Jos Len Chirinos RevillaLeucemia mieloide agudaLa leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad clnica y molecularmente heterognea, que surge como consecuencia de alteraciones genticas y epigenticas adquiridas en clulas progenitoras hematopoyticas. Es necesario el desarrollo de dianas moleculares que abran nuevas perspectivas teraputicas y permitan el tratamiento individualizado de los pacientes con esta enfermedad tan agresiva.Figura1.Representacin de vas de sealizacin intracelular con relevancia en la patognesis de la LMA

1. Alteraciones en transduccin de sealLMA es caracterizada por el crecimiento clonal de clulas progenitoras inmaduras. El aumento de proliferacin y resistencia a la apoptosis asi como la inhibicin de la diferenciacin estn en el centro de la patognesis y parece ser que la activacin constitutiva y/o aberrante de vas de sealizacin de receptores de factores de crecimiento tambin contribuye. Ciertamente tanto la activacin constitutiva y aberrante de las molculas de transduccin de seales han sido encontradas en cerca del 50% de medulas seas de LMA primarias. Los eventos activados mas comunes fueron observados en la RTK Flt3, N-Ras y K-Ras, Kit, y espordicamente en otros RTKs, para algunas de estas mutaciones, su habilidad activadora y transformante en clulas mieloides han sido demostradas in vitro o en medula sea de ratnRol de Flt3 en LMAFlt3 (Fms-like tyrosine kinase 3) es un miembro de la clase III de RTK(receptores con actividad tirosina quinasa intrnseca) y comparte homologa con otros miembros de esta familia. Caractersticas comunes de familia III incluyen un dominio extracelular consistente en cinco a siete subunidades parecidas a inmunoglobulinas y un dominio quinasa de divisin. El gen que codifica Flt3 esta localizado en 13q12. Flt3 es predominantemente expresado en tejidos hematopoyticos, la unin a su ligando aumenta la proliferacin y supervivencia de progenitores de clulas B, mieloides y monocitos. En la hematopoyesis normal, tiene funciones importantes en el reclutamiento de estos progenitores.Los blastos de LMA expresan Flt3 a mayores niveles que los progenitores hematopoyticos normales. En 1996 se describi la ocurrencia de inserciones in-frame de varios nucletidos en la secuencia de mRNA que codifica el dominio de yuxtamembrana de los receptores de Flt3, luego se revelo duplicaciones internal en tndem (ITD) de diversas longitudes, lo que resulta en la repeticin de un tramo de 4 a un mximo de 50 aminocidos en la regin de yuxtamembrana del receptor, se ha sugerido que una secuencia palindrmica del gen Flt3 podra junto con un mecanismo de reparacin del ADN daado, contribuir a la generacin de las mutaciones Flt3-ITD.Se indicara una prevalencia de Flt3-ITD de 23,1% en pacientes con LMA, una menor frecuencia en los grupos FAB M2 y M6, y una relativa alta frecuencia en leucemia aguda promielocitica, adems de una asociacin con mal pronostico en todos los grupos de la clasificacin FAB con aumento del porcentaje de recadas.Flt3-ITD causa crecimiento y supervivencia de clulas del linaje mieloide, adems activacin constitutiva de la vas del STAT5, Ras / MAP-cinasa y PI3K / Akt (Figura 1).RasLa incidencia reportada de mutaciones en N-Ras es de 10-27% adems de mutaciones de K-Ras en el mismo codn en aproximadamente 5-10% de pacientes adultos y peditricos con LMA, estara relacionado con una mal pronostico.Pacientes con sndrome mielodisplasico y con mutaciones en Ras tienen un riesgo elevado de progresar a LMA, KitDos regiones del receptor son especialmente vulnerables para ganancia de funcin mutantes: la regin yuxtamembrana que funciona como una regin de regulacin negativa en varios RTK incluyendo Kit, as como los residuos en la activacin de bucle.Factor estimulante de colonias (G-CSF)En aproximadamente 20% de pacientes con neutropenia severa congnita se encontr mutaciones puntuales en el gen del receptor de G-CSF, resultando en truncamiento de la regin C-terminal la cual es crucial para la sealizacin de G-CSF adems de interrumpir seales requeridas por clulas mieloides normales, estos pacientes tienen riesgo de progresar hacia LMA.2. Alteraciones que involucran factores de transcripciones El correcto balance de factores de transcripcin generales y de lneas celulares especificas es necesario para inducir el perfil de expresin del gen que es requerido para direccionar el desarrollo de progenitores hematopoyticos en lneas especificas. La inhibicin de este proceso es una marca mayor de la LMA. Por lo tanto, la comprensin de que mutaciones y translocaciones cromosmicas especificas de LMA a menudo se dirigen contra estos factores de transcripcin sugiere su participacin en el bloqueo de la diferenciacin en la LMA.En contraste con la mayora de los casos de cncer epitelial, muchas anormalidades citogenticas en LMA pueden ser caracterizados como translocaciones recurrentes y equilibradas que a menudo resultan en la fusin de dos genes en los puntos de interrupcin cromosmica. Estas anormalidades son detectadas en 50% de nuevos casos de LMA, las correspondientes protenas de fusin incluyen factores de transcripcin truncados unidos con protenas no relacionadas.Las protenas de fusin que son encontradas con mayor frecuencia en LMA son el producto de t(8;21), t(15;17) y inv(16).Leucemias CBFEl complejo del factor de unin central (CBF) es alterado por t(8;21), inv(16) y t(16;16) que en conjunto son encontradas en cerca del 25% de casos de LMA. En cada una de estas entidades la funcin del factor de transcripcion heterodimerico CBF es afectado que consta de dos subunidades: AML1 (tambin llamado RUNX1, CBP2 y PEBP2B) codificada por un gen en 21q22 y CBF que es codificado en 16q22. Las dos subunidades funcionan como un heterodimero activador transcripcional con AML1 que contiene la capacidad de unin al DNA, su funcin es esencial para el desarrollo hematopoytico normal. Los ratones que carecen de uno estos dos genes no desarrollan la hematopoyesis definitiva, muestran hemorragia en el sistema nervioso central y mueren antes de nacer. Leucemia promielocitica aguda con protena de fusin RARLa leucemia promielocitica aguda es 10% de todos los casos de LMA. Esta enfermedad se caracteriza por translocaciones que involucran el gen de RAR localizado en 17q12, en 99% la translocacin es t(15;17) que fusiona grandes partes de RAR con casi toda la secuencia de PML generando la protena de fusin PML-RAR.RAR es un receptor de hormona nuclear, sin su ligando cido retinoico, reprime la transcripcin mediante el reclutamiento de corepresores, en cambio unido al cido retinoico, libera los corepresores y se convierte en un activador transcripcional. La protena de fusin altera la respuesta normal de RAR al acido retinoico.WntSe estudio los efectos de protenas de fusin AML1-ETO, PML-RAR y PLZF-RAR, encontrndose que los tres actuaban sobre genes relacionados con la sealizacin de Wnt, que regula decisiones de destino celular durante embriognesis y en las clulas madre adultas.Uno de los reguladores transcripcionales positivos inducidos por esta va es la estrechamente relacinada con catenina, catenina (plakoglobina). Las tres protenas de fusin inducen fuertemente el mRNA para esta protena. La actividad transcripcional aumentada de plakoglobina a su vez condujo a la induccin de genes Wnt y en experimentos con ratones, a la mejora de la auto-renovacin y leukemogenicidad de clulas progenitoras mieloides