíneos muito

1272 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZOÃRIOS

1275MALÁRIA

baixos, a ponto de não serem detectáveis à

microscopia óptica (parasitemia subpatente).Existe uma variação quanto ao período de

iI1l:llbaç.-lo, no homem, das diferentes espéciesde plasmódios humanos; assim, para o P. jéllci-jJa rlllll varia entre 8 e 12 dias; para o P. ovale, 8e 10 dias; para o P. vivax, entre 10 e 18 dias, e,para o P. malariae, de 20 a 30 dias.

mada imunidade naturalmente adquirida. Oefeit() pr()tet()r desta resposta 11em sempre éideal podendo, ao contrário, muitas vezes con-tribllir par.l ex.lcerb.lç[lO do qlla<!r() lisiopato-gênico, a exemplo do que ocorre com a malá-ria grave indllzida pelo P. jalciParllm.

Algumas características fundamentais daresposta imune adquirida devem ser ressalta-das: (I) suscetibilidade universal existente àmalária-infecção, ou seja, todos os indivíduos,excluindo-se aqueles portadores de resistênciainata, são suscetíveis à infecção malárica, adiferença básic\ residindo nos diferentesgraus de suscetibilidade à malária-doença(morbidade e/ou mortalidade); (2) a respostado hospedeiro à malária é específica para cadaespécie de plasmódio, e para cada estágio dopar.lsita durante seu ciclo no hospedeiro ver-tebrado; (3) a imunidade naturalmente adqui-rida é de lenta aquisição e tem pouca duração,persistindo somente enquanto existir o conta-to entre o hospedeiro e o parasita. Esta carac-terística tem por base a análise da situação deimunidade concorrente nas áreas ditas endê-micas, onde a prevalência de malária decresceà medida que aumenta a idade7.49.80.81.

Assim, em áreas endêmicas, podem-seagrupar certas peculiaridades do comporta-mento imunitário em crianças, conforme cadagrupo etário. Da fase pré-natal até os 6 mesesde idade, a criança apresenta alguma prote-ção, proveniente, principalmente, da presençade anticorpos maternos, recebidos através daplacenta, no caso de mãe semi-imune. Poroutro lado, o recém-nascido ou lactente estarásob perigo de severo ataque da doença casoseja filho de mãe não~imune. Nesta situação, acriança poderá apresentar alguma proteçãoadvinda da presença de hemoglobina fe-taI8U.85. A partir dos 6 meses até cerca de 2anos, conforme a maioria dos autores, a crian~ça vai perdendo gradativamente essas defesasiniciais, e os anticorpos obtidos na vida intra-uterina encontram-se em franco declíniol5.Dos 2 aos 5 anos a imunidade persiste ou desa-parece, de acordo com a continuidade e a fre-qüência da exposição à infecção, e este é operíodo de maior perigo para ataques severos, .da doença. Segundo dados da OMS, na MrlcaTropical (região holoendêmica de malária), 5

IMUNIDADE

Fatores Naturais de Resistência

A habilidade em se defender contra a infecçãomalárica é determinada não somente pormecanismos imunobiológicos, mas tambémpor características inatas do hospedeiro.

A resistência inata é geneticamente deter-minada e existe sem exposição prévia ao para-sita; por isso, o hospedeiro pode ser completa-mente resistente ou apresentar sensibilidadediminuída à gravidade dos sintomas.

As características geneticamente herdadasinteragem durante todo o curso da infecção,desde esporozoítos e outros estágios exoeritrocí-ticos até as formas sexuadas e assexuadas eritro-óticas, e talvez influenciem os parasitas quanto àintensidade e às características da respostaimune. Também é provável que afetem a habili-dade do parasita em invadir os eritrócitos oudesenvolver-se dentro dele, após a penetraçã052.

Os fatores freqüentemente envolvidos na resis-tência inata aos parasitas da malária são: (1 )ausência do grupo sangüíneo Duify, fenótipoencontrado em pessoas negras (que são Duify-negativas), cuja característica principal é a refrata-liedade às infecções por P. vivax5°.51.77; (2) presen-ça de glicoforinas, consideradas como receptoreseliu'ocitários para P. jalciparum50; (3) variaçõeshematológicas, como hemoglobina fetal, esferoci-tose, talassemia, deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PDt.53 e níveis reduzidos defosfato piridoxal e eletrólitos intra-eritrocíticos52,

Imunidade Naturalmente Adquirida

A infecção pelo plasmódio leva a intensa res-posta do sistema imune do hospedeiro, cha-

1276 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZOÁRIOS

Os mecanismos efetores da luta antiparasi-tária no organismo do hospedeiro envolvemanticorpos, células e outras substâncias solú-veiS.

Anticorpos

em cada 20 crianças morrem de malária antesdos 5 anos de idadeso,s5.

Finalmente, ainda considerando-se as áreasendêmicas, nas crianças maiores a imunidadeassemelha-se àquela manifestada na idadeadulta. As defesas são incrementadas, e redu-zem-se a severidade dos sintomas e a densida-de parasitária no sangue periférico. Existeuma grande proporção de indivíduos assinto-máticos, portadores de baixos níveis de parasi-temia. Assim, estabelece-se a chamada imuni-dade "antitóxica" ou imunidade "antidoença",que protege contra a doença, mas não contraa infecção7.S5.

Ressalte-se que as situações apresentadas,em sua maioria, resultam de estudos feitos emcrianças africanas, podendo eventualmentenão representar a realidade da doença noBrasil, cujos aspectos geográficos, epidemioló-gicos, demo gráficos e socioeconômicos sãocompletamente diferentes.

A resposta imune à malária é complexa eestágio-específica, já tendo sido demonstrada,somente nas formas eritrocitárias, a existênciade 100 diferentes componentes antigênicos deP. falciParum, daí a necessidade de conheci-mento do ciclo biológico do parasita no hospe-deiro humano81.

O início da infecção é marcado pela entra-da do esporozoíto na circulação sangüínea. Osesporozoítos que conseguem escapar da açãodos macrófagos alcançam o parênquima hepá-tico, onde se desenvolvem por meio de múlti-plas divisões, chamadas de esquizogonias.Com a invasão da hemácia, inicia-se o estágioeritrocítico do ciclo parasitário, onde o plas-módio se desenvolve seqüencialmente em for-ma de trofozoítos jovens e maduros, pré-esquizontes e esquizontes, cada qual expres-sando sua antigenicidade específica I. Frente aesta diversidade de composições antigênicas, ohospedeiro vertebrado é obrigado a utilizarinúmeras estratégias de defesa, até hoje nãomuito bem entendidas. Estas estratégias sãodesenvolvidas contra os esporozoítos (estágioinfectante), impedindo o estabelecimento dainfecção; contra os estágios eritrocitários asse-xuados, impedindo o desenvolvimento dadoença, e ainda contra os estágios sexuados do

parasita57.

Anticorpos contra a proteína circunsporozoíti-ca (CSP), que recobre a superncie do esporo-zoíto, têm demonstrado ação protetora. Estãopresentes no soro de animais protegidos porvacinação com esporozoítos irradia,dos e tam-bém em indivíduos de áreas hiperendêmi-cas47.58.86. Esses anticorpos podem inibir amotilidade do parasita, facilitar sua eliminaçãopor fagocitose, bloquear a invasão do hepató-cito ou, ainda, dificultar o desenvolvimento doesporozoíto dentro da célula hepática57.

Conforme observado anteriormente, a imu-nidade à malária é dissociada em dois meca-nismos distintos, existindo um mecanismocapaz de diminuir a gravidade das manifesta-ções clínicas (iftlunidade contra a doença) eoutro dirigido contra o plasmódio (imunidadeantiparasitária). A resposta imune contra asformas assexuadas sangüíneas do P. falciParumtem sido sugerida por diversos trabalhos2.6, edesempenha papel fundamental no indivíduo:'Semi-imune,

controlando a parasitemia e aintensidade dos sintomas, impedindo o estabe-lecimento da malária-doença.

O envolvimento de anticorpos contra as for-mas eritrocitárias foi estabelecido a partir deexperimentos de imunidade passiva, demons-trando que anticorpos protetores são capazesde inibir o crescimento do plasmódio tanto invitro quanto in ViVo81.

Anticorpos contra as moléculas de aderên-cia e contra os antígenos associados aos knobs(protrusões) inibem o seqüestro de eritrócitosparasitados na microcirculação, bloqueando asua ligação ao endotélio vascular e impedindo,assim, o fenômeno de citoaderência, um dosprincipais efeitos fisiopatogênicos da maláriapor P. falciParum, demonstrando um papelprotetor contra as formas graves da doen-ça7!).HI.

Além da ação contra as hemácias parasita-das, os anticorpos ainda podem agir sinergica-

1277MALARIA

Outras Substâncias Solúveis

Várias moléculas já citadas podem apresentarefeito antiplasmódio, como o interferon 'Y (suge-re um efeito direto sobre as formas hepáticas doparasita) e radicais de oxigênio e nitrogênio.Outras citocinas, como a interleucina-l, a inter-leucina-6 e o FNT -a, também inibem o cresci-mento de formas exoeritrocitárias do parasita39.

O FNT -a pode concorrer para destruiçãodo plasmódio, tanto por meio do incrementoda fagocitose, como pela indução de liberaçãode outros mediadores solúveis. Alguns estudossugerem um efeito modulador para esta cito-cina na malária, podendo sua ação ser benéfi-ca ou maléfica para o hospedeiro38.55.

mente com o sistema complemento ou comcélulas efetoras de vários tipos, auxiliando suasfunções fagocitárias56,

No papel auxiliar da fagocitose, os anticor-pos que apresentam função efetora mais des-tacada são os anticorpos citofilicos, subclasses 1e 3 de imunoglobulina G, assim chamados porpossuírem alta afinidade para os leucócitoshumanos. O verdadeiro papel dessas subclas-ses na imunidade à malária não está totalmen-te elucidado. No entanto, acredita-se em umafunção protetora potencial desses anticorpos,tanto em modelos animais31, como em huma-nos infectados pelo P. falciParum, com evidên-cias de predominância desses isotipos em indi-víduos imunes 1 1.24.32,

FISIOPATOGENIAParticipação Celular

Mecanismo da Febre

Golgi, há mais de 100 anos, observou que afebre na malária estava intimamente ligada aociclo de crescimento assexuado do parasita nashemácias. Atualmente, evidências confirmamo que disse Golgi pois, durante a ruptura doesquizonte hemático, a liberação do pigmentomalárico e de outros antígenos. em especialuma toxina de estrutura glicolipídica, estimu-la os monócitos e macrófagos a liberarem pir6-genos endógenos, que compreendem váriascitocinas. como a interleucina-l (IL-l) e ofator de necrose tu moral (FNT), que é o maisimportante. Essas citocinas atuam no centrotermorregulador do hipotálamo, estimulandoa síntese de prostaglandina E2' iniciando a res-posta fisiológica da febre (calafrio, vasoconstri-ção periférica e aumento da taxa metabólica).

A produção do FNT estimulada pela toxinarnalárica parece ser importante na regulação docrescimento do parasita. Esta citocina e a febrecontribuem para a defesa do hospedeiro. poisambas concorrem para a morte do parasita, limi-tando, deste modo, a densidade parasitária39.

Fatores mais Importantes naFisiopatogenia da Malária

A imunidade celular em malária humana temsido muito estudada e também consideradafundamental. Os linfócitos T auxiliares partici-pam como ajudantes na produção de anticor-pos e indiretamente, na fase efetora da respos-ta imune, aumentando os níveis de citocinas,como o interferon y e fator de necrose tumo-ral (FNT) que, por sua vez, aumenta a funçãofagocitária dos macrófagos. Os linfócitos Tcitotóxicos desempenham importante papelcontra os estágios hepáticos do parasita, pro-vavelmente exercendo função efetora líticadireta sobre o hepatócito infectado com oesporozoíto, ou indiretamente, por meio dasecreção de interferon y e ativação de macró-fagos69.82.83.

Outras células não-específicas participamda defesa contra o plasmódio, tais comomonócitos/macrófagos e neutrófilos, e têmsido consideradas como um dos fatores maisimportantes, possivelmente por meio da fago-citose daquelas formas livres do parasita ou deeritrócitos infectados, auxiliado pela presençade anticorpos e outras substâncias tóxicas aoparasita, ou por meio de citotoxicidade depen-dente de anticorpos57.

As células citotóxicas naturais (NK) podemexercer ação citotóxica, tanto para as formaslivres do parasita, quanto para os eritrócitosinfectados78.

A fisiopatogenia da malária depende, principal-mente, da interação de três fatores: da espécie

1278 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZoARIOS

do parasita envolvido, da intensidade da para-sitemia e do estado imunitário do hospedeiro.

O P. falciparum é menos adaptado aohomem do que as outras espécies, e as infec-ções por este plasm6dio costumam ser maisgraves. Isto otorre por ser ele a única espécieque parasita o homem com a propriedade deinfectar qualquer hemácia, citoaderir ao endo-télio celular da microcirculação e formar rose-tas 79 .

As infecções por P. vivax, P. ovale e P. malariaeapresentam uma parasitemia limitada, porqueos dois primeiros infectam, preferencialmente,hemácias jovens e o último, hemácias velhas.Nestas espécies, a fisiopatogenia deve-se basi-camente à destruição das hemácias, causadapela multiplicação dos parasitas, e às modifica-ções no sistema imunol6gico, pela capacidadeque o parasita possui de subverter a respostaimune, levando à imunodepressã05.69. O P.malariae, em especial, pode estimular a produ-ção de imunocomplexos, onde os principaiscomponentes são complexos antígeno-anticor-po-complemento, que se depositam nos glo-mérulos, ocasionando glomerulonefrite, maisfreqüentemente em crianças. A doença tendea ter um curso crônico e, na maioria dospacientes, não responde ao tratamento comdrogas antimaláricas e drogas imunossupres-soras. Esta síndrome manifesta-se três a seismeses após a transmissão da malária empacientes não-tratados ou não-curados e pare-ce ser devida à estimulação antigênica conti-nuada com baixas parasitemias35.

A fisiopatogenia da malária por P. falciParumdeve-se principalmente a citoaderência, açãode citocinas e hiperparasitemia.

trócito infectado é recoberta por protrusõeschamadas knobs, as quais aderem às células doendotélio vascular por meio de moléculas nascélulas endoteliais do hospedeiro que servemde ligantes, chamadas de CD36, CD54, molé-cula de adesão intercelular 1 (interceUular adhe-sion molecule 1 -lCAM-l), trombospondina,molécula de adesão endotelial 1 (endothelialadhesion molecule 1 -ElAM -1) e molécula deadesão vascular 1 (vascular adhesion molecule 1 -VCAM-l). Os eritrócitos infectados podemaderir-se a eritrócitos não-infectados, levandoà formação de rosetas 10.87.

A aderência dos eritrócitos infectados àscélulas do endotélio vascular leva à seqüestra-ção do eritrócito nas arteríolas e vênulas comcomprometimento do fluxo arterial, sendoagravado pela formação das rosetas, que con-tribuem para maior obstrução vascular. Estefenômeno de seqüestração das hemácias tempapel ctucial na obstrução da microvasculatu-ra na infecção por P. falciParum, levando a umquadro de malária grave e complicada, devidoa alterações cerebrais (malária cerebral), pul-monares e renais que podem culminar com oóbito do paciente10.87.

Citocinas

Citoaderência

As hemácias infectadas pelo P. falciParum têm apropriedade de aderir às células do endotéliovascular da microcirculação. Esta citoaderên-cia é estimulada principalmente pelo contatoda célula do endotélio vascular com o eritróci-to infectado, em particular quando este conta-to começa no estágio em anel (trofozoíto) econtinua com o desenvolvimento do parasitaaté a fase de esquizonte84. A superflcie do eri-

Vários estudos têm demonstrado a existênciade uma correlação positiva entre a gravidadeda malária por P. falciparum e níveis de citoci-nas, em especial o fator de necrose tumoral-(FNT-a) e interleucina-l (IL-l a e ~)38.79.

Observou-se que monócitos/macrófagos sãoestimulados a produzir essas citocinas quandoocorre a ruptura do esquizonte, liberando opigmento malárico e a toxina malárica, suge-rindo serem estes os fatores estimuladores naprodução dessas citocinas38.65.

O FNT -a e a IL-l apresentam efeito sinér-gico, pois promovem resposta no hospedeiro,incluindo febre, que pode suprimir o cresci-mento do parasita, bem como induzem res-posta inflamatória e metabólica, sendo que,em quantidade excessiva, a resposta infla-matória pode levar a dano celular. Além disso,estimulam a adesão do eritrócito parasitado àscélulas do endotélio vascular, agravando a

MALARIA 1279

seqüestração destes e contribuindo, também,para a obstrução vascular. O FNT-a e a IL-lestimulam neutrófilos e macrófagos com sub-seqüente liberação de radicais livres de oxigê-nio e óxido nítrico, ocasionando lesão celu-larI8.72.

O FNT-a pode causar hipoglicemia e esti-mular a eritrofagocitose, agravando a anemiana malária. Outras ações do FNT-a são déficitneurológico focal, afasia e fadiga severa18.

ria, como a interleucina-2 (IL-2),-interleucina-6 (IL-6) e interferon 159.71. O FNT-a e as IL-l,IL-2 e IL-6 estimulam a produção de glicocor-ticóides via hipotálamo-hipófise-adrenal oupor ação direta nas adrenais. Os glicocorticói-des, por sua vez, por intermédio de um efeitode retroalimentação negativa, bloqueiam aprodução dessas citocinas, inibindo, destemodo, a resposta inflamatória, ou seja, apre-sentam um efeito imunomodulador, ocorren-do, portanto, uma interação entre os sistemasimune e neuroendócrino36.

Dados preliminares de Libonati et al.41evidenciaram.-aumento dos níveis de cortisolem pacientes com malária falciParum leve oumoderada, com a queda destes níveis acompa-nhando a negativação da parasitemia assexua-da nesses pacientes. Além disso, observou-se aassociação entre níveis de cortisol e intensida-de dos sintomas, ocorrendo uma diferençaestatisticamente significativa destes níveis nopré-tratamento, quando comparados com ooitavo dia de acompanhamento, quando ospacientes já se encontravam assintomáticos.Este aumento dos níveis séricos de cortisol evi-dencia a ativação do sistema neuroimunendó-crino nesses pacientes. Sabe-se que o cortisol,além de inibir a resposta inflamatória por açãodireta celular e via inibição de citocinas, apre-senta um efeito imunodepressor, ou seja, inibea imunidade inata, assim como a função e dife-renciação de macrófagos8. Em que nível o efei-to imunomodulador do cortisol supera seuefeito imunodepressor nestes pacientes é algoainda a ser estudado.

Hiperparasitemia

É considerada hiperparasitemia a existência devalores maiores do que 250.000 formas assexua-das/mm3 de sangue, em indivíduos semi-imu-nes, e acima de 100.000 formas assexuadas/mm3de sangue, em indivíduos primoinfectados27.

Existe uma correlação positiva entre densi-dade parasitária e risco de morte, isto porqueo comprometimento da microcirculação émais extenso e os efeitos metabólicos, maisintensos76.9O.

Hemácias contendo parasitas apresentamgrande consumo de glicose, resultando naprodução de ácido láctico. A febre e a infecçãotambém aumentam este gasto e, como resulta-do, há grande consumo de glicose, que contri-bui para a hipoglicemia, e grande produçãode lactato, em particular no LCR, servindocomo indicador prognóstico na malária cere-bral91.92.

A hiperparasitemia também é responsávelem grande parte pela anemia na malária porP. falciParum. A peroxidação lipídica é outracomplicação da hiperparasitemia que serviriacomo um mecanismo patogênico na maláriasevera e complicada. O ferro livre derivado doradical heme do pigmento malãrico pode cata-lisar a peroxidação lipídica, e radicais livres ousuperóxidos liberados por esta reação podemproduzir dano tecidual29.

Principais Complicações em Crianças

Malária Cerebral

Outros Mecanismos FisiopatogênicosPossíveis

É uma complicação muito comum, sendo queo nível do coma, a ocorrência de hipoglicemia,os altos níveis de lactato no LCR, os altos níveisde uréia e as crises convulsivas são indicadoresde mau prognóstic088.91.

A seqüestração dos eritrócitos parasitados émaior no cerebelo do que no cérebro. Logo,cefaléia frontal, náuseas, vômitos, movimentodesconjugado dos olhos, tremor intencional e

Estudos têm demonstrado que outras citocinassão estimuladas durante os episódios de malá-

~280 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZOÁRIOS

disartria são mais comuns do que as manifes-tações cerebrais, como confusão, delírio, alte-rações da personalidade, paresias, hemiple-gias, afasia e cegueira transitória73.

Segundo estudos realizados na Arrica, cercade 10% das crianças que sobrevivem à maláriacerebral têm seqüelas neurológicas que persis-tem durante o período de convalescença. Asprincipais são: hemiparesia, ataxia cerebelar,cegueira cortical, hipotonia grave, retardomental, espasticidade generalizada e afasia27.

papel do baço, onde há aumento da atividadereticuloendotelial e, portanto, aumento dafagocitose das hemácias pelos macr6fagos64.

A gravidade dos sintomas e complicaçõesdepende do estado imunitário do hospedeiro,havendo uma correlação negativa entre onúmero de episódios maláricos e a gravidadedo quadro clínico60.

Pacientes primoinfectados geralmente res-pondem com hiper-reatividade do sistemaimunitário, com liberação excessiva de citoci-nas e produção de imunocomplexos. Isto,somado à capacidade de citoaderência do P.falciParum, leva a ativação e dano endotelial,culminando com os comprometimentos cere-bral, pulmonar e renal, e, por fim, com a malá-ria grave e complicada.

Hipoglicemia

Crianças, após jejum prolongado, tornam-sehipoglicêmicas mais rapidamente do que osadultos; nelas, a necessidade de glicose é duasa quatro vezes maior do que em adultos. Namalária severa, as crianças diminuem suaingesta, o que leva a uma depleção do glicogê-nio hepático, contribuindo para hipoglice-mia92. Ocorre, também, grande consumo deglicose pelo parasita na circulação e, alémdisso, existe o efeito hipoglicêmico do FNT-a.

A hipoglicemia também pode ser causadapor drogas, como, por exemplo, o quinino,droga antimalárica de largo uso, que apresen-ta efeito hiperinsulinêmicoOO. Estudo feito naNigéria mostrou que a hipoglicemia é maiscomum em crianças abaixo de 3 anos deidade88.

QUADRO CLíNICO

Anemia

Na malária, o quadro clínico é variável de umindivíduo para outro na dependência de váriosfatores, entre os quais a espécie do plasmódio eo grau de imunidade natural ou adquirida dohospedeiro. Em geral, as infecções causadaspelo P. vivax, P. ovale e P. malarine são benignas,e são raros os casos letais, diferente do quepode ocorrer com as infecções pelo P. falciPa-rum que, na vigência de complicações, são res-ponsáveis por elevada mortalidade.

Após o período de incubação, variável paracada espécie, podem surgir sintomas prodrô-micos, como mal-estar, inquietação, sonolên-cia, recusa alimentar, cefaléia e náuseas prece-dendo o paroxismo febril, característico damalária.

N o paroxismo febril ou acesso malárico,observam-se calafrio, febre e sudorese, osquais possuem duração e intensidade variá-veis, segundo a espécie do plasmódio causado-ra da infecção. Calafrios surgem de modosúbito, podendo incomodar o paciente a talponto deste solicitar cobertores para proteger-se. Simultaneamente, manifestações clínicastais como mal-estar, cefaléia, mialgias, artral-gias, náuseas, vômitos e diarréia podem estarpresentes. Entretanto, é no período seguinte,período febril, que tais manifestações costu-mam ser mais intensas e, ao lado da febre (que

A fisiopatogenia da anemia é complexa e mul-tifatorial, sendo os principais mecanismos adestruição e a diminuição da produção dehemácias. Ocorrem fagocitose e ruptura doeritrócito infectado devido ao crescimentointra-eritrocitário do plasmódio. Hemáciasnão-infectadas podem ser fagocitadas devido àexpressão de antígenos ou por alterações fisi-co-químicas da membrana. Ocorrem, tam-bém, hipoplasia medular e deseritropoiese, ouseja, eritropoiese ineficaz64.

O FNT-a contribui para a anemia, estimu-lando a eritrofagocitose e levando a defeitos deeritropoiese37. Não é de menor importância o

1281MALARIA

em geral persiste por um período de tempoprolongado), causam grande incômodo aopaciente:

O aparecimento de sudorese marcao término do acesso febril, e gradualmente opaciente vai sentindo-se melhor e reassumesuas atividades habituais, até que surjamnovos ataques da doença. Contudo, nos indiví-duos com malária causada pelo P. falciParum écomum que haja um certo grau de debilidadeentre as cl-ises.

A periodicidade dos acessos febris (48 horaspara o P. vivax, P. falciparum, P. ovale e 72 horaspara o P. malariae) só estará presente se houversincronismo na maturação de uma ou maisgerações de parasitas. Na primoinfecção peloP. falciParum é comum que a evolução febrilseja de caráter contínuo nas primeiras sema-nas da doença e de caráter intermitente nasfases posteriores. Na prática, a periodicidadefebril nem sempre está presente, de modo queo profissional de saúde deve valorizar dadosepidemiológicos e clínicos para suspeitar demalária em indivíduos procedentes de áreaendêmica da doença, independente dopadrão febril apresentado pelo paciente.

Os quadros clínicos para todas as espéciesde plasmódio são superponíveis, excetuando-se os casos complicados de algumas infecçõespelo P.falciParum. Nas crianças maiores, os sin-tomas de malária são semelhantes àquelesobservados em adultos. Em crianças menores,lactentes e pré-escolares, a expressão clínica dadoença costuma ser incaracterística, podendoinexistir a tríade febre, calafrio e sudorese26.

A febre é o sintoma inicial de maior impor-tância para o diagnóstico precoce da doença.Ela pode apresentar-se isolada, constituindo atríade malárica (febre, calafrio e cefaléia) ouainda associada a outros sintomas. Contudo,manifestações inespecíficas, como astenia, ano-rexia, cefaléia, tosse e distúrbios gastrointesti-nais (náuseas, vômitos, dor abdominal),podem ser as primeiras quei.xas da doença.Em alguns casos, a cl;ança pode até mesmoser assintomática, quando apresenta respostasemi-imune à infecção. O Quadro 85-1 mostradados comparativos sobre a prevalência dossintomas inici~is em 237 crianças com maláriavivax, atendidas em BelémlPará (1994 a 1996),e em 391 crianças com malária falciParum,atendidas em MarabálPará (1994 e 1995).

Durante a evolução clínica da doença, alémde febre, calafrio e cefaléia, podem ser obser-vados anorexia, astenia, artralgias, mialgias,tontura, dispnéia, tosse, dor abdominal, náu-seas, vômitos e icterícia. Podem ocorrer con-vulsões febris, especialmente na faixa etária de6 meses a 5 anos. Em geral, o figado aumentade tamanho, podendo ser palpável no fim daprimeira semana de doença, enquanto o baçopode ser palpado na segunda semana damesma!7.

Nas crianças com paludismo, a anemia éum achado comum, e sua intensidade depen-de da espécie do plasmódio envolvida -maisintensa na malária causada pelo P. falciParum -e da presença de outros fatores, como desnu-trição e parasitase intestinal. Na malária causa-

Quadro 85-1. Sintomatologia inicial em crianças com malária vlvax (Belém/Pará -1994 a 1996) e malária 'a/-clparum (Marabá/Pará -1994 a 1995)

BELÉM

(A Vivax)

N'" ABSOLUTOS

MARABA

(R Falciparum)

NOi ABSOLUTOS

SINTOMAS INICIAIS

% %

175 73,9 269 68,8FebreFebre + calafrio

+ cefaléiaOutros*AssintomáticoSem registroTotal

2723

111

237

11,49,70,44,6

100,0

8915

513

391

22,83,81,33,3

100,0

.Anorexia, cefaléia, mialgias, dor abdominal e vômitos.Fonte: Programa de Malária do Instituto Evandro Chagas (Pará).

..1282 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZoARIOS

anemia grave são as complicações mais obser-vadas3o. Há comprometimento do sistemanervoso central com intensidade variável,desde quadros convulsivos (muitas vezes dedificil distinção com as convulsões produzidaspor outros processos febris), prostração e alte-rações do estado de consciência, até o coma.Há casos em que as crianças assumem posiçãode opistótono no leito, induzindo confusãodiagnóstica com tétano ou meningite27.

A suspeita diagnóstica de malária cerebraldeve ser levantada em toda criança que apre-sente manifestações neurológicas, sendo resi-dente em área endêmica de paludismo oupelo menos com história de permanênciarecente em áreas malarígenas. Nestas circuns-tâncias, após colheita de sangue para pesquisade plasmódio, deve-se iniciar terapêutica anti-malárica, mesmo antes da confirmação diag-nóstica, pois tal procedimento tem influênciana morbidade e na mortalidade.

N a África, estudos realizados em criançascom malária falciParum complicada evidencia-ram seqüelas neurológicas temporárias (noperíodo de convalescença) ou permanentesem cerca de 10% dos casosI6.27. No Brasil, nãohá registro de seqüelas em cr1anças que sobre-vivem à malária cerebral. Há provavelmentesubnotificação no número de casos ou segui-mento pouco satisfatório destas crianças,sobretudo se considerarmos que os profissio-nais de saúde, inclusive os pediatras, muitasvezes têm pouco conhecimento do que a malá-ria representa em saúde pública.

Nos casos de maláriafalciParum, as parasite-mias elevadas são sinais de gravidade, princi-palmente em indivíduos não-imunes, contri-

da pelo P. vivax, a palidez pode ser um sinalproeminente no quadro clínico, se houverretardo no diagnóstico.

A colúria é um outro sinal clínico observadocom muita freqüência no paludismo, gerandoa confusão diagnóstica com hepatite em áreasendêmicas de malária, embora as transamina-ses encontrem-se normais ou apenas ligeira-mente aumentadas.

No Quadro 85-2 encontra-se registrado opercentual dos principais sinais e sintomasobservados em crianças com malária vivax(BelémlPará, 1994 e 1995) e com maláriafalci-parom (Marabá/Pará, 1994 e 1995).

As recaídas que ocorrem nas infecções peloP. vivax e P. ovale podem ser assintomáticas ousintomáticas, e o indivíduo apresenta um qua-dro incaracterístico ou típico de malária,.dependendo do grau de imunidade desenvol-vido contra a doença e do intervalo de tempodecorrido para o diagnóstico.

Nas áreas endêmicas, nos grupos de maiorrisco, gestantes, adultos não-imunes e crian-ças, não é incomum o achado de complicaçõesna malária falciparom. Entretanto, a sintomato-logia da malária grave costuma ser diferenteem freqüência e intensidade nos adultos e nogrupo pediátrico27, conforme observa-se noQuadro 85-3.

Pesquisadores do Instituto EvandroChagas, estudando 391 crianças com maláriafalciparom, em Marabá, observaram complica-ções, isoladas ou associadas, em 21 delas(5,3%), as quais encontram-se registradas noQuadro 85-4.

Na malária falciParom de crianças africanas,o acometimento cerebral (malária cerebral) e a

Quadro 85-2. Freqüência percentual dos principais sinais e sintomas encontrados em crianças com malá-ria vivax (Belém/Pará -1994 e 1995) e em crianças com malária fa/ciparum (Marabá/Pará -1994 e 1995)

MALARIA V/VAXN = 237

MALARIA FALCIPARUMN = 391SINAIS E SINTOMAS

FebreCalafrioCefaléiaColúriaVômitosDiarréia

89,081,074,252,329,112,2

95,476,269,863,936,319,5

Fonte: Programa de Malária do Instituto Evandro Chagas (Belém/Pará).

MALA RIA 1283

Quadro 85-3. Diferenças entre a malária grave nos adultos e nas crianças*

SINAIS OU SINTOMAS ADULTOS CRIANÇAS

IncomumComum5-7 dias2-4 dias< 5%ComumIncomumComumComumNormal, em geralAté 10%

ComumMuito comum1-2 dias1-2 dias>10%IncomumComumRaroRaraVariável, muitas vezes altaRaro

TosseConvulsõesDuração da doençaResolução do coma

Seqüelas neurológicasIcterícia

Hipoglicemia pré-tratamentoEdema agudo de pulmãoInsuficiência renalPressão inicial do LCSangramento/alterações de coagu-

laçãoAnormalidade dos reflexos depen-

dentes do tronco cerebral (oculo-vestibular, oculocervical)

Rara Muito comum

.Baseados em estudos feitos com adultos do Sudeste Asiático e com crianças africanas.Fonte: Gilles, 1995.

Quadro 85-4. Freqüência percentual das complicações encontradas em um universo de 391 crianças commalária fa/ciparum (Marabá/Pará -1994 e 1995)

COMPLlCAÇOES ENCONTRADAS EM 21 CRIANÇAS %

1,791,271,031,030,760,760,511,79

Alterações da consciênciaAnemia graveInsuficiência renal graveHiperparasitemiaProstraçãoComaConvulsãoOutros.

.Choque, distúrbios hemorrágicos e vômitos incoerciveis.Fonte: Programa de Malária do Instituto Evandro Chagas (Pará).

desde que se faça reposição hidroeletrolíticaadequada, prevenindo-se dos riscos de edemaagudo de pulmão de causa iatrogênica.

Dispnéia e sinais de insuficiência cardíacapodem ser a exteriorização clínica de anemiagrave na malária falciparum complicada.

A hipoglicemia é outra complicação muitofreqüente na malária grave. É necessário estaratento para sua ocorrência, pois pode passardespercebida, uma vez que seus sintomas asse-melham-se àqueles decorrentes de compro-metimento cerebral: deterioração do nível deconsciência, convulsões generalizadas, hipe-rextensão dos membros, choque e coma63.Crianças, em especial as de baixa idade (meno-

buindo para agravar a sintomatologia poração deletéria direta do parasita e pela respos-ta imune do hospedeiro. Ademais, a presençade esquizontes no sangue periférico, tanto depacientes primoinfectados como naqueles con-siderados semi-imunes, também constitui umindicativo de formas graves da doença.Entretanto, em áreas de alta endemicidade,crianças semi-imunes podem apresentar altasparasitemias, sem necessariamente apresenta-rem sintomas.

Oligúria e até mesmo anúria podem fazerparte do quadro de malária complicada, emgeral como conseqüência de hipovolemia e/oudesidratação, sendo usualmente reversíveis,

.1284 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZoARIOS

além de pré-esquizontes e esquizontes, sem queisto signifique sinal de gravidade. Os garnetóci-tos costumam aparecer precocemente.

Esfregaço Sangürneo

res de 3 anos), gestantes e pacientes tratadoscom quinino são os grupos mais suscetíveis aeste tipo de cómplicação27.

As complicações na malária vívax são raríssi-mas. Nos baços de grande volume, pode haverruptura, espontânea ou em conseqüência detrauma leve97.

Algumas crianças africanas com infecçãopelo P. malariae desenvolvem nefropatia decaráter progressivo, conhecida como síndro-me nefrótica quartã malárica. Estudos deAllison e cols.4 evidenciaram o papel de imu-nocomplexos (antígenos do parasita, IgG,IgM e complemento) na gênese da lesão glo-merular. Esta síndrome possui alterações his-tológicas características que possibilitamenquadrá-Ia como um tipo de nefrose diferen-te da usualmente observada na infância, sendopoucos os casos que se beneficiam com o usode corticoesteróides ou imunossupressores34.

o diagnóstico parasitalógico da malária peloesfregaço sangüíneo tem a grande vantagemde mostrar a relação do parasita com a hemá-cia, permitindo maior detalhamento da mor-fologia dos plasmódios. A desvantagem, sobre-tudo em baixas parasitemias, é a redução dasensibilidade em cerca de 10 vezes, quandocomparada com a gota espessa.

OBC (Quantitative Buffy Coat)

o fundamento do método está ligado à afini-dade do corante alaranjado de acridina pelomaterial nuclear presente nas células, isto é,ácido desoxirribonucléico (DNA) e ácido ribo-nucléico (RNA), formando um complexo que,quando excitado pela luz ~ltravioleta, apre-senta Huorescência intensa. À tonalidade comque se apresentam as células é variável, permi-tindo, assim, um diagnóstico seguro23.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Específico

Gota Espessa

ParaSITH@ F

É um método ainda restrito ao P. falciParum,capaz de produzir a proteína HRP II (proteí-na rica em histidina), que funciona como umantígeno capaz de formar um complexo comum anticorpo monoclonal, sintetizado emlaboratório e colocado em uma tira de mate-rial apropriado.

Outros Métodos

Podem ainda ser utilizados no diagnósticoatual ou pregresso da malária, a imunofluo-rescência indireta, o ELISA e a PCR, porémcarecem de maior importância na rotina,embora tenham grandes aplicações nos estu-dos da doença.

É a técnica mais utilizada e continua sendoconsiderada o golden tese para a confirmação dodiagnóstico específico da endemia, em face deser, na prática, 100% específica.

Após coleta de sangue por meio de punçãodigital e sua distribuição adequada em lâminade vidro, é realizada a coloração pela técnicade Walker, e em seguida é procedida leiturapara o estabelecimento do diagnóstico especí-fico, que deve ser detalhado e incluir a densi-dade parasitária indispensável para a avaliaçãoclínica e o controle de cura40.

Nas infecções por P. falciparum, o microsco-pista encontrará anéis e eventualmente game-tócitos com forma típica de meia-lua. É possí-vel, ainda, encontrar esquizontes, o que indicaque o paciente merece cuidados especiais e,portanto, o médico deve ser informado desseachado, indicativo de gravidade.

Na malária mvax, além de anéis semelhantesaos de P. falciparum, podem ser encontradosoutros de maior tamanho e forma irregular,

MALARIA 1285

Inespecífico

o laboratório pode ainda ser útil para a avalia-ção do paciente malárico, tanto no que diz res-peito ao conhecimento dos parâmetros hema-tológicos como no de substâncias contidas nosoro e indicadoras do metabolismo dos hidra-tos de carbono, proteínas e lipídios ou do esta-do funcional dos órgãos da economia.

Quadro Hematológico

te em pacientes portadores de malária falciPa-rum grave.

Na análise diferencial dos leucócitos, costu-ma-se encontrar com mais freqüência uma lin-focitose. Esta linfocitose relativa pode seracompanhada de uma monocitose relativa.

Rotineiramente, a malária não leva à eosi-nofilia; entretanto, em regiões como aAmazônia, é freqüente o aumento do númerode eosinófilos, possivelmente decorrente dapresença de parasitases intestinais.

Os neutrófilos (mielócitos, metamielócitos,bastões e segmentados) estão, em geral, den-tro dos padrões de normalidade. O apareci-mento de células jovens, caracterizando desviopara a esquerda, é encontrado apenas noscasos de infecção concomitante.

As plaquetas estão, em geral, diminuídas,sobretudo nos casos de malária falciparum, nosquais é possível encont1-a1- trombocitopeniasinferiores a 20.000 plaquetas/mm3 de sangue;entretanto, a recuperação destas células é tãorápida após o tratamento que, uma semanaapós o início da terapêutica, o número detrombócitos está normalizado.

Bioquímica Sérica

Rotineiramente, os pacientes portadores demalária costumam apresentar um certo graude anemia, geralmente do tipo normocítica enormocrômica, pois não há déficit de hemo-globina, e sim destruição das hemácias.

.-\nemias severas podem ocorrer em porta-dores de malária por P: fakiparunl, quando onúmero de formas assexuadas chega facil-mente a 50.000 e mesmo a 100.000/mm3 desangue.

As infecções por P: vivax têm parasitemiasusualmente entre 1.000 e 5.000 formas asse-xuadas/mm3 de sangue, sendo raras parasite-mias de 20.000 a 40.000 parasitas/mm3 de san-gue. Nos casos de infecções por P: malariae, quesão muito raras entre nós, as parasitemias,geralmente, situam-se entre 100 e 500 para-sitas/mm3 de sangue. Portanto, é natural queas infecções por este dois últimos parasitasproduzam graus de anemia menos significati-vos.

Com a lise das hemácias, outros parâmetrossão comprometidos e, deste modo, encontra-remos não s6 a diminuição do número de eri-trócitos, como também a da taxa de hemoglo-bina e do percentual de hematócrito. .

Freqüentemente os portadores de maláriaapresentam leucopenia; entretanto, não rara-mente é possível encontrar o número de leu-cócitos dentro dos limites de normalidade.Evento mais raro, porém encontrável, é a leu-cocitose, que ocorre geralmente quando, peladepressão imunitária que acompanha a malá-ria, o indivíduo acaba sendo vítima de umainfecção concomitante, em geral por micror-ganismos gram-negativos, e que muitas vezesevolui para sepse. Este quadro é mais freqüen-

o paciente malárico geralmente não necessitaser submetido a tantos exames bioquímicos,pois as alterações não são tão freqüentes namaioria dos casos de malária, exceção feita aosportadores de malária falciParum grave e comtendência a complicações.

Nestes casos, um dos principais parâmetrosa sofrer alterações é a glicemia, que pode apre-sentar-se diminuída. Assim sendo, um pacien-te sonolento ou mesmo comatoso pode apre-sentar-se hipoglicêmico e, portanto, a dosa-gem da glicemia é mandatória para eventualcorreção.

As transaminases não sofrem grandes alte-rações, mesmo nos casos de malária falciparumgrave sem complicações. As taxas oscilamentre 40 e 100 UK ml para TGO e TGp, comrecuperação rápida ainda dentro da primeirasemana.

As bilirrubinas podem sofrer aumento,sobretudo a bilirrubina indireta, decorrente

..1286 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZoARIOS

trato urinário, septicemias, meningoencefali-tes, febre amarela, calazar e dengue.

TRATAMENTO

de hemólise. Ocorre aumento acentuado noscasos graves de malária falciParum, com poucaou nenhuma álteração nos casos moderadosde malária falciParum e em quase todos oscasos de malária vivax.

Em geral, a bilirrubinemia normaliza-sedentro da primeira semana, embora a icteríciainstalada ainda permaneça por algum tempo.Vale lembrar que a icterícia não deve levar aimpressões diagnósticas errôneas, como, porexemplo, hepatite, pois a perda de tempo emfechar o diagnóstico com o exame parasitascó-pico pode custar caro ao paciente, levando-o acomplicações ou até mesmo ao Óbito.

Uréia e creatinina estão, em geral, dentrodos limites de normalidade, exceto em casosmoderados a graves de malária falciParum cominsuficiência pré-renal e mesmo insuficiênciarenal franca; entretanto, na maioria dos casosa recuperação é rápida e já está presente aofinal da primeira semana após o início do tra-tamento.

Nos casos complicados, quase sempre demalária por P. falciParum, os níveis de retençãodas escórias nitrogenadas não devem ser indi-cadores para procedimentos dialíticos apenasquando a creatinina atingir 8 mgidl e, portan-to, a diálise não deve ser retardada.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Para que uma criança com paludismo nãotenha seu diagnóstico confundido com outraspatologias com curso clínico semelhante, énecessário pensar na hipótese diagnóstica demalária, valorizando sua distribuição geográfi-ca nas diversas localidades da Amazônia, via-gens para regiões malarígenas, bem comocasos da doença fora da área endêmica (malá-ria importada). A doença deve também serlembrada naqueles indivíduos com história detransfusão de sangue ou uso de agulhas eseringas contaminadas (malária induzida).

Qualquer processo infeccioso que tenha afebre como um dos elementos clínicos paranortear o diagnóstico se constitui em diagnós-tico diferencial com a malária, como, porexemplo, hepatite, pneumonia, infecção do

Para que o tratamento da malária possa serrealizado de forma adequada, é fundamentalo conhecimento do ciclo biológico do plasmó-dio no homem, pois há drogas que agem commaior propriedade em determinadas espéciesdeste protozoário e ainda com maior especifi-cidade em certas formas evolutivas do agentecausador da doença.

A tendência atual é usar multidrogaterapia,assegurando desta forma maior eficácia ediminuição dos níveis de resistência dos plas-módios27.93.

As drogas antimaláricas podem ser classifi-cadas de acordo com sua ação nos diferentesestágios evolutivos do plasmódio no homem.Há, portanto, medicamentos que agem elimi-nando as formas hepáticas latentes (hipnozoí-tos) que podem estar presentes na maláriacausada por P. vivax ou P. ovale, denominadashipnozoiticidas ou esquizonticidas teciduais,consideradas drogas anti-recidivantes, queimpedem as recaídas.

Outros antimaláricos agem ao nível das for-mas sangüíneas assexuadas do protozoário,determinando o desaparecimento da sintoma-tologia, sendo conhecidos como esquizontici-das sangüíneos, que podem ter maior oumenor ação, dependendo da espécie do para-sita em questão e da existência ou não decepas farmacorresistentes do plasmódio.

Além destes, outro grupo de antimaláricosque podem ser usados inclui os gametocitoci-das, os quais eliminam os gametócitos que,apesar de não determinarem nenhum sinto-ma, infectam o vetor, continuando assim acadeia de transmissão da doença.

É importante salientar que os gametócitosde P. vivax, P. malariae e P. ovale formam-se ime-diatamente a partir do surgimento das formasassexuadas, enquanto os de P. falciParumnecessitam de aproximadamente duas sema-nas a partir do início da parasitemia para quepossam ser detectados na corrente sangüí-nea33. A administração precoce de esquizonti-

1287MALÁRIA

(idas sangüíneos impedirá, portanto, a forma-ção dos gametócitos de P. falciParum.

() grupo químico e a ação específica sobreas formas evolutivas dos plasmódios das prin-(ipais drogas antimaláricas usadas atualmente110 Brasil podem ser observados no Quadro'-;5-5 e no ciclo esquemático (Fig. 85-2).

() Ministério da Saúde proíbe o uso de algu-m.\S dessas drogas em crianças, o que se deve, nam.uOlia das vezes, ao pouco conhecimento acer-(.l cios possíveis efeitos colaterais em infantes.

Dependendo da espécie do plasmódio cau-~ad()r da doença, da ocorrência de resistêncialIa .írca Ollde o«)rreu a transmissão, da gravi-d.tdc do quadro clínico e da idade da criança,lI:l drogas primariamente indicadas para cada(a~o e, portanto, seu uso poderá variar emt\ll1ção do conhecimento do profissional de~altde e da disponibilidade dos medicamentosantimaláricos no local de atendimento.

Condutas Gerais

rência de convulsões febris nas crianças susce-tíveis.

Sendo a cefaléia decorrente de vasodilata-ção, o uso de bolsas de gelo traz um grande alí-vio aos pacientes. Ainda poderão ser emprega-dos analgésicos e, quando houver náusease/ou vômitos, os antieméticos. O tratamentode convulsões segue o padrão convencional.

Transfusão de concentrado de hemácias, oumesmo sangue fresco (nos casos de distúrbioshemorrágicos com choque hipovolêmico), estáindicada apenas nos casos de anemia grave(hematócrito abaixo de 20% e hemoglobinaabaixo de"5 g/100 ml). Observe-se que a possi-bilidade de transmissão de outros agentesinfecciosos (H IV, vírus das hepatites B e C,Tripanosoma cruzi, citomegalovírus), recomen-da uma indicação transfusional criteriosa.

Quando houver hipoglicemia, pode-seadministrar injeção endovenosa "em bolo" de50 ml de glicose a 50% (1 mVkg nas crianças)e, a seguir, manter infusão endovenosa de gli-cose a 5 ou 10%.

Após reidratação adequada, não havendorestabelecimento da função renal nos pacien-tes que evoluíram de oligúria para anúria esendo possível a realização de diálise perito-neal ou hemodiálise, ainda que com níveis deuréia e creatinina não exageradamente au-mentados, esta devel-á ser indicada.

~a febre causada pela malária, métodos fisi-coso como o uso de compressas de água tépidae \'entilação, são mais eficazes na diminuiçãou.\ temperatura corporal do que o uso de anti-térmicos95, No entanto, os antitérmicos pode-rão ser usados na tentativa de se e\1tar a ocor-

Quadro 85-5. Caracterlsticas qulmicas e ação especifica sobre as formas evolutivas dos plasmódios dasprincipais drogas antimaláricas usadas atualmente no Brasil

CATEGORIA QUIMICA DROGAS FASE HEPATICA FASE SANGÜ(NEA

ESQUIZONTICIDA

HIPNOZOITICIDA SANGÜiNEO GAMETOCITOCIDA

4-aminoquinoleínas Cloroquina eamodiaquina

Quininomefloquina

Derivados daartemisinina

Tetraciclina, doxi-ciclina e clinda-micina

Primaquina

+++*+++

Ouinolinometanóis +++*++*++*

+++++++++

-

Lactonas sesquipertênicas

+++ (lento)Antibióticos

+ (lento)8-aminoquinoleína ++++++

-sem ação

.Exceto no P. fa/ciparum.Fonte: Adaptado do Manual de Terapêutica da Malária. FNS-MS, 1996.

1288 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZoARIOS

Flg. 85-2. Ciclo evolutivo dos plasmódios humanos e locais de ação dos antimaláricos utilizados rotineiramente.

Há contra-indicações ao uso de corticoste-róides89 e outros agentes antiedematosos nocoma malárico, assim como de heparina empacientes ictéricos27.

Malária por P. vivax ou P. ovale

mg): 10 mg/kg no primeiro dia e 7,5 mg/kgnos segundo e terceiro dias (Quadro 85-6),administrados em dose única diária, preferen-cialmente com alimentos, para que hajamelhor absorção.

Está contra-indicada a administração con-comitante de cimetidina, que reduz significati-vamente o metabolismo e a excreção, assimcomo de outros antiácidos, que interferem naabsorçã062.

A toxicidade da cloroquina é mínima, quan-do usada nas doses habituais, e os efeitos cola-terais em crianças são pouco freqüentes.Prurido e sintomas gastrointestinais ocorremem alguns casos, desaparecendo com a sus-pensão da droga.

A primaquina, usada como hipnozoiticida,é atualmente recomendada na dose de 0,25mg/kg/dia por sete dias (comprimidos de 5 e15 mg). Nos casos de recaídas deve-se utilizara mesma dosagem diária, porém estendendo-se o tratamento por 14 dias25. Está contra-indicada em crianças com menos de 6 meses25

A quase totalidade destes casos é tratávelambulatorialmente, com o uso concomitantede duas drogas (cloroquina e primaquina).

A cloroquina é o esquizonticida sangüíneode escolha, sendo indicada em todas as idades,inclusive em recém-nascidos. Possui ação rápi-da e, na maioria dos casos, torna a criança afe-bril até 48 horas após a administração da pri-meira dose. A via de administração preferen-cial é a oral, pois o uso da via endovenosa demodo rápido pode determinar vasodilatação,seguida de queda abrupta da pressão arterial,o que pode ser fatal95.

A dose total recomendada é de 25 mgikg,dividida em três dias (comprimidos com 150

MALA RIA 1289

Quadro 85-6. Esquemas terapêuticas usados no tratamento de malária por P. vivax e P. ova/e

DROGAS/DIAS 1"DIA 2" E 3" DIAS 4Q AO 7Q DIAS

Cloroquina*Primaquina

10,0 mg/kg0,25 mg/kg

7,5 mg/kg0,25 mg/kg

-

0,25 mg/kg

* Ou Amodiaquina.

Quadro 85-7. Esquemas terapêuticas usados em casos leves ou moderados de malária por P. fa/ciparum.

ANTIMALÁRICOS DOSES E DURAÇÃOVIA

Ouinino isoladoOuinino + tetraciclina

vovo

voQuinina + daxiciclina

voQuinino + clindamicina

30 mg/kg/dia/7 ou 10 diasQuinino -30 mg/kg/dia/3 diasTetraciclina -25 mg/kg/dia/5 ou 7 diasQuinino -30 mg/kg/dia/3 diasDoxiciclina -3,5 mg/kg/dia/5 diasQuinino -30 mg/kg/dia/3 diasClindamicina -20 mg/kg/dia/5 ou 7 dias1,7 mg/kg/dia/6 dias16,5 mg/kg em dose única

Artesunato oralMefloquina

vovo

droga; contudo, trabalho publicado recente-mente por Gomes e cols.28 mostrou quepacientes com malária por P. vivax tratadoscom amodiaquina em dose padrão não apre-sentaram tal efeito adverso.

O controle de cura dos pacientes deverá serfeito no 812, 302, 6012, 9012, 12012, 15012 e 18012dias a partir do início da terapêutica específi-ca, pois a grande maioria das recaídas, em paí-ses de clima quente como o Brasil, aconteceaté o sexto mês após o tratamento12.

Malária por P. falciparum

Os esquizonticidas sangüíneos de ação rápida,tais como os quinolinometanóis (quinino emefloquina) e os derivados da artemisinina(artemeter, artesunato oral e endovenoso), eaqueles de ação lenta, como os antibióticos(tetraciclina, doxiciclina e clindamicina), são amelhor escolha no tratamento desses casos.

Casos Leves ou Moderados (Quadro 85-7)

devido à possibilidade de causar hemólise emrazão da presença da hemoglobina fetal(Adamson e Joelsson, 1966 apud MacLeod,1988). Esta hemólise poderá ser ainda maissevera em pacientes que apresentem deficiên-cia da enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase(G6PD), nos 2uais a droga deverá ser usadacom cuidado I .Entre nós, Silva 75 realizou umestudo em 242 pacientes com malária edemonstrou que 7,4% destes apresentavamdeficiência dessa enzima.

Nas doses habitualmente empregadas, aprimaquina poderá determinar poucos efeitoscolaterais, como náuseas, vômitos, dor abdo-minal, desconforto epigástrico e diarréia.Pacientes maláricos tratados com depressoresda medula óssea poderão apresentar efeitosinérgico em decorrência do uso da primaqui-na, devendo-se, desta forma, evitar tal associa-ção. Nos casos de malária por P. vivax adquiri-da através de transfusão de sangue ou hemo-derivados, a administração de primaquina édesnecessária, pois não há ciclo hepático doparasita e, conseqüentemente, não há forma-ção de hipnozoítos.

Em substituição à cloroquina, a amodiaqui-na poderá ser usada nas mesmas dosagens. Hárelatos de agranulocitose com o uso desta

o quinino pode ser empregado isoladamenteou em associação com outras drogas. na dosede 30 mg/kg/dia por sete dias (comprimido

1290 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZoARIOS

dias (cápsulas com 150 e 300 mg e frasco-ampolas com 150, 300 e 600 mg), por via oralou parenteral. Quando administrada por viaoral, deve-se evitar a associação com antiácidos(diminuem a absorção da clindamicina). Osprincipais efeitos adversos são diarréia, náu-seas, epigastralgia e, mais raramente, colitepseudomembranosa, mais freqüente em ido-sos e em países de clima frio, não tendo sidoregistrada no Brasil em pessoas que fizeramuso desta droga.

Como alternativa nos casos moderados demalária, o artesunato via oral (comprimidoscom 50 mg) poderá ser usado, na dose de 1,7mg/kg/dia, administrada em duas tomadaspor seis dias. Poucos efeitos adversos têm sidoregistrados com esse esquema terapêutico.

A mefloquina (comprimidos com 250 mg) édroga de última escolha na Região Amazônica,pois possui meia-vida de eliminação muitolonga, podendo propiciar o aparecimento decepas resistentes do P. falciParum22; entretanto,constitui-se em droga de primeira escolha foradesta área, pois tem a vantagem de ser admi-nistrada em dose única (16,5 mg/kg, via oral).Os efeitos colaterais mais freqüentes são náu-seas, vômitos, diarréia, dor abdominal, tontu-ras e perda do equihôrio21 e, em cerca de 1%dos indivíduos, distúrbios neurológicos e psi-quiátricos. Poderá ainda ocasionar bradicar-dia, devendo ser administrada com extremacautela quando usada concomitantementecom outras drogas bradicardizantes (p. ex.,betabloqueadores e digitálicos). Está contra-indicada em menores de 3 anos e em pacien-tes com graves distúrbios renais, hepáticose/ou cardíacos67.

com 500 mg), dividida em duas ou três toma-das diárias, por via oral.

O quinino pode determinar a ocorrência deuma síndrome chamada de cinchonismo (bocaamarga, zumbidos, tonturas, tremores e visãoturva). Apesar disso, as crianças comumentetoleram melhor do que os adultos o esquematerapêutico padrão desta drogal4. Podemocorrer ainda sintomas gastrointestinais ehipoglicemia, pela ação do quinino comopotente ativador da produção de insulina93.

A associação do quinino com alguns antibió-ticos (tetraciclina, doxiciclina ou clindamicina)poderá ser usada com as vantagens de melho-ra da eficácia e diminuição dos efeitos adversosdo quinino, que é usado em tempo menor(três dias), em concomitância com antibióticospor cinco ou sete dias. É importante que osantibióticos não sejam usados isoladamente,pois sua ação nas formas assexuadas do P. fal-ciparum é lenta.

A tetraciclina (cápsulas com 250 ou 500 mg)deve ser usada na dose de 25 mg/kg/dia, divi-dida em três tomadas, por via oral. Evita-se ouso concomitante de antiácidos e drogas àbase de ferro, pois há formação de quelatospouco absorvíveis pelo trato gastrointestinal25.A tetraciclina é contra-indicada em menoresde 8 anos, para que seja evitado o comprome-timento de ossos e dentes em formação.

Outro antibiótico usado em associação como quinino é a doxiciclina (drágeas e comprimi-dos solúveis com 100 mg), na dose de 3,5mg/kg/dia, dividida em duas tomadas, por viaoral durante cinco dias.

A clindamicina é outra opção para associa-ção com o quinino, na dose de 20 mg/kg/dia(dividida em duas tomadas), por cinco ou sete

Quadro 85-8. Esquemas terapêuticos usados nos casos graves de malária por P. fa/ciparum

ANTIMALARICOS DOSES E DURAÇÃOVIA

EV1M

Artesunato endovenoso.Artemeter

EVEV

Quinina isoladoQuinina + clindamicina

1 mg/kg/dose nas horas O, 4, 24 e 482,4 mg/kg no 1" dia e 1 ,2 mg/kg do 2"ao 5" dia30 mg/kg/dia/7 ou 10 diasQuinino -30 mg/kg/dia/3 diasClindamicina -20 mg/kg/dia/5 ou 7 dias

* Para maior eficácia, deve ser associado a outros antimaláricos (quinino, tetraciclina, doxiciclina, clindamicina, artesunato via oral, meflo-

quina) nas doses referidas no Quadro 85-7.

MALARIA 1291

Casos Graves (Quadro 85-8) via endovenosa (20 mg/kg/dia em duas toma-das por cinco ou sete dias, diluídos em soluçãoglicosada a 5 ou a 10%, gota a gota, para seradministrada em uma hora)27, tendo-se o cui-dado de infundir os medicamentos em horá-rios diferentes.

Finalmente, havendo total impossibilidadede uso dos antimaláricos por via parenteral,como medida heróica, devem-se usar drogaspor via oral, inclusive a cloroquina (se necessá-rio, usar sonda nasogástrica), tentando ganhartempo para encaminhar o paciente a outroserviço que possua o antimalárico indicadopara o caso. Vare a pena ressaltar que este pro-cedimento já salvou muitas vidas.

O tratamento de suporte na malária fakipa-rum grave é de extrema importância; entretanto,a hidratação deve ser feita com extrema cautela,devido ao risco de edema agudo de pulmã027.

Os exames laboratoriais, especialmente ahemoscopia e a glicemia, deverão ser feitosdiariamente. As provas de função renal ehepática devem ser realizadas a intervalos ade-quados a cada caso.

O controle de cura da malária por P. falcipa-rum deverá ser feito no 8", 15", 22", 29" e 36"dias a partir do início do tratamento paratodos os esquemas terapêuticos, exceto para amefloquina, quando deverá ser estendido atéo 64" dia25.

Malária Mista (P. vivax associado ao P.

fa/ciparum)

Considerando-se que a malária por P. falciparumpode evoluir de forma grave, deve-se iniciarimediatamente seu tratamento com um esqui-zonticida sangüíneo de ação rápida, que tam-bém servirá. para eliminação das formas sangüí-neas de P. vivax. Subseqüentemente, deve-seadministrar a primaquina nas dosagens empre-gadas na malária por P. vivax, objetivando a des-truição das formas latentes hepáticas.

As drogas de primeira escolha em criançasacima de 8 anos de idade são os derivados daartemisinina27, já que o Ministério da Saúdeainda contra-indica o uso dessas drogas emalanças menores.

Esses derivados determinam uma regressãorápida da sintomatologia, assim como o desa-parecimento da parasitemia assexuada, o queocorre, em média, até 48 horas a partir da pri-meira dose da droga27. Inicialmente, a viaparenteral está indicada nos casos graves mas,tão logo o doente esteja apto a utilizar a viaoral, esta deve ser preferida.

Usa-se o artesunato endovenoso, 1 mg/kgidose, nas horas zero, quatro, 24 e 48. O arte-sunato liofilizado deverá ser obrigatoriamentedissolvido com bicarbonato de sódio a 5% (1ml), que acompanha o produto, sendo estamistura adicionada à solução glicosada a 5% (1mVkg até, no máximo, 50 ml) e administradalentamente durante 5 a 10 minutos. Por viaintramuscular, em injeção única diária, usa-seo artemeter, 2,4 mg/kg no primeiro dia e 1,2mg/kgidia do segundo ao quinto dia.

Em decorrência da elevada freqüência derecrudescência com o uso de artesunato endo-venoso isolado, recomenda-se associá.lo aoutros antimaláricos (quinino, tetraciclina,doxiciclina, clindamicina, artesunato via oral)por mais quatro a cinco dias, com duraçãototal de sete dias de tratamento. A mefloquina,em dose única, também pode ser usada.

Os derivados da artemisinina possuem efeitosadvel"SQs discretos e pouco freqüentes: naúseas,vômitos, prurido e, mais raramente, pequenosdistúrbios na repolarização ventricular, levandoa alterações no eletrocardiograma27.

Em caso de impossibilidade de uso dos deri-vados da artemisinina, o quinino por via endo-venosa é uma segunda opção. Deve ser admi-nistrado gota a gota, dissolvido em 5 a 10mVkg (máximo de 500 ml) de solução glicosa-da a 5%, ou caso não seja impossível o usodesta, fazer a dissolução em solução salina27.Na vigência de insuficiência renal, o quininodeverá ter sua dose ajustada.

Como terceira opção utiliza-se o quinino(30 mgikg por três dias) diluído em soluçãoglicosada a 5% associado à clindamicina por

Malária por P. ma/ariae

Administra-se cloroquina ou amodiaquina nasmesmas dosagens usadas no tratamento do P.

,292 DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS -PROTOZoARIOS

Quadro 85-9. Gradaçóes da resistência das formas sangüíneas assexuadas do P. fa/ciparum

EVIDÊNCIARESPOSTA TERAP~UTICA S(MBOLO

Sensibilidade s

Resistência tipo Iou recrudescência

R

Reslstâncla tipo II RII

Resistência tipo 111 R 111

Negativação da parasitemiaassexuada dentro de 7 dias apartir do 1" dia de tratamento,sem reaparecimento daparasitemia assexuada durantetodo o controle de cura.

Negativação da parasitemiaassexuada como ocorre nasensibilidade, porém seguida dereaparecimento da parasitemiaassexuada durante o controle de cura.

Redução acentuada (~ 75%) daparasitemia assexuada, porémsem negativação.

Não apresenta redução acentuada« 75%) da parasitemiaassexuada, ou até mostraaumento da mesma.

Fonte: Adeptado do Manual de Terapêutica de Malária, FNS-MS. 1996.

vivax, sendo desnecessária a associação com aprimaquina, pois nestes casos não há formaçãode hipnozoítos9. O controle de cura é seme-lhante ao do P. falciparum, embora não existamreferências de reaparecimento de parasitemiana malária causada por este agente.

Resistência dos Plasmódios aosAntimaláricos

embora haja registro na literatura médica deuma suposta resistência68. ,

Resistência do P. falciParum à cloroquina, àamodiaquina, ao quinino e à mefloquina23 temsido registrada no Brasil, em diferentes per-centuais, daí a importância da realização docontrole de cura dos doentes.

A resistência e a sensibilidade do P. falciPa-rum aos antitnaláricos não são absolutas, poisentre uma e outra há gradações, que vãodesde a negativação da parasitemia, com desa-parecimento da sintomatologia e posterioraparecimento de formas sangüíneas, detectá-veis por meio dos exames hemoscópicos derotina, até uma resistência tão acentuada emque a droga parece não apresentar nenhumefeito25.

Esta gradação, aplicável em resposta às dro-gas antimaláricas, encontra-se no Quadro 85-9. A importância do conhecimento dospadrões de respostas às drogas e, principal-mente, a avaliação de cada caso tratado sãofundamentais para que a vigilância epidemio-lógica seja capaz de definir as áreas em que hámaior ou menor resistência aos antimaláricosrotineiramente usados.

Define-se como resistência a capacidade desobrevivência ou multiplicação dos plasmódiosde uma cepa, apesar da administração e absor-ção de uma droga em doses iguais ou mesmomaiores do que aquelas usualmente recomen-dadas e que estejam dentro dos limites de tole-rância do paciente. A resistência está particu-larmente relacionada aos esquizonticidas san-güíneos.

Das espécies causadoras de malária huma-na, apenas o P. falciParum mostra diferentesgraus de resistência aos antimaláricos. Não hárelatos de autores brasileiros a respeito decasos de P. vivax resistentes à cloroquina,

MALARIA 1293

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