lectura crítica imprrove-it

Planilla de Lectura crítica Nº 1:Ensayo clínico

Referencia (formato Vancouver) Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes (IMPROVE-IT study). Evaluado por: Ricardo San Vicente, Ina Idarreta, Ana Gorroñogoitia Sección 1. Validez Interna Criterios de evaluación Comentarios 1.1

¿Se dirige el artículo a una pregunta claramente formulada? Paciente.Intervención.Resultados (outcomes)

Si. Conocer si la adición de ezetimibe a una estatina reduce aún más el riesgo cardiovascular del pacientes tras un SCA. Pacientes: 18.144 mujeres y hombres mayores o igual a 50 años que fueron hospitalizados dentro de los 10 días previos por un SCA (con o sin elevación del ST o angina inestable de alto riesgo). Los pacientes tenían que tener un LDL > 50mg/dl. Los participantes que no estaban recibiendo terapia hipolipemiante, el máximo nivel de LDL para el reclutamiento era 125 mg/dl. En los participantes que estaban tomando terapia hipolipemiante, el máximo nivel era 100mg/dl. El LDL fue medido en las primeras 24 horas tras el inicio del SCA. Criterios de exclusión: -baypass aortocoronario programado - aclaramiento de Cr<30 ml/min -enfermedad hepática activa -uso de estatina en prescripción crónica con potencia mayor que simvastatina 40 mg. Intervención: Simvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg vs simvastatina 40 mg + placebo Variable principal: combinada de mortalidad cardiovascular, evento coronario mayor (IMNF,angina inestable que requirió hospitalización, revascularización coronaria≥30 post hospitalización) o ictus no fatal. Variables secundarias: - combinada de mortalidad por cualquier causa, eventos coronarios mayores o ictus no fatal. - combinada de muerte coronaria, IMNF o revascularización urgente≥30 post aleatorización - combinada de mortalidad cardiovascular, IMNF, hospitalización por angina inestable, todas las revascularizaciones 30 días o más tras la aleatorización o ictus no fatal. Variables de seguridad preespecificadas: niveles de transaminasas y CK, episodios de miopatía o rabdomiolisis, litiasis renal, cáncer.

1.2

Fue aleatoria la asignación de lo pacientes a cada grupo

Si. La aleatorización fu estratificada de acuerdo al uso previo de hipolipemiantes, tipo de SCA, y el estatus con respecto al reclutamiento in the concurrent Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome (EARLY ACS) trial.

1.3

Calidad de la aleatorización: a)¿método correcto? b)¿Existió ocultación de la secuencia de aleatorización?

SI: En el protocolo del estudio (material suplementario online): Subjects were randomized to one of the two treatment groups in a 1:1 ratio, according to a computer-generated random code. Specifically, when a subject qualified for randomization, the study center contacted the Central Randomization Service. The Central Randomization Service assigned the subject the next available number within the block that was pre-allocated to the study center prior to the start of the study. Additional blocks could be assigned to the center based on the center’s enrollment..

1.4

¿El seguimiento fue completo? ¿Qué % de pacientes que inician el estudio se incluyen en el análisis?

El seguimiento fue del 91% para la variable principal y del 97% para mortalidad, según comentan. Sin embargo, el 42% de los pacientes de cada grupo interrumpió el tratamiento (no se explican las causas). Ninguno de los que suspendieron el tratamiento tuvo un evento. Dice que se contactó con ellos por teléfono para el seguimiento Se especifica que hacen un análisis por intención de tratar. Se supone que han incluido todos.

1.5

¿Fueron los dos grupos similares al inicio del estudio?

Si

1.6

¿Fueron los pacientes y personal del estudio ciegos al tratamiento asignado?

SI En pág 3 pone esto: For patients in either study group who had LDL cholesterol levels higher than 79 mg per deciliter (2.0 mmol per liter) on two consecutive measurements, the simvastatin dose was increased to 80 mg in a double-blind manner De todas formas, se trata de un parámetro de laboratorio, “objetivo” En protocolo: An independent LDL-C Monitoring Committee (LMC) will be created to periodically review the achieved LDL-C results and advise the Executive Group within the Operations Committee regarding potentially increasing the targeted number of primary endpoint events if the difference in median LDL-C between treatment groups is less than anticipated

1.7

¿Los resultados principales se midieron de una forma estandarizada,válida y reproducible?

Si.

1.8

¿Aparte del tratamiento los grupos fueron tratados de igual modo?

Pág 5. The simvastatin dose was increased to 80 mg for elevated LDL cholesterol levels in 27% of the patients in the simvastatin-monotherapy group and in 6% of the patients in the simvastatin– ezetimibe group Fármacos = en ambos grupos Tabla 1

1.9

¿Se analizaron todos los sujetos en el grupo al que fueron originalmente asignados?

Según comentan se analizaron los datos por Intención de tratar Sí

1.10

¿Son los resultados homogéneos entre los centros donde se realiza el estudio?

En la Figura S2 del apendix se dan los resultados de la variable principal por regiones ( 6 ) que agrupan los países participantes

Sección 2 Evaluación general del estudio 2.1 Capacidad del estudio para minimizar

sesgos Escala:++,+,ó -

+(por las pérdidas, y por la alteración del protocolo 5 veces, entre ellas para aumentar el tamaño muestral por falta de eventos). El % de pacientes que abandonaron o fueron retirados prematuramente del estudio por cualquier causa (se distribuyen de forma parecida en ambos grupos) fue similar en las dos ramas (42%; 7% anual, similar a otros estudios según sus autores) ; las perdidas de seguimiento fueron muy bajas

2.2 En caso de +,ó - como es de probable que el sesgo afecte a los resultados

+/-

2.3 Desde el punto de vista clínico, tu evaluación de la metodología empleada y el poder estadístico del estudio ¿estás seguro que el efecto conseguido es debido a la intervención evaluada?

Si (ok)

2.4 ¿Los resultados del estudio son aplicables a la población diana objeto de esta GPC?

No extrapolable a todos los pacientes con SCA (ver criterios de inclusión/exclusión); en nuestro medio se utiliza la Atorva 80 en pacientes que han sufrido un SCA. Ej criterio exclusión: The subject who was receiving chronic prescription lipid-lowering therapy with LDL-C lowering potency greater than simvastatin 40 mg (ej Atorva ≥ 40 mg). Note: If potent prescription lipid-lowering therapy was begun after hospitalization and was not administered chronically prior to hospitalization, then the subject was not to be excluded

Sección 3. Descripción del estudio 3.1 ¿Qué Intervenciones se evalúan en este

estudio

Simvastatina 40 mg + ezetimibe 10 mg vs simvastatina 40mg

3.2 ¿Qué resultados (outcomes) se han utilizado

Hazard ratio, RAR.

3.3 ¿Cuántos pacientes participan en el estudio? -Cuantos grupos de estudio

18.144 pacientes. 9067 simvastatina 40+ ezetimiba 10 9077 simvastataina 40 monoterpia 2 grupos de estudio

3.4 ¿Cuáles son las características de los pacientes estudios?

Edad media: 64 años. 24% fueron mujeres. 27% tenían diabetes 70% se había sometido a una intervención coronaria percutánea 88% se había sometido a angiografía coronaria durante la hospitalización 34% estaban tomando estatinas en el momento del evento 77% recibieron estatinas durante la hospitalizacion. El LDL-c medio en el momento del evento fue de 93,8 mg/dl

3.5 ¿Cómo es el medio donde se realiza el estudio? (Rural-Urbano,At primraria/Hospital,etc)

El estudio se realizó en 1147 sitios de 39 países.

3.6 ¿Cómo de grande es el efecto del tratamiento? –Expresión numérica adecuada -Términos usados (RR,OR,NNT,NNH,etc) -Magnitud del efecto, significación clínica Haciendo los cálculos Sin análisis de supervivencia, como RR Grupo Sí No Total Riesgo Experimental 2572 6495 9067 0,28 Control 2742 6335 9077 0,30 Total 5314 12830 18144

Intervalo de confianza al 95%

LI LS

RAR 0,02 0,01 0,03 RR 0,94 0,90 0,98 RRR 0,06 0,02 0,10 OR 0,91 0,86 0,98 NNT 54 32 193

Kaplan –Meier a 7 años Tasa de riesgo grupo control para la variable principal : 34.7% Tasa de riesgo grupo intervención: 32.7% RAR: 2%.(1-3%) HR: 0.936 (0,89-0,99) NNT: 55 (32-359); depende de la calculadora (y la cifra de riesgo de cada grupo utilizada) con la calculadora NNT visual Rx ( con 34.7 y 32.7 %): 49 ( 27-289) Metiendo el valor de HR y su IC en GRADEpro: 16 menos por 1000 (de 3 menos a 28 menos ); en % : 1.6 menos por 100 (0.3 a 2.8) Variables secundarias Combinada de mortalidad total, eventos coronarios mayores o ictus no fatal: HR 0,95 (0,90-1,00) Combinada de muerte coronaria, IM no fatal, revascularización coronaria urgente >30días: HR 0,91 (0,85-0,98) Combinada de muerte cardiovascular, IM no fatal, hospitalización por angina inestable, todas las revascularizaciones > 30 días, ictus no fatal: HR 0,95 (0,90-1,00) No hay diferencias en mortalidad total ni en mortalidad cardiovascular, ni mortalidad coronaria entre los 2 grupos. Infarto de miocardio: HR 0,87 (0,80-0,95). RAR: 1,7% IM no fatal: HR 0,87 (0,80-0,95) IM fatal: HR 0,84(0,55-1,27) Ictus: HR: 0,79 (0,67-0,94)RAR: 0,7% No hay diferencias en las variables de seguridad entre los 2 grupos. Discontinuación x Efectos adversos 10.6% vs 10.1%

A3.7

¿Como es la precisión de los resultados? -Expresión mediante intervalos de confianza -Significación estadística

Se utiliza el HR con sus correspondientes intervalos de confianza para la variable principal. La diferencia entre los grupos es estadísticamente significativa

3.8 ¿Existe algún hallazgo específico que sobresale en este estudio? Añade cualquier comentario general que te sugiera este estudio y sus implicaciones

Estudio financiado por MERCK El intervalo de confianza de la variable principal (0,89-0,99) está rozando la significación estadística. Está a sólo 0,01 del resultado nulo. El NNT es muy alto (359 o 289 en el mejor de los casos según la calculadora utilizada), por tanto con una relevancia clínica escasa. No se obtiene beneficios ni en mortalidad total, ni cardiovascular ni coronaria. Si valoramos la impresión con GRADE : Una diferencia se define como clínicamente relevante según consenso previo. La guía NICE de HTA establece un 15% de RRR para variables combinadas; el mismo criterio se siguió en la GPC HTA de Osakidetza, actualizada en 2015. Si prefijamos los umbrales de la mínima diferencia importante para la variable principal de este estudio, en una RRR 15%, el IC del estimador no cruza dicho umbral por lo que el efecto observado no se consideraría clínicamente relevante con una confianza alta ( calidad de la evidencia alta) Si adoptamos el criterio de una RRR del 10% (en este estudio se plantean una RRR de 9.375% en la variable principal para el cálculo del tamaño muestral): el límite inferior del IC del HR (0.89) cruzaría el umbral , por lo que el resultado sería mas impreciso (disminuyendo la calidad de la evidencia), es decir nuestra confianza de que el efecto observado es clínicamente relevante disminuye Otros comentarios de este blog: La población incluída es muy concreta lo cual le resta validez externa Han violado el protocolo 5 veces ,una de ellas para aumentar el tamaño muestra por falta de eventos El comparador es simvastatina 40 y no 80mg No incluye rama de ezetimiba sola No mejora los resultados de la atorvastatina 80mg ( la evidencia sería indirecta; no hay comparaciones head to head),

GRADE - La evaluación de la calidad de la evidencia: Imprecisión (para GPC) Para evaluar la imprecisión se debe considerar el intervalo de confianza del estimador del efecto preferiblemente del efecto absoluto -más que el relativo- de una intervención. Si una decisión clínica o recomendación pudieran ser diferentes dependiendo de si se interpreta un extremo u otro del intervalo de confianza como el efecto real de una intervención, la confianza en el estimador del efecto debería disminuir. Si el IC no cruza el umbral de decisión clínica, se ha de mirar si se cumplen los criterios del tamaño muestral- Optimal Inforation Size (OIS)- y nº de eventos. En el grupo de la guía HTA adoptamos los umbrales de decisión clínica o de la mínima diferencia importante de la Guía NICE, en términos relativos (RRR); no prefijamos (tampoco lo hacía NICE), los umbrales del efecto absoluto para cada variable, es decir, cual es la menor diferencia absoluta considerada como relevante para cada outcome. Si el IC del estimador cruza este umbral se baja por imprecisión (-1; -2 si cruza ambos umbrales tanto alrededor del efecto relativo como del absoluto). Esta es la tabla de la guía NICE en la que nos basamos (MID: Minimal important difference) para determinar los umbrales

Hypertension (partial update) 2011 Methods

23

Update 2011

Figure 1: Illustration of precise and imprecise outcomes based on the confidence interval of outcomes in a forest plot

MID = minimal important difference determined for each outcome. The MIDs are the threshold for appreciable benefits and harms. The confidence intervals of the top five points of the diagram (within the green sector or within the purple sector) are considered precise because the upper and lower limits of the point estimate (diamond shapes) do not cross the pre-defined MID. Conversely, the bottom three points of the diagram are considered imprecise because the upper and lower limits of the point estimates (diamonds) for each of them cross the pre-defined MID and reduce the certainty of the result.

The following are the MID for the outcomes in this guideline (as agreed by the GDG).

Table 6: MIDs for the outcomes used in this guidance Outcome Relative risk reduction

Mortality from any cause 10%

Stroke (ischaemic or haemorrhagic) 10%

Myocardial infarction (MI) (including, where reported, silent MI) 10%

0.75 1.25

Appreciable benefit (AEs and harmful outcomes) / appreciable harm (effectiveness and beneficial outcomes)

Appreciable harm (AEs and harmful outcomes) / appreciable benefit (effectiveness and beneficial outcomes)

Non-appreciable benefit or harm

1.0

NO SERIOUS IMPRECISION

SERIOUS IMPRECISION

-1

VERY SERIOUS

IMPRECISION -2

MID MID

Hypertension (partial update) 2011 Methods

24

Update 2011

Outcome Relative risk reduction

Heart failure 10%

New onset diabetes 10%

Vascular procedures (including both coronary and carotid artery procedures) 10%

Angina requiring hospitalisation 10%

Health-related quality of life (to use what is reported by trials) As defined in literature for each specific QoL measure

Major adverse cardiac and cerebrovascular events (MAACE): fatal and non-fatal MI, fatal and non-fatal stroke, hospitalised angina, hospitalised heart failure, revascularisation (and different composites of this outcome)

15%

Study drug withdrawal rates (surrogate for adverse effects of drug treatment and for adherence

10%

Angioedema in black people of African and Caribbean descent 10%

Blood pressure 5 mmHg (mean difference, continuous outcome)

3.2.12 Prognostic studies

All prognostic study designs were included for the prognostic questions. The quality of the prognostic studies was assessed using the quality checklist in the NICE Guidelines Manual April 2009. The main criteria considered in assessing study quality were:

x The study sample represents the population of interest with regard to key characteristics, sufficient to limit potential bias to the results

x Loss to follow-up is unrelated to key characteristics (that is, the study data adequately represent the sample), sufficient to limit potential bias

x The prognostic factor of interest is adequately measured in study participants, sufficient to limit potential bias

x The outcome of interest is adequately measured in study participants, sufficient to limit bias

x Important potential confounders are appropriately accounted for, limiting potential bias with respect to the prognostic factor of interest

x The statistical analysis is appropriate for the design of the study, limiting potential for the presentation of invalid results

The methodological flaws of the prognostic studies included in the guideline update, have been summarised in tables within appendix F, in order to give an overview of the quality of each individual study, since GRADE is not currently designed for prognostic studies. Odds ratios, relative risks or hazard ratios, with their 95% confidence intervals, from multivariate analyses were extracted from the papers. Data for selected outcomes has been summarised in tables within the relevant review chapter. Full data for all the outcomes has been reported in the evidence tables (see appendix F) for each individual prognostic study. Taking into consideration the advice on prognostic reviews in the NICE guidelines manual, meta-analysis was not undertaken for prognostic studies.

3.3 Evidence of cost-effectiveness

Evidence on cost-effectiveness related to the key clinical issues being addressed in the guideline was sought. The health economist undertook:

x A systematic review of the economic literature

x New cost-effectiveness analysis in priority areas

Volviendo a nuestro ECA, diferentes situaciones posibles, según qué umbrales de decisión clínica definamos

Posibles supuestos (la variable principal del estudio)

Interpretación ( de la calidad de la evidencia desde el punta de vista únicamente de la imprecisión)

Umbrales de decisión clínica LIIC LSIC MID – RRR: 10% 0.90 1.10 HR: 0.936 0.89 0.99 El IC cruza el umbral 0.9, se bajaría por imprecisión (-

1); es decir, nuestra confianza de que el efecto observado es clínicamente relevante disminuye ( y por tanto, puede ser insuficiente para apoyar un recomendación con grado “fuerte”)

MID - RRR : 15% 0.85 1.15 HR: 0.936 0.89 0.99 Todo el IC está dentro de los umbrales, no se

penalizaría por imprecisión, es decir, nuestra confianza es alta en que el efecto observado no es clínicamente relevante.

Si lo hiciéramos en términos absolutos Mínima diferencia importante Diferencia absoluta: 3% -3 +3 0.3

menos 2.8

menos Todo el IC está dentro de los umbrales, no se penalizaría por imprecisión, es decir, nuestra confianza es alta en que el efecto observado no es clínicamente relevante

Diferencia absoluta: 2% -2 +2 Efecto absoluto: 1.6 menos por 100 0.3

menos 2.8

menos El IC cruza el umbral -2, se bajaría por imprecisión (-1); es decir, nuestra confianza de que el efecto observado es clínicamente relevante disminuye ( y por tanto, puede ser insuficiente para apoyar un recomendación con grado “fuerte”)

Diferencia absoluta: 1% -1 +1 Efecto absoluto*: 1.6 menos por 100 0.3

menos 2.8

menos El IC cruza el umbral -1, se bajaría por imprecisión (-1); es decir, nuestra confianza de que el efecto observado es clínicamente relevante disminuye ( y por tanto, puede ser insuficiente para apoyar un recomendación con grado “fuerte”)

Diferencia absoluta:0.5% -0.5 +0.5 Efecto absoluto: 1.6 menos por 100 0.3

menos 2.8

menos Igual

Diferencia absoluta:0.2% -0.2 +0.2 Efecto absoluto: 1.6 menos por 100 0.3

menos 2.8

menos Todo el IC está fuera del límite inferior, no se penalizaría por imprecisión, es decir, nuestra confianza es alta en que el efecto observado es clínicamente relevante.

* Supuesto de que esté bien calculado

GRADE Evidence Profile

SIMVASTATINA+ EZETIMIBA vs SIMVASTATINA Bibliografía: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-97.

Evaluación de la calidad № de pacientes Efecto

Calidad Importancia № de estudios

Diseño de

estudio

Riesgo de

sesgo Inconsistencia Evidencia

indirecta Imprecisión Otras consideraciones

[Ezetimiba + Simvastatina ] [simvastatina] Relativo

(95% CI) Absoluto (95% CI)

Desenlace 1: Variable combinada mortalidad CV + eventos CV ( variable principal del estudio) (seguimiento: mediana 6 años )

1 ensayos aleatorios

no es serio

no es serio 1 no es serio serio 2 ninguno 2572/9067 (28.4%)

2742/9077 (30.2%)

HR 0.936

(0.890 a 0.990)

16 menos por 1000 (de 3 menos a 28

menos )

⨁⨁⨁� MODERADO

CRÍTICO

Desenlace 2: Mortalidad total (seguimiento: mediana 6 años )


no es serio


1231/9077 (13.6%)

HR 0.99 (0.91 a 1.07)

1 menos por 1000 (de 9 más a 11 menos )


CRÍTICO

Desenlace 3: Mortalidad CV (seguimiento: mediana 6 años )


no es serio


538/9077 (5.9%)

HR 1.00 (0.89 a 1.13)


más )


CRÍTICO

Desenlace 4: IAM (fatal y no fatal) (seguimiento: mediana 6 años )


no es serio


1118/9077 (12.3%)

HR 0.87 (0.80 a 0.95)


menos )


CRÍTICO

Desenlace 5: ACV (seguimiento: mediana 6 años )


no es serio


345/9077 (3.8%)

HR 0.86 (0.73 a 1.00)


menos )


CRÍTICO

1 NA (no aplicable): estudio único 2 El IC cruza el umbral de la mínima diferencia importante (beneficio apreciable) 3 El IC cruza: 1) Valor de no efecto y 2) umbral de la mínima diferencia importante (beneficio apreciable o daño apreciable) Desenlace 1: Variable similar en guía HTA clasificada como crítica. La imprecisión se valora aceptando como umbral de la mínima diferencia importante (beneficio apreciable) una RRR del 10%

Balance beneficios y riesgos, opinión de los pacientes, recursos, balance de las consecuencias

La evidencia ( calidad moderada) sugiere que el balance beneficio/riesgo es probablemente equilibrado para

los desenlaces críticos entre ambas opciones o ligeramente favorable a simvastiatina + ezetimiba frente a

simvastatina en monoterapia; se desconoce el coste–efectividad de la intervención, aunque existen diferencias

muy importantes en el coste* entre ellas ( simvastatina + ezetimiba comparado con simvastatina u otra estatina

con genérico). En cuanto a la opinión de los pacientes, es probable que haya variabilidad en la opinión sobre la

magnitud del efecto en el desenlace principal y que pueda ser rechazada la intervención, teniendo en cuenta el

coste, si estuviera sujeto a copago. En conclusión, el balance de las consecuencias deseadas y no deseadas

se puede considerar incierto.

*Coste envase 28 comp:

• Simvastatina EFG 40 mg: 2,17€ Atorva EFG 40 mg: 18.42€ 80 mg: 36.84€

• Simvastatina 40 + Ezetimiba 10 (Inegy): 54.53€

• Atorvastatina 40 + Ezetimiba 10 (Atozet): 71.19€: 80/10: 89.87€

Razonamiento/justificación de la recomendación

En pacientes con SCA, simvastatina+ezetimiba frente a simvastatina en monoterapia, se muestra superior en la

variable combinada de mortalidad CV y eventos CV pero la magnitud del efecto es pequeña y dudosamente

relevante, disminuye asimismo el riesgo de IAM ( a expensas de IAM no fatal), pero no la mortalidad total ni

cardiovascular ni el riesgo de ACV ( Evidencia de calidad moderada).

Recomendación:

Recomendación débil a favor

Consideraciones para la implementación:

En la la práctica habitual en este tipo de pacientes se utiliza la atorvastatina 80 mg, no parece que dicha

práctica se haya de modificar en función de los resultados de este estudio. Dados los estrictos criterios de

inclusión y exclusión los resultados no serían extensibles a todos los pacientes con SCA.

Puede ser una alternativa en pacientes con efectos adversos relacionados con las dosis altas de estatina.

Factibilidad: Su factibilidad puede estar limitada por el coste Evaluación y prioridades para la investigación: Estudios coste-efectividad

ECA con otro comparador: estatina y dosis de las utilizadas actualmente en los pacientes con dicha patología.

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