lesiones en columna lumbar nuevo abordaje

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

476

CAPÍTULO 16

VASODILATADORES EN EL

TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA

CARDIACA Y LA HIPERTENSIÓN

PULMONAR

Cuando se estudia la fisiopatología de los grandes síndromes circulatorios (cardiopatía

isquémica [CI], hipertensión arterial [HTA], insuficiencia cardiaca [IC], arterioesclerosis) en los

que está involucrada la efectividad de transporte de nutrientes a los tejidos – en especial del

oxígeno - se concluye con que la vasoconstricción es la principal perturbación causante de los

mismos. La vasoconstricción es el eje de la concepción hemodinámica de la fisiopatología de

la Insuficiencia cardiaca (IC), por lo cual la investigación farmacológica ha hecho especial

hincapié en la reducción de la poscarga, consecutiva al aumento de la resistencia vascular

periférica,, como forma de disminuir el costo energético del corazón para el mantenimiento del

volumen minuto (VM).

Se estudiarán a continuación diversas drogas vasodilatadoras que se han usado o se usan

actualmente exclusivamente como parte del tratamiento de la IC. Se han incluido drogas

vasodilatadoras propuestas o en uso para la Hipertensión Pulmonar (HP), en cuya

fisiopatogenia confluyen la vasoconstricción, los fenómenos proliferativos intimales y mediales

vasculares pulmonares, la protrombosis y la disfunción endotelial

1) Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiot ensina (IECA), cuyo lugar de

acción es la ECA y su mecanismo impedir el acúmulo de angiotensina II (Ang II).(Ver

Cap.13)

2) Bloqueadores del receptor de Ang II , (BRA) (ver Cap.13)

3) Vasodilatación por aumento de GMPc

a. Nitratos.

b. Molsidomine

c. Dadores de NO

d. Activadores guanilciclasa soluble (en general en Fase III de ensayos [trials])

i. Activadores Heme-dependientes

1. BAY 41-2272

2. BAY 41-8543

3. BAY 63-2251

4. riociguat


477

ii. Activadores Heme-independientes

1. BAY 58-2667

2. cinaciguat

3. HMR-1766

4. ataciguat

4) De acción directa sobre el músculo liso vascular (MLV)

a. hidralazina

b. flosequinan

5) Antagonistas de receptores adrenérgicos

6) Inhibidores Sistema Nervioso simpático

a. agonistas centrales α2,

i. clonidina

ii. moxonidina.

7) Abridores de canales de potasio

8) Inhibidores del receptor de endotelina-1

a. Bosentan

b. Tezosentan

c. Sixtasentan

d. Ambisentan

e. Macisentan

9) Prostanoides

a. epoprostenol

b. iloprost

c. treprostinil

d. beraprost

10) Antagonistas cálcicos .

a. nifedipina

b. diltiazem

c. amlodipina

11) Inhibidores de la fosfodiesterasa 5

a. sildenafil

12) Péptidos

a. Péptidos Natriuréticos

i. Nesiritide.

b. Inhibición de NEP (endopeptidasa neutral)

c. Ularitide


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d. Chimeric Natriuretic Peptide (CD-NP)

e. Relaxina

f. Péptido vasoactivo intetinal (Vasoactive Intestinal Peptide = VIP)

13) Hormona del crecimiento, Grelina

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Vasodilatación por aumento o estimulación de GMPc : Nitratos

Los nitratos (-C-O-NO2) químicamente son ésteres

del ácido nítrico, y los nitritos (-C-O-NO), son ésteres del

ácido nitroso. En la práctica se han usado como agentes

terapéuticos a los nitratos[1], pero en la actualidad

parecen haber encontrado su lugar los nitritos.

Son prodrogras que actúan como donantes de óxido

nítrico (NO), produciéndose la bioconversión en las

cercanías de la membrana celular de la célula muscular

lisa vascular (CMLV); para algunos investigadores allí se unirían a receptores con grupos

sulfhidrilo (-SH) para producir NO o S-nitrosothioles[1,2]. Juntamente con otros

nitrovasodilatadores como el nitroprusiato sódico (NPS) y el molsidomine activan la

guanilatociclasa quien a su vez estimula la producción de GMPc.

El trinitrato de glicerilo, o nitroglicerina (NTG), en presencia de endotelio, relaja la

vasculatura por activación de los canales de K+-dependientes de Ca++, mientras que cuando no

hay endotelio los mecanismos de vasodilatación son distintos. Las CMLV metabolizan al

trinitrato a dinitrato para liberar el NO. Los nitratos provocan relajación de la célula muscular

lisa en el esófago, en vías biliares, en el uréter y en el útero[1], pero su acción predominante es

sobre las CMLV., destacándose su acción en el lecho coronario, aunque también en el

sistémico. La vasodilatación provocada por nitratos puede atenuarse por una descarga

simpática refleja.

Al poco tiempo de la administración de nitratos aparece tolerancia a los mismos, con

consiguiente reducción de la formación de NO por el tejido vascular[3]. El NO es continuamente

sintetizado y liberado por el endotelio vascular,

aunque tiene corta vida y es oxidado a nitrato en

presencia de anión superóxido (O2*-) u

oxihemoglobina[4]. La enzima que metaboliza la NTG

a NO contiene al menos un grupo -SH que es crítico

para la reacción, o sea que la participación del -SH

es a través de la enzima ubicada en la membrana

celular y no a través de un receptor intracelular[5]. Para Minamiyama y col.[6] la tolerancia a los

nitratos es principalmente debida a la disminución de la expresión y actividad del citocromo

CUADRO 16-1 NITRO-

VASODILATADORES

Trinitrato de glicerilo (NTG)

Dinitrato de isosorbide (DNI)

Mononitrato de isosorbide

Nitroprusiato sódico (NPS)

Molsidomine

También corregirían el disbalance de oxígeno miocárdico al reducir poscarga. Al relajar también (o principalmente) las venas periféricas, causan un cierto encharcamiento de sangre con disminución del retorno venoso y por ende de la precarga. Hay entonces disminución de la resistencia periférica y aumento de la capacitancia venosa.


479

P450, o sea que aumentando éste puede mantenerse el efecto de los nitratos. Hay aumento de

producción endotelial de ROS (Reactive Oxygen Species), en especial del O2*-, luego de

tratamiento con NTG, generándose mayor sensibilidad a vasoconstrictores como la

Angiotensina II (Ang II) y la nor-adrenalina (N-A), quienes juegan un papel importante en el

fenómeno de tolerancia[7,8]. Se debería a anormalidades de la función de la NOs (óxido nítrico

sintasa) que lleva a la producción de O2*-. Es probable que la pérdida de sensibilidad de las

grandes arterias a la NTG se deba a un aumento de la destrucción del NO por las ROS, o a

que las arterias se vuelven mas sensibles a los vasoconstrictores[9-12]. La presencia de estrés

oxidativo induce efectos paradojales opuestos a los habituales con la NTG, que pueden

prevenirse administrando antioxidantes[10]. Wada y col.[11] sugieren que la Ang II puede atenuar

los efectos vasodilatadoras de los nitratos, probablemente por aumento del estrés oxidativo.

Gori y col.[13] han demostrado que la producción de ROS por la NTG es responsable del

acondicionamiento por isquemia previa (efecto beneficioso a corto plazo) y que la tolerancia a

NTG se presenta asociada a disfunción endotelial (efecto tóxico a largo plazo de las ROS). En

un estudio de Sage y col.[14] se demuestra la contribución de la alteración de la conversión de

NTG en 1,2 glicerilo dinitrato (GDN) y NO, en el desarrollo de tolerancia a los nitratos; para

estos investigadores la producción excesiva de O2*- sería un factor de menor importancia. La

tolerancia, se manifiesta al principio por disminución de duración o desaparición de los efectos

venosos de la NTG (este tiempo puede ser tan corto como 24 horas). Dentro de esas horas se

mantienen los efectos sobre las grandes arterias de conductancia - aún en presencia de

activación neurohormonal - pero se desarrolla tolerancia a los efectos sobre coronarias (que

son vasos de resistencia). La activación de Ang II y de vasopresina no contrarresta los efectos

vasodilatadores de la droga sobre las grandes arterias de conductancia pero si pueden inducir

vasoconstricción arteriolar. Este fenómeno no es realmente tolerancia, es decir progresiva

pérdida de efectos , sino seudo-tolerancia o sea efectos vinculados a la presencia de otras

sustancias. A los 3-4 días de administración continua de NTG aparece tolerancia en las

grandes arterias sin necesidad de ulterior activación neurohormonal[15,16]. Cuando el tratamiento

con NTG es prolongado (3-10 días), aparece disfunción endotelial en los vasos del antebrazo y

en coronarias. La producción de NO por las células endoteliales está reducida en pacientes

tratados con NTG[17].

También pueden haber problemas en la metabolización de estos compuestos nitrogenados.

La aldehido deshidrogenasa mitocondrial (ALDH-2) interviene en la biotransformación de la

NTG; en el tratamiento continuado con NTG se observa reducción de la transformación a lo

que se agrega – como se ha visto -un incremento de la producción mitocondrial de ROS. El

tratamiento con NTG produce disfunción endotelial, en las arterias periféricas y en las

coronarias. La tolerancia se asocia con mayor sensibilidad de la contractilidad muscular lisa

vascular a vasoconstrictores como la Ang II, serotonina, fenilelfrina, potasio, etc.,

probablemente por una mayor presencia de endotelina-1 (ET-1) en la capa media de las

arterias que expresan tolerancia, que sería la causante del aumento de sensibilidad vascularl[18-


480

20]. El tetranitrato de pentaeritritol (PETN) está libre de efecto de inducción de estrés oxidativo y

puede ser usado sin limitaciones vinculadas a tolerancia o tolerancia cruzada[21].

Resumiento la tolerancia a los nitratos responde a múltiples causas, dentro de las cuales se

encuentran la disminución de sulfhidrilos, la activación de factores neurohumorales, la

expansión del volumen plasmático y el aumento del estrés oxidativo[22,23]. Se explicaría por la

activación de Ang II. que lleva a mayor producción de anión superóxido, que inactiva al NO

endotelial, y disminuye la producción de GMPc: de allí que se especule que los IECA serían

efectivos para evitar la tolerancia a los nitratos; aunque es necesario que el paciente haya sido

tratado previamente con el IECA (por lo menos desde 7 días antes), y que la dosis del IECA

sea en lo posible elevada. Se requiere 1 mg/kg/día de enalapril para prevenir tolerancia[20].

Según Elkayam[23] hay respondedores y no respondedores a los nitratos. Los nitratos causan

un aumento reflejo transitorio de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad miocárdica que

tienden a normalizar el consumo de oxígeno y aún a disminuir el mismo por descenso de la

tensión de pared : La respuesta a los nitratos exógenos disminuye cuando hay disfunción

endotelial.

La captación de los nitratos es mayor en venas que en arterias o arteriolas, presentándose:

1) venodilatación en región esplácnico-abdominal, y en miembros superiores e inferiores, con

incremento de volumen sanguíneo en esas áreas; y 2) disminución del retorno venoso a

corazón y pulmones. Esta redistribución de sangre provoca disminución de las presiones

venosa y arterial y caída del volumen minuto (VM). La menor precarga significa menor volumen

sistólico (VS), y el VM permanece bajo pese a la presencia de taquicardia. El efecto sobre la

poscarga permite un mejor vaciado, una aumento del

VS y del VM, y de la Fracción de Eyección (Fr.Ey:);

además son muy evidentes los efectos sobre la

precarga. En la IC los efectos beneficiosos

hemodinámicos durante el ejercicio consisten en

disminución de la presión capilar pulmonar de wedge

y aumento del Indice cardiaco, con descenso de la

resistencia vascular sistémica[23,24].

En un estudio randomizado y controlado Tingberg y col.[25] han evaluado los efectos de

mononitrato de isosorbide (60 mg/día) en 47 pacientes con evidencias clínicas de disfunción

ventricular izquierda después de IM, comparando con 45 pacientes que recibieron placebo,

luego de un seguimiento de 11 meses. Las determinaciones hemodinámicas no mostraron

diferencias entre los dos grupos. Pero en los con Fr.Ey. basal ≤ 40% el grupo isosorbide

produjo menos aumento en el índice de volumen de fin de diástole, y redujo significativamente

la concentración de PNA; además se redujo la proporción de pacientes que requirieron

aumento de diuréticos. Se observó menor dilatación ventricular en aquellos con mayor

disfunción. En conclusión obtuvieron efectos clínicos beneficiosos, probablemente por

modificación del remodelamiento, más que por vasodilatación. Jugdutt[26] considera que en el

IAM durante la fase aguda los nitratos, aisladamente o como adjuntos al tratamiento con

La vasodilatación arterial y arteriolar coronarias alivian la isquemia miocárdica a través de reducción de la presión arterial, y de la poscarga. Se dilatan fundamentalmente las arterias epicárdicas, sobre todo las distales. Los nitratos dilatan los vasos colaterales aumentando el flujo colateral


481

trombolíticos pueden limitar la remodelación ventricular precoz y que el tratamiento prolongado

con vasodilatadores puede prevenir la tardía. A conclusiones similares llegan McDonald y

col.[27]. Mahmarian y col.[28] han demostrado en un estudio multicéntrico con 291 pacientes el

mejoramiento de la función ventricular y acción favorable sobre la remodelación ventricular de

los nitratos después de infarto agudo de miocardio.

Estas evidencias experimentales son apoyadas por los resultados del V-HeFT[29], estudio

que ha demostrado que el dinitrato de isosorbide administrado con hidralazina produce

aumento de la Fr.Ey. y reducción de la mortalidad.

Caramori, Adelman, Azevedo[30] y col han demostrado que el tratamiento con NTG

transdérmica se asocia con aumento de la vasoconstricción coronaria epicárdica en respuesta

a la acetilcolina, persistiendo la vasoconstricción hasta 3 hs después de discontinuado el

nitrato. Como ha sido dicho más atrás, el tratamiento con NTG lleva a un aumento de la

producción de O2*-. La administración aguda de NTG provoca una respuesta vasodilatadora

coronaria, pero la administración crónica

se asocia con una respuesta

vasoconstrictora. Hay efectos

perjudiciales de la NTG sobre la

estabilidad de la placa ateromatosa al

activar a las métalo-proteinasas (MMPs)

de los macrófagos e inhibir la TIMP

(Tissue Inhibitor Metalloproteinase)[31].

Kanamasa y col.[33] han estudiado 1.291 pacientes con infarto de miocardio (IM) cicatrizado

a los que se les administró nitratos por vía oral o transdérmica, o una combinación de ambas

medicaciones durante 17 meses. La conclusión fue que los nitratos aumentan la incidencia de

eventos cardiacos en pacientes con IM cicatrizado.

El mononitrato de isosorbide causa intensa disfunción endotelial en individuos sanos (que

puede ser prevenida con la administractíon conjunta de un antioxidante). En el estudio A-HeFT,

la combinación nitrato/hidralazina en el tratamiento de la IC (población negra) resultó muy

efectiva, probablemente porque la hidralazina es más rápidamente absorbida luego de

administración oral y tiene propiedades antioxidantes[34].

En una Editorial Münzel, Wenzel y Daiber[35] señalan que el tratamiento con NO (vía

mononitrato) lleva – como ha sido dicho - a la formación de peroxinitrito, el cual altera la función

endotelial por nitración de la tirosina de la prostaciclina sintasa, disminuyendo la producción de

prostaciclina (PGI2) e inhibiendo el señalamiento por el NO en la CMLV. El tratamiento con

nitratos de pacientes que han padecido infarto de miocardio empeora su evolución.

Aparentemente el dinitrato de isosorbide está libre de los efectos dañosos, según el V-HeFT[29]

Molsidomina

Las arterias coronarias que tienen un diámetro mayor de 200 micras son fuertemente dilatadas por NTG, mientras que las menores de 100 micras se dilatan muy escasamente. Por el otro lado el N o el nitrosothiol S-nitrosocisteína dilatan poderosamente la microvasculatura [30]. La conclusión es que los vasos mas pequeños no pueden transformar a la NTG en su metabolito activo. Por eso la NTG es un vasodilatador de grandes vasos [32].


482

La molsidomina tiene un metabolito activo que es el SIN-1, y ejerce acciones

hemodinámicas y vasculares similares a las de los nitratos. Pero no se observa tolerancia con

las dosis continuadas, por lo que constituye una buena opción[36].

Dadores de NO [37]

Son sustancias que espontáneamente liberan NO en presencia de pH fisiológico. En

animales de experimentación (modelos de HP) se ha investigado el DEA-NO en nebulización

con buenos resultados. Otra forma es la administración por inhalación de trinitrato de glicerilo. o

aumentando la actividad de la sintasa endotelial del NO (eNOs), por medio del suplemento de

tetrahidrobiopterín (BH4).

Activadores guanilciclasa soluble (GCs)

Para potenciar los efectos del GMPc y delimitar los efectos potencialmente perjudiciales del

NO (independientes del GMPc), se han desarrollado agonistas de la guanilciclasa soluble

(GCs), que es receptor del NO. Hasta ahora existen dos clases de agonistas: 1) estimuladores

o heme-dependientes (BAY 41-2272, BAY 41-8543, BAY 63-2521, riociguat) y y 2) activadores

o heme-independientes (BAY 58-2667, cinaciguat, HMR-1766, ataciguat). Estos agentes son

prometedores y se encuentran en investigación para el tratamiento de Hipertensión Arterial

Pulmonar[37,38].

Vasodilatadores de acción directa sobre músculo lis o vascular: Flosequinan

Flosequinan es un agente vasodilatador y venodilatador directo que también tiene acciones inotrópicas positivas. Se comporta como inhibidor de la fosfodiesterasa. El estudio REFLECT[39] (Randomized Evaluation of FLosequinan on ExerCise Tolerance) evaluó la eficacia de la droga sobre síntomas y capacidad para ejercicio en sintomáticos pese a recibir digital y diuréticos, y llegó a la conclusión que es una droga efectiva., aunque no se evaluaron los efectos sobre mortalidad. El estudio FACET[40] (Flosequinan ACE inhibitor Trial) confirmó estos resultados. La dosis de 100 mg diarios tiene efectos adversos sobre la supervivencia, segun el estudio PROFILE[41]](Prospective RandOmized FlosequInan Longevity Evaluation).

Hidralazina

La hidralazina es un vasodilatador periférico directo por relajación del músculo liso arteriolar. La administración de hidralazina se asocia con estimulación del SNS, siendo este un mecanismo compensador y no una acción farmacodinámica. En el tratamiento de la HTA no tiene acción sobre la HVI, y hasta más bien la exacerba. La hidralazina juntamente con el DNIS ha sido usada con éxito en el tratamiento de la IC como se ha visto en los estudios V-HeFT I y A-HeFT. Esa combinación de drogas es superior al enalapril en lo referente a mejoría sintomática, pero éste confiere mayores beneficios con respecto a supervivencia[17].

En el estudio Hy-C (Hydralazine-Captopril) [42] se estudiaron 117 pacientes con IC clase III-

IV y se vió que el grupo hidralazina tuvo mayor mortalidad por muerte súbita, sin diferencias

con respecto a mortalidad por progresión de la enfermedad. La conclusión es que los

vasodilatadores directos hacen pensar en la posibilidad de mayor incidencia de muerte súbita,

por lo que se abrió un interrogantes con respecto a su uso terapéutico en la IC. En el año 2004

se presentaron los resultados del estudio realizado por los Investigadores del A-HeFT (African-

American Heart Failure Trial)[43], en pacientes de raza negra con IC en clase funcional III, sobre

los efectos de agregar la combinación de DNIS con hidralazina al tratamiento habitual (que


483

incluía IECA y bloqueantes beta adrenérgicos, siendo estratificados los que no recibían estos

últimos). 518 pacientes recibieron la combinación y 532 recibieron placebo. El resultado de la

medicación permitió llegar a la conclusión de que la combinación es eficaz y aumenta la

supervivencia en pacientes de raza negra con IC. Actualmente se sugiere el agregado[44] de

hidralazina acompañada por antialdosterónicos y digoxina al tratamiento de pacientes con IC

de clase funcional (NYHA) II-III que tienen pobre respuesta a la medicación clásica de IECAs o

BRAs más bloqueantes beta-adrenérgicos y más diuréticos.

Antagonistas de receptores adrenérgicos alfa-1 Tanto los antagonistas alfa-1 (prazosín, doxazosín, terazosín, etc.) como los alfa1 y alfa 2 (fentolam ina) no

son usados actualmente en el tratamiento de la IC.

Inhibidores del Sistema Nervioso Simpático (nivel c entral) Clonidina La clonidina ha sido propuesta como alternativa te rapéutica en la IC, por sus efectos inhibitorios de la actividad simpática, al ser agonista central del re ceptor alfa-2 adrenérgico.. Actualmente no se la em plea. Antagonistas receptores imidazólicos Es como la clonidina inhibidora de la actividad sim pática. Actúa sobre receptores imidazólicos en el Sistema Nervioso Central (SNC) en el núcleo pontino del locos ceruleous y en los núcleos bulbares ubic ados en la región rostral y ventral lateral. Es un efec tivo tratamiento para la hipertensión arterial sien do equipotente con la clonidina, aunque con menos efectos colatera les. Swedberg y col. [45] presentaron los resultados del estudio MOXSE (Moxo nidine Safety and Efficacy), que reclutó a 268 pacientes, donde se investigó el efec to de moxonidine de liberación sostenida sobre las concentraciones de N-A en IC clase functional II-IV (NYHA). Hubo un aumento también significativo del número de pacientes con efectos adversos (P=0,038). El MO XCON (Moxonidine for Congestive Heart Failure) [46] fue suspendido prematuramente por el Date and Safety Mo nitoring Board dada la excesiva mortalidad en el gr upo moxonidina. (muerte súbita mas la causada por progr esión de IC).

Abridores de canales de potasio Los mas conocidos son el pinacidil, el cromakalim, minoxidil , de uso en la cardiopatía isquémica. No han mostrado tener lugar en el tratamiento de la IC

Prostanoides El estudio FIRST [47] ( Flolan International Randomized Survival Trial) evaluó los efectos del epoprostenol (que es la prostaglandina I 2 o prostaciclina, PGI 2) en pacientes con IC severa. La conclusión fue que la infusión crónica de epoprostenol en IC severa provoca aumen to de tasas de mortalidad sin evidencias de mejoría s de la calidad de vida. El epoprostenol tiene actualmen te su lugar en el tratamiento de la hipertensión pu lmonar idiopática, en la que estudio de Barst y Col. [48] ha mostrado prolongar la supervivencia.. Sus limit aciones son que tiene una vida corta (< 6 min), por lo cual se usa casi exclusivamente por infusión continua en pa cientes internados, por lo que se favorece la aparición de infecciones de la vía endovenosa, trombosis de la m isma, etc. Tiene muy molestos efectos colaterales. El ilo prost es otro derivado de la PGI 2, que tiene vida media mas prolongada y además de endovenoso puede administrar se por inhalación (deben realizarse 6-9 inhalacione s diarias, usando un nebulizador especial) Otros deri vados de la PGI 2 son el treprostinil y el beraprost (este por vía oral). Estas drogas se usan exclusivamente en l a HP[37,38].

Inhibidores de receptores de endotelina-1 Los niveles plasmáticos de la ET-1 están elevados e n la IC, y se correlacionan con la gravedad de las

alteraciones hemodinámicas y con la severidad de lo s síntomas. La ET-1 contribuye al aumento de la resistencia vascular pulmonar, a la disfunción vasc ular, a la isquemia miocárdica y a los trastornos r enales, siendo essa la razón por la cual se han investigado a los antagonistas del receptor de ET-1 en el trat amiento de la IC[49-54]. Los antagonistas del receptor de ET-1 son el bose ntán, sixtasentán, ambrisentán, y últimamente macitentán, que son usados en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (tipo 1 de la Clasif icación de la hipertensión pulmonar), dado que mejoran la hemo dinámica pulmonar, la capacidad para ejercicio y re ducen los síntomas. Son especialmente efectivos en la HAP asociada a conectivopatías [37]. El bosentán y el sixtasentán has provocado alteración de pruebas fu ncionales hepáticas, limitándose así su uso.


484

Aparentemente el ambrisentán es más seguro en ese a specto. Estas drogas no son recomendadas actualmente en el tratamiento de la IC.

Antagonistas cálcicos Las experiencias con los antagonistas de canales de Ca++ en la IC no han arrojado

resultados beneficiosos[55,56]. Mas aún si se tienen en cuenta publicaciones que demostrarían

mayor mortalidad en hipertensos con insuficiencia coronaria sometidos a tratamiento

hipotensor con dihidropiridínicos de primera generación[57]. Esto ha suscitado una gran

controversia , pero se refiere casi excluvamente al uso de antagonistas cálcicos como

hipotensores.

En el caso de la IC el estudio PRAISE[58](Prospective Randomized Amlodipine Survival

Evaluation Study Group) puso de manifiesto la falta de efectos adversos de la amlodipina en

pacientes con la enfermedad, y hasta sugirió un efecto favorable de mayor supervivencia en los

casos de etiología no isquémica.

Un reciente estudio experimental de Spinale y col.[59], provocando IC en cerdos por medio

del marcapaseo con frecuencia rápida, demostró que el tratamiento con amlodipina produce

efectos favorables hemodinámicos, neurohormonales y contráctiles. Los mecanismos

invocados por los autores para estas reacciones favorables son: disminución de la poscarga,

mejor flujo sanguíneo miocárdico y efecto protector sobre la contractilidad miocárdica. Aparte la

amlodipina parece reducir los niveles plasmáticos de catecolaminas[60]. Sin embargo de Vries y

col[61] consideran que sus investigaciones no les permiten sostener que la amlodipina tenga

algún efecto beneficioso sobre la disfunción endotelial en la IC.

Mason y col.[62] señalan que de acuerdo al estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid

Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) un vasodilatador - la amlodipina - es tan

efectiva como un diurético para reducir las complicaciones cardiovasculares. También cita a

distintos estudios sobre diferentes patologías cardiovasculares: en el CAPE (Circadian Anti-

ischemia Program in Europe) la amlodipina mostró reducir isquemia en pacientes con

enfermedad coronaria; en el PREVENT ( Prospective Randomized Evaluation of the Vascular

Effects of Norvasc Trial), amlodipine mostró reducir internaciones por angina inestable y

revascularización, y en el CAPARES (Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study), la

amlodipina redujo la necesidad de revascularización en pacientes con angina estable. La

amlodipina aparte de sus conocidos efectos de antagonista cálcico, tiene acción antioxidante y

favorece la producción de NO, o sea mejora la función endotelial y también mejora la función

del NO en el riñón, explicándose su efecto favorable sobre la diuresis. En el estudio PRAISE-

II, la administración de amlodipina a pacientes con IC tratados con IECA, digoxina y diuréticos

no provocó modificaciones de las neurohormonas circulantes o de los indicadores de estrés

oxidativo en pacientes con IC por miocardiopatía no isquémica. Se observó bajo nivel circulante


485

de pro-PNA terminal amino y de BNP indicando efecto favorable y buen pronóstico[63]. Nota al

pie1

La nicardipina es un potente vasodilatador arterial con insignificante efecto inotrópico

negativo. Se ha probado la eficacia de su uso endovenoso en casos de IC aguda[64]. Produce

efectos hemodinámicos favorables que comienzan a los 30 m después del inicio de la infusión,

con aumento del IC y disminución de la presión diastólica pulmonar. Quiere decir que la

administración IV de nicardipina es efectiva aumentando el VM y disminuyendo la presión de

wedge (PW).

En el ensayo V-HeFT III[65] la felodipina mostró ejercer un efecto vasodilatador adicional

sostenido en pacientes en IC tratados con enalapril, pero el único efecto a largo plazo fue una

tendencia a mejor tolerancia del ejercicio y menor depresión nerviosa (efecto sobre calidad de

vida) en el 2do. año de tratamiento.La droga parece segura pero no tiene clara eficacia en IC.

En el UK Study Group [66] se randomizaron 252 pacientes a doble ciego en un estudio paralelo

comparando felodipina versus placebo, y la felodipina no mostró ser beneficiosa en pacientes

con IC leve a moderada. Comparando felodipina con verapamil, en ratas obesas, Park[67]

observó que en animales añosos el 75% de los tratados con verapamil desarrollaron IC

terminal, mientras que los controles y los tratados con felodipina permanecieron saludables. El

verapamil produce IC en ratas hipertensas, obesas.

En el estudio DEFIANT II[68] (Doppler flow and Echocardiography in Functional cardiac

Insufficiency: Assessment of Nisoldipine Therapy) se vió una tendencia hacia reducción de

mortalidad en el grupo tratado con nisoldipina. La nisoldipina no produce aumento del tiempo

de ejercicio pero mejora la función diastólica, es segura y bien tolerada en pacientes infartados

con disminución de la función ventricular izquierda.

Se ha probado la lacidipina[69], que ha mostrado ser útil al aumentar el VM y disminuir la

resistencia periférica, sin provocar aceleración del pulso. Mejora el consumo de oxígeno, y no

tiene efecto depresor sobre la contractilidad ventricular.

En conclusión los antagonistas cálcicos han mostrado cierta utilidad en el manejo de

pacientes con IC[70]. Son vasodilatadores coronarios y actúan favoreciendo la función diastólica.

Los primeros antagonistas cálcicos (dihidropiridinas, diltiazem, verapamil) son depresores de la

contractilidad o despiertan mecanismos neurohormonales indeseados. Los antagonistas

cálcicos más modernos, de vida media más prolongada, han demostrado efectos beneficiosos,

tal como se ha visto en el estudio PRAISE con el uso de amlodipina, en el DEFIANT II con la

nisoldipina y también con la lacidipina. Es decir fundamentalmente antagonistas cálcicos de

vida media larga o de liberación lenta. Asi se evita la discordancia valle-pico y el uso de estas

drogas combinadas con las básicas (bloqueantes beta, IECA, diuréticos, digital) pueden

obtener mejores resultados en la corrección de la disfunción.

1 . Los antagonistas cálcicos tienen un muy importante lugar en el tratamiento de la hipertensión arterial. Estudios actuales como el ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) donde se compara la combinación amlodipina+benazapril, con tiazida+benazapril), el INVEST (International Verapamil Trandolapril Study), ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial),que investiga la asociación amlodipina perindopril vs. tiazida+atenolol , etc., estudian los beneficios de los antagonistas cálcicos en el tratamiento de la HTA, pero la descripción de ellos escapa a los alcances de este libro). Nota del Autor


486

Inhibidores de la fosfodiesterasa (En este acápite se ha seguido a la excelente revisión[71] de Manling Zhang y David A. Kass,

cuya lectura se recomienda)

El AMPc, segundo mensajero del estímulo iniciado en el receptor beta-adrenérgico, regula

la contractilidad por medio de la Protein kinasa A (PKA), quien fosforila a los canales de Ca2+,

a los receptores ryanodínicos y al fosfolamban facilitando el ciclaje de Ca2+, mientras que el

GMPc, cuya síntesis es incrementada por el NO o por los PNs, con su Proteín Kinasa G

(PKG), contrarresta al AMPc e induce vías alternativas que producen relajación del MLV. Las

fosfodiesterasas (PDE = siglas inglesas) controlan la hidrólisis del GMPc. La inhibición de la

PDE preserva al GMPc, restituye la potencialidad vasodilatadora, y provoca descenso de la

presión arterial (PA) sistémica y de la presión de la arteria pulmonar (efectos predominantes en

la circulación pulmonar[37]). Hay 5 PDE con potencialidad de hidrolizar al GMPc : PDE1, PDE2,

PED3, PED5 y PDE9. La dos primeras son de efectos aún no completamente conocidos; la

PDE3 hidroliza predominantemente al AMPc y puede ser inhibida por la milrinona, aumentando

así la contractilidad. La PDE5A se expresa en el MLV, endotelio y fibroblastos y probablemente

en los miocitos. Esta expresión aumenta en la hipertrofia cardiaca, quizás acoplada a estrés

oxidativo y en la IC. La PDE9A/B tiene alta selectividad por el GMPc, y se expresa en los

testículos, cerebro, músculo esquelético y corazón. Interviene en los desordenes afectivos y en

la pérdida de memoria[71]..

El sildenafil inhibe la PDE5 e induce vasodilatación (al preservarse el GMPc), y también

suprime la injuria por reperfusión y la apoptosis miocítica, mostrando además efectos

antihipertróficos. No se detecta PDE5 en los ventrículos cardiacos , y los inhibidores de la

PDE5 no muestran efectos miocárdicos significativos. Aparentemente el mayor beneficio de la

inhhibición de la PDE5 parece deberse a disminución de la poscarga del ventrículo derecho por

la vasodilatación del lecho pulmonar[72]. Según el Consenso 2009 de la Canadian

Cardiovascular Society sobre Guías en IC, el sildenafil, en casos cuidadosamente

seleccionados, es de utilidad para IC asociada a hipertensión pulmonar severa[73]. Lepore y

col.[74], en un pequeño estudio en 11 pacientes con EPOC e HP secundaria, encontraron que la

administración de sildenafil logró una disminución del 12% de la presión de la arteria pulmonar.

En un estudio de Guazzi y col.[75] en 45 pacientes con IC grado funcional II-III, randomizados a

sildenafil (50 mg tres veces diarias) o placebo, se observó el comportamiento de la geometría

ventricular, de la respuesta hemodinámica y de la capacidad para ejercicio, contatándose

mejoría de las alteraciones de esos parámetros . En la hipertensión arterial pulmonar (HAP)

idiopática la asociación de sildenafil con bosentan o con prostanoides contribuye a mejorar la

capacidad para ejercicio, las condiciones hemodinámicas y la calidad de vida en los pacientes.

Además del sildenafil se cuenta con derivados de acción más prolongada como el vardenafil y

el tadalafil, que se están investigando como agentes terapéuticos en la HAP. .


487

Péptidos vasodilatadores Péptido Natriurético Atrial

El Péptido Natriurético Atrial (a continuación se emplearan las siglas de Atrial Natriuretic

Peptide=ANP,) tiene importante participación en la regulación de funciones renales, humorales

y cardiovasculares, (como puede verse en el Capítulo 5 de este Libro). Posee propiedades

natriuréticas, vasodilatadoras, inhibidoras de la renina, y supresoras del crecimiento. Sus

efectos contrarrestan los perjudiciales de la activación simpática y del Sistema Renina

Angiotensina (SRA), por medio de vasodilatación y natriuresis. De allí que desde hace varios

años se busca un lugar para el ANP en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Los primeros

intentos fueron con infusiones de ANP, que tuvieron escasos efectos hemodinámicos y aparte

presentaron una rápida aparición de taquifilaxia[76,77].

Péptido Natriurético tipo B (PNB) sintético: Nesiri tida

En IC aguda clase III-IV por falla de bomba aguda por lesión miocárdica, o en la

exacerbación aguda de la IC en pacientes con disfunción crónica, se ha estudiado el efecto de

nesiritida, que es un péptido natriurético recombinante (BNP sintético o sea Péptido Natriurético

tipo B sintético). En la primera experimentación clínica con nesiritida vs. placebo , en un estudio

randomizado, a doble ciego, se observó que produjo rápida mejoría sintomática y

hemodinámica (relacionada a dosis), más allá de la gravedad de la enfermedad de base[73,74].

En distintos estudios[75-80], entre los cuales se encuentra el Nesiritide Study Group [80] se

han encontrado respuestas hemodinámicas favorables a la droga nesiritide . En cada estudio la

droga logró una rápida reducción de las presiones de llenado y un aumento moderado del VM.

En el estudio VMAC (Vasodilation in The Management of Acute Congestive Heart Failure)[81]

se compararon los efectos de nesiritida versus placebo y NTG en 498 pacientes internados por

descompensación aguda de su IC, con disnea de reposo, con aumento de las presiones de

llenado ventriculares por estimación clínica o con PW ≥ 20 mms, todos con tratamiento

convencional previo.. La dosis de nesiritida fue 2 µgm/kg en bolo más infusión de 0,01

µgm/kg/min. . El punto final fue la PW a las 3 horas y puntaje de disnea a las 3 horas. A las 3

hs. hubo mayor descenso de PW en el grupo nesiritida que en el placebo o NTG, con p<0,05

para nesiritida y placebo. La conclusión final fue el nesiritida en dosis fija es un vasodilatador

más efectivo que la NTG (o placebo) en pacientes con IC agudamente descompensada.. Los

datas del VMAC sugieren un importante papel de la nesiritida en el tratamiento de la

descompensación aguda de la IC

En un estudio de Poole-Wilson y Xue[82], se comparó nesiritida con el tratamiento estándar

en 432 pacientes, que tenían una Fr.Ey. de 22%. La droga redujo la PW y mejoró el estado

clínico general a las 6 hs en comparación con el grupo placebo, pero no hubo diferencias en los

puntos finales de síntomas a las 6 hs, 24 hs y 7 días. A los 7 días había presentado hipotensión

arterial en el 17% de los pacientes con nesiritida, contra el 4% en los con tratamiento estándar.

En el PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with

Dobutamine or Natrecor Therapy)[83].se comparó la seguridad y efectividad de la nesiritida


488

versus las de la dobutamina, en pacientes internados por descompensación de su IC. La

conclusión fue que la dobutamina tiene efectos cronotrópicos y proarrítmicos en los pacientes

con IC descompensada, mientras que la nesiritida tiene acción neutra sobre las arritmias o

tiende a disminuirlas; o sea que nesiritida puede ser menos riesgosa en un tratamiento a corto

plazo.

Según Mehra[87] la droga nesiritida es más eficaz que la NTG para obtener una rápida y

significativa disminución de las presiones de llenado de ventrículo izquierdo, con alivio

sintomático. No requiere monitoreo para su uso, ni necesita combinarse con diuréticos. El

efecto colateral adverso de la droga es la hipotensión arterial, aunque es generalmente

leve..Cuando se la usa en las dosis recomendadas tratando de proteger a pacientes con

alteraciones funcionales renales, no parece que las empeore, aunque si reduce la presión

arterial y suprime la acción de la ET-1, pero no aumenta la respuesta diurética ni previene la

activación del SRAA[88]. Han habido controversias acerca de la repercusión negativa sobre la

función renal de la droga, pero esto deberá ser aclarado en ensayos con adecuado diseño

estadístico acerca de la existencia o no de deterioro de la misma. El estudio ASCEND-HF

(Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure Trial)[89]

encontró que nesiritida logra leves mejoría de la disnea, pero no disminuye la mortalidad o la

internación a 30 días en pacientes hospitalizados por IC. No se vió aumento de la mortalidad o

aparición de insuficiencia renal con la droga, pero fue mayor la incidencia de hipotensión

arterial sintomática. La conclusión del trial fue que la utilidad de nesiritida es aparentemente

mínima.

Inhibidores de la Endopeptidasa Neutral (NEP) La endopeptidasa neutral 24.11 - (siglas en inglés NEP) también llamada vasopeptidasa - degrada el PNA ,

por lo cual han aparecido inhibidores de la NEP, co mo el candoxatril, para el tratamiento de la hipert ensión arterial y la IC [90]. Sin embargo Munzel y col. [91] comunicaron que el candoxatril administrado en for ma intermitente en infusión no mejoraba el VM aunque l ograba una persistente pero modesta reducción de la presión de wedge durante 24 horas en pacientes con IC severa. Pero también se ha demostrado que el candoxatr il aumenta los niveles circulantes de ET-1y del CGR P (Calcitonin Gene Related Peptide) asi como los de l os PNA [92]. El candoxatril tiene efectos diuréticos similares a los de 20 mg de furosemida, sin activar al SRA [93]. El omapatrilat (u omapatrilato) es un potente inhibidor de la vasopeptidasa y a su vez de la ECA , se administra por boca y es de larga duración, y se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la HTA experimental [94].

El estudio IMPRESS (Inhibition of Metalloproteinase BMS-186716, omapatrilat, in a randomized exercise and Symptom Study with Heart Failure) [95], reclutó 573 pacientes de clase functional II-IV ( NYHA), con Fr.Ey. ≤40%, que estaban recibiendo un IECA por más de 4 semanas . Fueron aleatorizados a omapatrilat (dosis diana 4 0 mg/día) vs lisinopril (dosis diana 20 mg/día). El p únto final fue capacidad para ejercicio. Las drogas no difirieron en efectividad sobre tolerancia al ejerc icio. Hubo menor cantidad de efectos adversos cardiovasculares con omapatrilat que con lisonopril , pero hubo una tendencia a mas eventos isquémicos con omapatrilat. Omapatrilat mejoró más que el lisinopr il la clase funcional, sobre todo en pacientes III- IV.

En el ensayo OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events) [96] ingresaron 5.770 pacientes con IC, con internación hospitalaria reciente, de clase functional II-IV (N YHA) con Fr.Ey.=<30% quienes recibieron al azar enalapril (1 0 mg 2 veces por día), u omapatrilat (40 mg una vez diaria). El punto final fue muerte por toda causa u hospital ización por IC, y no mostró diferencias significati vas siendo para enalapril 914/2884 y para omapatrilat 914/2886 (P=0,187). La mortalidad también fue similar, con cifras de 509 para enalapril y 477 para omapatrilat (P=0,339) . Omapatrilat fue tan bueno como el enalapril, pero no mejor. La tendencia preocupante fue que el angioedema fue mas común en el grupo omapatrilat (0,8% versus 0,4% ). El OCTAVE (Omapatrilat Cardiovascular Treatmen t Assessment Versus Enalapril) [96] fue presentado en la misma reunión científica que el OVERTURE. Se realiz ó en una población de 25.267 pacientes hipertensos, randomizados a omapátrilat o enalapril. No se obser varon diferencias significativas en los efectos sob re la presión arterial, pero si en angioedema, notoriamen te mayor con omapatrilat (2,17% versus 0,68%). Las tasas de angioedema fueron significativamente mayores en los pacientes de raza negra, y en los fumadores.


489

En definitiva puede decirse que los estudios no han alcanzado a demostrar que el

omapatrilat sea superior al enalapril, aunque se ha visto que los efectos colaterales adversos

(angioedema) son mayores con el primero comparado con el segundo, pero sin implicar un

riesgo exagerado.

Ularitide

Es un péptido natriurético sintético análogo a la urodilatina, compuesto de 32 aminoácidos,

que en un principio se lo aisló en la orina[97]. Está en investigación, y se ha visto en trials[98,99]

sobre tratamiento de la IC, que mejora la hemodinamia y síntomas y signos clínicos, sin que

exista empeoramiento de la función renal. Los efectos adversos más importantes incluyen

hipotensión arterial severa.

CD-NP

Es una fusión del PNC (Péptido Natriurético tipo C) con el PND (PN tipo D), que tiene

propiedades natriuréticas y diuréticas, y además aumenta la FGL, inhibe la renina y provoca

vasodilatación, con menos descenso de la presión arterial comparado con nesiritida. Es

predominantemente venodilatador[100].

Relaxina

La relaxina es un péptido que se produce en el embarazo, que se encarga de la adecuación

vasomotora a los cambios circulatorios propios de ese estado. Produce NO, VEGF, MMPs e

inhibe a la ET-1 y a la Ang II, provocando vasodilatación y aumento de la distensibilidad

arterial. En IC la relaxina tendría efectos hemodinámicos favorables al reducir la presión de

llenado ventricular y aumentar el gasto cardiaco[99]. El estudio Pre-Relax-AHF [101[ en 232

pacientes llegó a la siguiente conclusión: El alivio de la disnea en pacientes con IC tratados con

relaxina es habitualmente incompleto, y muchos de los pacientes muestran empeoramiento de

la IC después de la estabilización inicial.

Péptido vasoactivo intestinal (Vasoactive Intestina l Peptide= VIP) Es un péptido compuesto por 28 aminoácidos que prod uce vasodilatación, ampliamente distribuido en el aparato cardiovascular y las vias respiratorias [102-104], compartiendo lugar con la acetilcolina en las neu ronas parasimpáticas posganglionares; en el corazón se en cuentra en fibras nerviosas vinculadas con miocardi o auricular y ventricular, sistema de conducción y co ronarias. Se ha visto que ofrece interesantes persp ectivas para el tratamiento de enfermedades cardiacas y pul monares, en especial hipertensión pulmonar asociada a EPOC

Hormona de crecimiento e IGF-1.

La hormona de crecimiento (HC) o somatotropina y el IGF-1(Insulin-Growth Factor-1) son importantes pa ra el crecimiento normal, para el mantenimiento de la masa muscular y para el metabolismo. Fisiologicamen te la HC regula el crecimiento somático, mantiene la masa y fuerza muscular y se opone a la acción de la ins ulina en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos [105]. Su acción está mediada por la producción local de IGF-1, de acción autocrina y paracrina quien contribuye a mej orar el desempeño cardíaco [106], induce hipertrofia miocítica y aumento de contractilidad [107] y alteración de distribución de isoformas que mejo ran la eficiencia del metabolismo energético en el corazón [108]. En el paciente acromegálico la persistencia de la hipersecreción de HC lleva a la hipertrofia ventricular con alteració n de la relajación, probablemente vinculada a la fi brosis que acompaña al proceso miocítico. En los estadios fina les hay dilatación ventricular con IC progresiva [109].

En el año 1996 Fazio y col. [110,111] demostraron efectos favorables de la HC en casos d e miocardiopatía dilatada. En sus conclusiones señalaron que la HC r ecombinante administrada durante tres meses a pacie ntes


490

con miocardiopatía dilatada idiopática provocó aume nto de la masa miocárdica y reducción del tamaño de la cavidad cardíaca, resultando en mejoría hemodinámic a, clínica y del metabolismo energético miocárdico. El aumento de masa ventricular que produce la HC se ac ompaña de disminución del estrés de pared (aumento del espesor en Ley de Laplace), siendo este mecanismo c ompensador y favorecedor de mejor desempeño cardíaco. Ross y Hongo [112] (experimentos en ratas), señalaron que la HC y el IGF-1 aumentan el peso corporal y la masa cardíaca proporcionadamente y causan vaso dilatación y aumento de la contractilidad. Comunica ron que la HC o el IGF-1 estimulan la hipertrofia compe nsadora y reducen la poscarga por su efecto vasodil atador, y ejercen efectos favorables sobre la contractilida d.

En el perro consciente Shen y col. [113] llegaron a la conclusión que la HC no modifica la p rogresión de la IC o el desempeño cardíaco o las variables hemodinámic as. Para Dreifuss [114] señaló en su momento que los datos experimentales y clínicos sugieren que la fun ción cardíaca depende en parte del normal funcionam iento del eje HC/IGF-1 y que la IC parece estar asociada con una perturbación del mismo, pero que el tratami ento a largo plazo con HC de la IC leve a moderada por mio cardiopatía dilatada p es una medicación cara y no exenta de riesgos (inducción de cáncer de colon, leucemias o recaídas de leucemias y tumores del SNC).

Cittadini y col. [115], estudiando los efectos de HC y de IGF-1 en múscul os papilares de ratas y hurones observaron que la HC no tiene efectos sobre los índ ices de función cardíaca, pero que el IGF-1 aumentó la presión isovolúmica desarrollada en un 24%.

Uno de los factores fisiopatológicos importantes en la IC es la disfunción endotelial. Napoli y col [116] estudiaron en 16 pacientes con IC II-III, el compor tamiento de la vasodilatación mediada por flujo (VM F) del antebrazo por plestimografía, después de tres mese s de tratamiento con HC, en respuesta a la acetilco lina y al nitroprusiato sódico. La HC aumentó grandemente la VMF a la acetilcolina, pero no interactuó con el nitroprusiato. Es decir que la HC actuó favorableme nte sobre la disfunción endotelial y mejoró la VMF en pacientes con IC, señalando la posibilidad del uso de la HC en el síndrome.

El IGF-1 interviene en la regulación de la función cardiaca y de la estructura miocárdica [117]. Una importante propiedad es la evitar la apoptosis miocítica y se ha visto que mejora la función cardiaca en modelos experimentales de iC ] . Pese a esa importante propiedad, no está claro si tiene un lugar en el tratamiento de las miocardiopatías [118,119]. El tratamiento a largo plazo con altas dosis de I GF-1 en pacientes añosos produce como efectos colaterales indeseados como edemas, artralg ia, taquicardia e hipotensión ortostática. La acción biológica del HC se realiza por medi o del señalamiento a través de su propio receptor y del receptor de IGF-1 [120]. O sea que la falta de eficacia de la HC no implic a similar comportamiento del IGF-1, como tratamiento de las miocardiopatías. La hormona de c recimiento causa una importante disminución de las citoquinas circulantes y de FasL, factor importante en la apoptosis [121]. En estudios de IC en cerdos, provocada por mar capaseo a alta frecuencia, Houck y col. [122] encontraron que la administración de HC mejora la función de bomba del VI. Plantean la posibilidad del uso de la HC c omo agente terapéutico adicional. Los GHRP (Growth hormone-releasing peptides) s on estimulantes de la secreción de HC, siendo su ac ción mediada por el receptor Ghrelin, que es un receptor acoplado a la proteína G proveniente de la hipófis is. Dentro de los GHRPs el hexarelin ha sido señalado c omo poseedor de actividad cardiovascular [123]. Este se liga a la glucoproteína multifuncional CD36, que así act ivada produce un aumento de la perfusión coronaria

El ghrelin (o grelina) ha sido aislado en el estóma go y produce un balance energético positivo estimul ando el apetito e induciendo adiposidad. Tiene efectos c ardiovasculares a través de receptores ubicados en los vasos y en los ventrículos. Es vasodilatador y dism inuye la resistencia periférica sistémica y aumenta el VM en pacientes con IC [124,125]. La administración continuada mejora la estructura y función cardiacas, inhibe apoptosis de miocitos cardiacos y de células endote liales, mejora la función ventricular y aumenta el peso corporal en ratas con IC [126,127]. Los efectos de la HC y de ghrelin incluyen descens o de la resistencia periférica, probable incremento de la contractilidad y efectos protectores cardiacos [128]. Estos resultados indican que ghrelin o agonistas de su receptor pueden constitui r una nueva y favorable opción terapéutica en el fu turo [129].

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lesiones en columna lumbar nuevo abordaje

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