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Leucemia mielomonocítica crónicaVariabilidad clínica y opciones terapéuticas
Esperanza SuchHospital Universitario La Fe
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Definición
• Trastorno hematológico clonal
• Expresión clínica y morfológica y pronóstico muy heterogéneo
• Aumento de células de línea monocítica en sangre periférica y en médula ósea y características propias tanto de los SMD como de los SMPC
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Epidemiología
• Incidencia
– 1 caso por 100.000 habitantes/año
– 18% de los SMD
• Edad avanzada (mediana, 70 años)
• Predominio sexo masculino (1,5–3:1)
Pfeilstöcker et al. Br J Haematol 1999Greenberg et al. Blood 1997
Sanz et al. Blood 1989RESMD 2009 no publicado
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Hallazgos a la presentación• En el momento del diagnóstico
– Cifra normal o ligeramente disminuida de leucocitos con neutropenia variable
– Cuadro mieloproliferativo crónico con leucocitosis y monocitosis
• Hallazgos secundarios a infiltración de órganos (hepatomegalia, esplenomegalia, infiltración cutánea, derrames serosos)
• Síntomas B (astenia, pérdida de peso, fiebre y sudoración nocturna)
• Fenómenos autoinmunes
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Clasificación
• Controvertida
– Características morfológicas comunes a SMD y SMPC
– Ausencia de marcadores genéticos específicos
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Clasificación• FAB (Bennett et al. 1976, 1982)
– Subtipo de SMD debido a la presencia, casi constante, de fenómenos displásicos.
• FAB (Bennett et al. 1994)– Dos subtipos de LMMC:
• LMMC-SMD (13 109 leucocitos/L)• LMMC-SMP (>13 109 leucocitos/L)
– Diagnóstico diferencial con LMC atípica y LMMJ
• IPSS (Greenberg et al. 1997) – No aplicable en LMMC-SMP– Se excluyeron pacientes con LMMC con un
recuento leucocitario >12 109/L.Bennett JM et al 1982 y 1994Greenberg et al 1997.
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Clasificación OMS 2001
• Nueva categoría: SMP/SMD mixtos• LMC atípica
• Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
• Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)
– Monocitos en SP >1x109/L
• LMMC-1: Blastos MO 10% y SP 5%
• LMMC-2: Blastos MO >10% y/o SP >5%
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• Neoplasias SMD/SMP– LMMC 1: monocitos >1 109/L
•<10% blastos MO y <5% blastos SP
– LMMC 2:monocitos >1 109/L
•10-19% blastos MO y/o 5-19% blastos SP
Clasificación OMS 2008
Swerdlow et al 2008.
BCR-ABL1, PDGFR y PDGFRß negativos
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Citogenética
• Anomalías citogenéticas: 25 – 30%
– Más frecuentes +8, complejas y -7/7q- (variable en función de criterios de inclusión [secundarias y LMMC-T])
– Un pequeño subgrupo presenta t(5;12) con reordenamiento TEL/ETV6-PDGFR (SMP con eosinofilia marcada y monocitosis en clasificación OMS 2008)
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Table 5. Main cytogenetic findings in different CMML series.
--391 (27%)13322012TOTAL
12 (3)7 (2)30 (7)110 (27%)414564Current series
12 (4)23 (9)18 (7)102 (38%)272287Haase et al. 2007 (23)
<10%NANA35 (33%)104339Germing et al. 2004 (8)
7 (6.5)4 (2)10 (6)53 (31%)170**170Solé et al. 2005 (21)
13 (6)16 (8)13 (6)70 (34%)205213Onida et al. 2002 (7)
8 (4)2 (2)7 (8)39 (42%)9393Solé et al. 2002 (20)
NANANA15 (22%)6799Nösslinger et al. 2001 (19)
3 (20)04 (26)15 (28%)5469Vogloba et al. 2001 (24)
2 (9)2 (9)2 (9)11 (23%)47107Fenaux et al. 1998 (2)
NANA*NA8 (20%)41158Germing U. et al. 1998 (9)
2 (18)01 (9)3 (11%)2677Catalano et al. 1996 (6)
2 (7)2 (7)6 (21)29 (29%)100100Groupe François. 1991 (4)
Complex-7/7q+ 8
Most common aberrations, n (%)Number with abnormal
karyotype (%)
Number with cytogenetics
available
Number of
patientsAuthor, year (Ref #)
Abbreviators: NA, not available. *Mostly involving chromosome . **Included only MDS-CMML.
Citogenética
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• Mutaciones clásicas
– RAS (40 – 60%)
– CEBP (20%)
– JAK2 (5%)
– NF1 (en LMMJ)
– C-FMS
– FLT3-ITD
– NPM1
Alteraciones moleculares
1. Such et al. Leuk Res 2009 2. Such et al. EHA 2008
No confirmadas1,2
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• Otras alteraciones/mutaciones descritas recientemente [UPD/LOH por SNPs arrays (13/27)1]
– c-Cbl (7/12)1
– TET2 (7/172 y 29/693)
– RUNX1 (30/81)4
1. Dunbar et al. Cancer Res 20092. Jankowska et al. Blood 2009
3. Abdel-Wahab et al. Blood 20094. Kuo et al. Leukemia 2009
Requieren confirmación
Alteraciones moleculares
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Curso evolutivo
• Supervivencia mediana (intervalo)
– 20 meses (7 – 60 meses)
• Riesgo de LMA
– 18% (4 – 44%)
Muy variable
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Factores pronósticos
• Blastos en MO (subtipo OMS LMMC-1 y -2)• Leucocitos en SP (subtipo FAB MDS/MPD)• Otros
– LDH– Hemoglobina– Plaquetas– Blastos en SP– PMN– Precursores inmaduros mieloides en SP– Linfocitos– Alteraciones cromosómicas
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Índices pronósticos en LMMC
Modificado de Germing et al. Leukemia Res 2007
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Supervivencia según proporción de blastos en MO en LMMC
(MDACC)
Onida et al. Blood 2002
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Supervivencia según el índice pronóstico MDACC en 212 LMMC
Germing et al. 2002
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• Peor pronóstico si cariotipo anormal
• No peso pronóstico independiente
• ¿Tienen impacto pronóstico los grupos de riesgo citogenético del IPSS?
Importancia pronóstica de la citogenética en LMMC
Fenaux P et al. J Clin Oncol 1988Onida F et al. Blood 2002
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Relevancia pronostica de alteraciones citogenéticas en la leucemia mielomonocítica crónica
Such E, Cervera J, Costa D, Solé F, Luño E, Nomdedeu B, Vallespí T, Carbonell F, Ardanaz MT, Ramos F, Tormo M, del Cañizo C, Mallo M, Xicoy B, Gomez V, Marco V, Bonanad S, Collado R, Calasanz MJ, Cruz-Cigudosa J, Hernández-Rivas JM, Senent ML, Pedro C, Bernal T, Bueno J, and Sanz GF.
Registro Español de SMD
10th International Symposium on MDS, Patras, Greece
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Características de los pacientes
• Estudio retrospectivo multicéntrico
• 564 pacientes con LMMC de novo (FAB y WHO 2001)
• 414 con citogenética valorable (73%)
– Edad mediana: 73 años
– 287 H (69%)/127 M (31%)
– 248 LMMC-SMD (60%) /166 LMMC-SMP (40%)
– 365 LMMC-1 (89%) /46 LMMC-2 (11%)
Such et al. 10th International Symposium on MDS
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Supervivencia global (SG) en LMMC
• Mediana de SG = 35 m• Mediana de seguimiento = 33 m
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• 304 pacientes con cariotipo normal (73%).
• 110 pacientes con cariotipo alterado (27%).
Resultados citogenética
Such et al. 10th International Symposium on MDS
Karyotype No. Patients %
Total 414 --
Diploid 304 73
Abnormal 110 27
+8 30 7,2
alone 24 5,8
with one additional abnormality 6 1,4
-Y 18 4,3
complex abnormalities(>2) 12 2,9
-7/7q 7 1,7
Other abnormalities 41 10
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Good (N= 322)
Intermediate (N=49)
Poor (N=42)
• Clasificación citogenética:– Bajo riesgo: cariotipo normal, -Y (como única
alteración).– Alto riesgo: +8 y cariotipo complejo.– Riesgo intermedio: todas las demás alteraciones.
Such et al. 10th International Symposium on MDS
Supervivencia según citogenética
Cytogenetic risk OS 3yr P
Bajo (OS,39mo) 55%
<0.0001Intermedio (OS,19mo) 35%
Alto (OS,11mo) 19%
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• El análisis multivariante de supervivencia confirmó el valor pronóstico independiente de la clasificación citogenética
Casos con dependencia transfusional(n = 285)
Such et al. 10th International Symposium on MDS
Análisis multivariante de supervivencia
Table 3. Multivariate analysis.
VARIABLEHR (95% CI) P value
Overall Survival
WBC count 1.8 (1.57-2.12) P<0.001
Blasts in BM 2.6 (2.02-3.37) P<0.001
Cytogenetic Risk 1.5 (1.33-1.66) P<0.001
Platelet count 1.7 (1.98-1.48) P<0.001
Hb level 2.1(1.85-2.50) P<0.001
AML transformation
WBC count 2.93 (2.09-4.15) P<0.001
Table 4. Multivariate analysis including RBC transfusion dependency at diagnosis.
VARIABLEHR P value
Overall Survival
RBC transfusion dependency 3.0 (2.59-3.72) P<0.001
WBC count 1.8 (1.54-2.17) P=0.002
Blasts in BM 3.5 (2.59-3.72) P=0.001
AML transformation
RBC transfusion dependency 4.1 (2.85-6.06) P<0.001
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• Riesgo de evolución a LMA: 24% a 5 años
Variables LMA P value
Alto/Intermedio 40%<0,0001
Bajo 18%
Variables HR P value
Leucocitos 2,9 <0,0001
Análisis multivariante
Variables HR P value
D.Transfusional 4,1 <0,0001
Con dependencia transfusional (n=285)
Such et al. 10th International Symposium on MDS
Análisis uni y multivariante de riesgo de LMA
Análisis univariante
Good (N= 322)
Intermediate and Poor (N=91)
Cumulative AML transformaticon
AML transformation (Kaplan-Meier) of cytogenetic risk
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Conclusiones
• Este estudio demuestra el impacto pronóstico que tiene la citogenética convencional en LMMC.
• La clasificación propuesta nos permite establecer 3 grupos de riesgo para SG y 2 grupos de riesgo para evolución a LMA. La importancia de la +8 y el cariotipo complejo como marcadores de alto riesgo en LMMC.
• Igual que otros tipos de SMD, la dependencia transfusional al diagnóstico implica una peor SG y un mayor riesgo de evolución a LMA.
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Tratamiento
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Tratamiento clásico
• Escasos estudios específicos en LMMC
– Estudio aleatorizado de hidroxiurea (1 g/d) y etoposido oral (150 mg/d) en alto riesgo
• tasa de respuesta: 60% vs. 36%
• duración de la respuesta: 24 vs. 9 meses
• Tratamiento estándar para controlar leucocitosis y esplenomegalia es hidroxiurea y tratamiento de soporte
• QT tipo LMA, topotecan, topotecan + citarabina: 30 – 45% RC de corta duración (mediana, 7 – 8 meses)
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TPH alogénico
Elliot et al. 2006
• Series con reducido número de pacientes• SLE: 18 – 39%
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Nuevos tratamientos
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Agentes hipometilantesAzacitidina
• Sumario aprobación FDA (n = 19)1
– Tasa respuesta:16%• Programa uso compasivo en Francia (n = 25)2
– Tasa respuesta: 40%• AZA-001 (n = 6)3 ???• AZA en esquemas alternativos (n = 16)4 ???
1. Kaminskas et al. Clin Cancer Res 20052. Wollfrom et al. EHA 2009
3. Fenaux et al. Lancet Oncol 20094. Lyons et al. J Clin Oncol 2009
Indicación aprobada en España: LMMC con 10 – 29% de blastos medulares
sin trastorno mieloproliferativo
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Agentes hipometilantesDecitabina
• Ensayo D-003 y otros a la dosis aprobada por FDA (n = 31)1
– Tasa respuesta: 25% (RC, 14%)
– Mediana supervivencia: NS
• MDACC esquemas alternativos (n = 19)2,3
– Tasa respuesta: 69% (RC, 58%)
– Mediana supervivencia: 19 meses
1. Wijermans et al. Leuk Res 20082. Aribi et al. Cancer 2007
3. Kantarjian et al. Cnacer 2007
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Otros agentes
• Imatinib en reordenamiento PDGFRβ y BCR/ABL negativo
– 18/20 respuestas duraderas (mediana, 47 meses)1
• ¿Lenalidomida en casos con del(5q)?
• ¿Inhibidores de angiogénesis?
• ¿Inhibidores señalización RAS?
1. David et al. Blood 2007
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Conclusiones
• La LMMC es una enfermedad muy heterogénea
• La cifra de leucocitos en sangre y de blastos en médula ósea tienen gran peso pronóstico, al igual que las anomalías cromosómicas y la dependencia trasfusional
• El tratamiento actual es insatisfactorio
• Es posible que los agentes hipometilantes produzcan un beneficio clínico similar al observado en otros subtipos de SMD