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MINISTERIODE EDUCACIÓN, CULTURAY DEPORTE
DEL
ACADÉMICO CORRESPONDIENTE
DISCURSO DE INGRESO COMO
Y DISCURSO DE PRESENTACIÓNA CARGO DEL ACADÉMICO DE NÚMERO
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
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ILMO. SR. D. ANTONIO MORENO BOISO
ILMO. SR. D. FULGENCIO FERNÁNDEZ BUENDÍA
Murcia, 28 de febrero de 2017
ACADEMIA DE CIENCIAS VETERINARIASDE LA REGIÓN DE MURCIA
ACADEMIA DE CIENCIAS VETERINARIAS DE LA REGIÓN DE MURCIA
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
DISCURSO DE INGRESO
COMO ACADÉMICO CORRESPONDIENTE DEL
DR. ANTONIO MORENO BOISO
Y
DISCURSO DE PRESENTACIÓNA CARGO DEL ACADÉMICO DE NÚMERO
ILMO. SR. D. FULGENCIO FERNÁNDEZ BUENDÍA
Murcia, 28 de febrero de 2017
EDITA:
ACADEMIA DE CIENCIAS VETERINARIAS DE LA REGIÓN DE MURCIA
El texto de este volumen se corresponde con el original y correccionesefectuadas por los autores
ISBN: Depósito Legal:
Impreso en España - Printed in Spain
Imprime: 42 lí[email protected]
ÍNDICE
Discurso de Presentación a cargo del Ilmo. Sr. D. Fulgencio Fernández
Buendía 5
Discurso de Ingreso como Académico Correspondiente del Ilmo. Sr. D.
Antonio Moreno Boiso: 13
Las células madre: modelos animales y usos clínicos en medicina
veterinaria 15
Agradecimientos 15
Inicios de la profesión veterinaria 16
Hitos que cambiaron la medicina y la medicina veterinaria 18
Antecedentes históricos de las células madre 22
Concepto de célula madre 23
Tipos de células madre 25
Células madre adultas 27
Células madre mesenquimales 28
Características de las células madre mesenquimales 28
Obtención y cultivo de células madre mesenquimales 29
Propiedades terapéuticas de las células madre mesenquimales 31
Mecanismos de acción de las células madre mesenquimales 32
Células madre mesenquimales en distintas especies animales 33
Aplicaciones clínicas en medicina veterinaria 34
Metodología para la aplicación 35
Aplicaciones de la terapia celular en modelos animales aplicables a la
clínica 36
Aplicaciones experimentales en patologías cardíacas 37
Aplicaciones en traumatología 38
Aplicaciones en oftalmología 39
Aplicaciones en neurología 40
Aplicaciones en patologías medulares 41
Aplicaciones en hematología 41
Células madre pluripotentes inducidas 41
Controversias para la utilización de células madre mesenquimales 44
Futuro de la medicina regenerativa y terapia celular 45
Consideraciones finales 46
Bibliografía 49
DISCURSO DE PRESENTACIÓN DEL
DR. ANTONIO MORENO BOISO
A CARGO DEL ACADÉMICO DE NÚMERO
ILMO. SR. D. FULGENCIO FERNÁNDEZ BUENDÍA
DISCURSO DE PRESENTACIÓN 7
Excmo. Sr. Presidente de la Academia de Ciencias Veterinarias,
Excmos. e Ilmos. Sres. Académicos
Excmas. e Ilmas. Autoridades
Compañeros, Amigos
Señoras y Señoras
Es para mí un honor y un orgullo poder presentar ante ustedes al Dr.
Antonio Ángel Moreno Boiso, con motivo de su discurso de ingreso en esta
Academia de Ciencias Veterinarias, la cual se va a ver enriquecida, dada la
personalidad y los conocimientos albergados en el presente recipiendario.
Espero estar a la altura de las circunstancias.
Agradecer, en primer lugar ante todo, a los miembros de la Academia,
el honroso encargo que me han confiado en la Junta de Gobierno, para glosar
la personalidad del nuevo Académico Correspondiente.
En segundo lugar felicitar al Dr. Moreno Boiso por su nombramiento y
agradecerle su esfuerzo y deferencia con esta Academia, por aceptar vincularse
activamente a la misma salvando la cortapisa de la distancia, con el entusiasmo
que le caracteriza.
Glosar la figura de D. Antonio Moreno es un reto ilusionante ya que
son más de 15 años que nos conocemos, tiempo en el que se ha fraguado una
gran amistad que se ha mantenido en el tiempo y la distancia, y que nació de
nuestra complicidad en aras de la proyección de nuestra querida profesión:
la Veterinaria. Pero ello no me impide ser objetivo a la hora de resumir su
trayectoria y valía profesional y científica.
Nacido Andujar (Jaén) 15 de noviembre 1959. Este iliturjitano de la
campiña de Jaén, estudia el bachiller en el Colegio de los Hermanos Salesianos
de Ronda. Cursa los estudios universitarios en la Facultad de Veterinaria de
la Universidad de Córdoba, donde obtiene la Licenciatura en 1984 bajo el
paraguas de los profesores Castejón, Jordano, Santisteban y Vera y Vega.
8 FULGENCIO FERNÁNDEZ BUENDÍA
Preguntado qué le primó para cursar veterinaria, contesta: Nunca me
planté otra cosa que no fuera ser veterinario y no creo que sirviera para otra
cosa. Esta profunda vocación es la que ha transmitido a sus dos hijos Agustín
y María.
Tras acabar la carrera manifiesta su inquietud de aumentar sus
conocimientos hacia la especialización, realizando numerosas estancias y
residencias de postgrado en distintos centros nacionales y en el otros países
como México e Italia.
Posteriormente inicia su andadura profesional como Veterinario titular
suplente e interino en distintos municipios de Andalucía desde 1986 hasta
conseguir en 2001 la plaza de funcionario por oposición de veterinario del cuerpo
superior facultativo de instituciones sanitaria de la Junta de Andalucía. Hoy en
excedencia, para dedicarse a la medicina veterinaria, la docencia e investigación.
Compaginó pues, durante un tiempo, su trabajo como inspector
veterinario de salud pública con el ejercicio clínico en animales de compañía,
por el que tiene pasión y, por su espíritu emprendedor, funda el Hospital
Veterinario en Alhaurín El Grande (Málaga), del que es Director desde 1988.
Con independencia a su trayectoria de ejercicio profesional, su
personalidad intelectual, académica y científica se proyecta y refleja en la
obtención del Doctorado en Veterinaria por la Universidad de Córdoba en 2012,
del Certificado Europeo en oftalmología por European School of Postgraduate
Veterinary Studies ESVPS en 2013, y el ingreso como Académico de Número
en la Real Academia de Ciencias Veterinarias de Andalucía Oriental en 2013.
Todo ello sin olvidar que ha publicado 12 artículos en revistas
nacionales y extranjeras, ha impartido numerosísimos cursos, conferencias y
comunicaciones en Congresos y jornadas nacionales e internacionales; y ha
recibido mas de una docena de premios, reconocimiento y felicitaciones.
DISCURSO DE PRESENTACIÓN 9
También tiene en su haber doce libros. De los cuales, seis están
relacionados con la clínica de animales de compañía conjugando la ciencia
veterinaria con la práctica clínica; otros dos son sobre el fomento y ensalce del
toro de lidia, y los otros dos son reflejo de su otra faceta, ya no desconocida,
su sensibilidad como cooperante en África.
El discurso de entrada a esta Ilustre Academia del Dr. Moreno Boiso
versará sobre “Las células madre: modelos animales y usos clínicos en
medicina veterinaria”. En su primera parte, a modo introductorio, hace
un recordatorio de los inicios de nuestra querida profesión, y apoyándose en
los hitos que cambiaron la medicina humana y la medicina veterinaria, nos
introduce en los antecedentes históricos de las células madre, su concepto
y tipos, para centrarse células madre mesenquimales, sus propiedades
terapéuticas y su aplicación en la clínica médica veterinaria. Pero de todo esto
nos hablará mejor el Dr. Moreno Boiso, en su posterior exposición.
En su vida ha habido tres momentos claves o puntos de inflexión que
han marcado su trayectoria profesional y personal.
El primero fue conocer al profesor Luis Manuel Remolina Suárez, de
México. Y, como me cuenta el Dr. Moreno: me supuso un antes y después en
mi vida profesional, hace años partí a la ciudad de México con lo ahorrado
de sustituciones como veterinario rural para hacer una estancia, Manuel
me mostró el futuro de la medicina veterinaria, junto a sus amigos, los
doctores Pancho Álvarez Cámara, Carlos García Alcaraz o Gustavo Adolfo
García que son referentes internacionales en la medicina veterinaria
actual.
A lo que contribuyó posteriormente el conocer al Dr. Juan Carlos Illera
del Portal que lo introdujo en el mundo de la investigación y el laboratorio,
reencontrándose con la vida universitaria.
10 FULGENCIO FERNÁNDEZ BUENDÍA
Todo ello, en el entorno de su amistad con el Dr. Porfirio Trapala Arias
del que es padrino de su hija María Regina y junto al que ha recorrido México
dando cursos y conferencias.
El segundo, es su relación con su compañero del alma: Antonio Ruiz
López. Y como dice: Antonio no solo es mi amigo y compañero veterinario, él
es mi Hermano pobre con el que comparto día a día ilusiones, charlas, libros,
compromisos y conferencias, tal es así que para mis hijos es el Tío Peti.
El tercero, aparece cuando conoce el mundo de la cooperación,
quedando atrapado por él, llegando a ser Responsable de proyectos ganaderos
y veterinarios de la ONG YAAKAR AFRICA con la que colabora desde hace
años en Pais Bassari Senegal. El proyecto Yakaar África pretende convertir la
ganadería tradicional de subsistencia, en un recurso sostenible y productivo,
para lo que promueve el saneamiento ganadero de la región, los tratamientos
preventivos de vacunación y desparasitación, y los tratamientos médicos en los
animales enfermos y heridos por depredadores.
Fruto de su actividad y vivencia, que le ha marcado para siempre, ha
sido la publicación de dos de sus libros: El cuento “ Dinamita, la perrita que
corría demasiado” y “El Albeitar bajo el árbol de la vida” del que el sacerdote y
economista Luis Ramírez Benéytez diría, en el diario Sur, que es esa pequeña
semilla del Reino de Dios de la parábola.
También es muy conocida su afición a los toros. Es veterinario de plaza
de toros “La Malagueta” y son muy apreciadas sus aportaciones al mundo
taurino mediante conferencias y libros. Quién no recuerda a “Los Antonios”,
grupo formado por Antonio Ruiz, veterinario de la plaza de toros de El Puerto
de Santa Maria, y Antonio Moreno, a los que en un principio acompañaba
Antonio Villalva, ( hoy Presidente del Colegio de Veterinarios de Málaga),
que han recorrido y siguen haciéndolo, toda España con sus conferencias,
al alimón, como: “Canto a la bravura”, “ El toro bravo: Justificación de una
DISCURSO DE PRESENTACIÓN 11
pasión”, “Padilla: el cielo puede esperar”, “José Martínez “Limeño”: por la
puerta grande de la vida” o ‘El toro de lidia: sentimiento y contradicciones de
un destino’ y “Torreestrella: toros caballos y hombres”. Sin olvidarnos de los
libros “José Martínez “Limeño”: 5 años de alternativa” y “Dehesa y Oro”.
No quiero extenderme más y para finalizar, querría resaltar la conexión
de Antonio con Calasparra y la Veterinaria murciana.
Como dije en el inicio, han pasado algo más de tres lustros cuando conocí
a Antonio en Calasparra. Fue en el callejón de la plaza de toros de La Caverina
durante una feria Taurina del Arroz, donde Joaquín Caballero, su suegro y
propietario de la plaza, nos presentó. Este paisanaje con su mujer, Ascensión,
su afición a los toros y su inquietud vocacional al servicio de la profesión, dio
la oportunidad a nuestra amistad, que sigue perdurando de forma fructífera,
personal y profesionalmente, y que se ha proyectado a nuestro Colegio y a
nuestra Academia.
Desde que nos conocimos, repito, se estableció una relación especial,
colaboró altruistamente con el Colegio de Veterinarios de Murcia en la formación
de los colegiados. Por ello en 2004, durante los actos de San Francisco recibió
la recompensa honorifica de “Felicitacion” del Colegio oficial de veterinarios
de Murcia.
Corría el año 2005, y en el marco de las actividades del Centenario
del nuestro Colegio, cuando Antonio Moreno participó en el en las Jornadas
Veterinaria y Sociedad, con la conferencia “ El toro bravo: Justificación de una
pasión”, acompañado, como no podía ser de otra manera por D. Antonio Ruiz
López.
Fruto de esta colaboración ha sido la organización de diversas actividades
técnicas, como los cursos para veterinarios de animales de compañía sobre
endocrinología, dermatología y medicina interna en gatos.
12 FULGENCIO FERNÁNDEZ BUENDÍA
Posteriormente, y desde el nacimiento de esta Academia de Ciencias
Veterinarias, promovió y colaboró activa y estrechamente, junto a ella y el
Colegio de Veterinarios, en la organización del I y II Congresos sobre nuevas
tecnologías en clínica de animales de compañía, celebrados respectivamente
en enero de 2014 y septiembre de 2015.
Termino. Estas cualidades que nos aporta el nuevo Académico se
impregnaran en nuestra Magna Institución y no me cabe duda de que será un
Académico entregado, contribuyendo a incrementar el prestigio de la misma y
aportando con rigor y prontitud su saber en cuantos trabajos se le demanden.
Estoy seguro que con el discurso que va a exponer a continuación no va
a dar lugar a la indiferencia y va a dejar reflejada su extraordinaria valía.
No quisiera terminar sin decir unas palabras de felicitación a su
esposa Ascensión, pilar importante en la vida de nuestro nuevo Académico,
felicitación que hago extensiva a sus hijos Agustín y María, que también han
decidido seguir su huella, a la vez que felicitarnos por esta nueva incorporación
como Académico Correspondiente en la Academia de Ciencias Veterinarias de
la Región de Murcia, por tan acertada elección.
Querido Antonio, con estas palabras de salutación, en nombre de
nuestra Academia y en el mío propio recibe la más cordial bienvenida.
He dicho
DISCURSO DEL
DR. D. ANTONIO MORENO BOISO
EN EL ACTO DE TOMA DE POSESIÓN COMO
ACADÉMICO CORRESPONDIENTE
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES
Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
“Bien podrán los encantadores quitarme la venturapero el esfuerzo y el ánimo será imposible”.
(Miguel de Cervantes) Don Quijote de la Mancha
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
15
AGRADECIMIENTOS
Excmo. Sr. D. Cándido Gutiérrez Panizo, Presidente de la Academia
de Ciencias Veterinarias de la Región de Murcia, Ilustre Cuerpo Académico,
querida familia, compañeros y amigos.
En primer lugar, quiero expresar mi agradecimiento a los miembros
de la Academia de las Ciencias Veterinarias de la Región de Murcia, que han
avalado y apoyado mi candidatura como Académico Correspondiente. Me
siento muy honrado de formar parte de esta Academia y de poder contribuir a
su actividad en pro de la ciencia.
Permítanme, en este día tan especial, hacer referencia a todas las
personas de quienes he aprendido, con quienes he compartido mis grandes
satisfacciones pero también mis pequeñas frustraciones, dudas y preocupaciones
que, con frecuencia, acompañan al veterinario clínico en este maravilloso mundo
de la medicina.
Debo centrar mi agradecimiento en aquellas personas que han tenido
una influencia más directa, pero soy consciente que son muchos más de los que
aquí menciono, los que me han ayudado en mi desarrollo personal y profesional.
Quiero aprovechar esta ocasión para recordar a esa generación irrepetible de
profesores de la Córdoba de Medina Azahara como D. Francisco Castejón,
D. Francisco Santisteban, D. Diego Jordano o D. Alfonso Vera y Vega que nos
marcaron el camino, y de forma muy especial, mi maestro, el profesor Luis
Manuel Remolina Suarez, de Méjico, con quien desde el año 1990 comparto
ciencia, amistad y me enseñó que sanar no solo es ciencia, es un arte.
Más allá de todo reconocimiento profesional, tengo claro que mi
trayectoria se debe sobre todo a mis padres, Pepe y Conchi a quienes considero
verdaderamente sabios al ser capaces de reconocer, en un entorno muy
desfavorable, la importancia de una formación a la que ellos nunca pudieron
acceder.
16 ANTONIO MORENO BOISO
Y quiero agradecer también, muy especialmente, a Ascensión, mi mujer,
por compartir toda una vida llena de felicidad, esfuerzo, amor y trabajo. A mis
hijos Agustín y María, que con sus sueños, ilusiones y proyectos me recuerdan
el tiempo en que era más joven. Tenerlos a los tres, es el mayor privilegio que
la vida me ha concedido.
Asimismo a todo el equipo humano del Hospital Veterinario Alhaurín
el Grande, por su paciencia y comprensión, porque de ellos todos los días
aprendo algo, y por último, aunque no por ello es menor el agradecimiento, al
Ilmo. Sr. D. Fulgencio Fernández Buendía, Académico de Número, por haber
tenido la gentileza de realizar la presentación a este discurso.
En este discurso de ingreso, he querido abordar un tema que por
controvertido e innovador me parece trascendental en el avance de la historia
de la medicina. Y no puedo por menos que comenzar recordado la historia de
nuestra profesión, porque sin historia es imposible considerar nuestro presente,
y porque ésta, nos proporciona las claves para entender y comprender qué
nos espera en un futuro a corto y medio plazo en cuanto a la evolución de
la medicina, y además, la distancia, nos aporta lucidez, crítica y hasta cierto
consuelo.
INICIOS DE LA PROFESIÓN VETERINARIA
El nacimiento y desarrollo de la medicina veterinaria está unido a la
propia evolución de la humanidad, desde el momento en el que se consiguió
domesticar por primera vez animales para utilizarlos como ganado o como
ayuda, con lo que surgió la necesidad de solucionar sus problemas de salud,
reproductivos y de alimentación.
Los primeros asentamientos humanos germinaron en Oriente Medio,
a orillas de los ríos Tigris y Éufrates, uno de los lugares más propicios en la
tierra de aquellos tiempos, por su clima, y por ser tierras ricas en nutrientes
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
17
y agua dulce abundante para el desarrollo de la agricultura y la ganadería,
constituyendo las actividades humanas que permitieron que las poblaciones
nómadas se asentasen de forma permanente.
Con la domesticación de los primeros animales de producción (vacas,
ovejas, cerdos y cabras) y de trabajo (caballos y asnos), y el desarrollo de los
primeros cultivos, desapareció la necesidad de estar en continuo desplazamiento
en busca de frutos que recolectar y presas que cazar.
La civilización humana tal y como la conocemos hoy, había dado sus
primeros pasos. Así, fue también en Oriente Medio donde comenzaron a surgir
los primeros personajes encargados de velar por la salud de los animales
domésticos. Las curaciones eran efectuadas por el hechicero, quien cumplía
las funciones de veterinario, farmacéutico, médico, cirujano y sacerdote, según
dibujos encontrados en las cuevas junto con punzones de hueso, que quizá
utilizaría en ciertas intervenciones quirúrgicas, aunque poco se sabe sobre
cómo se formaban y qué técnicas utilizaban para llevar a cabo su labor.
Si bien es evidente, que las técnicas del diagnóstico y de la terapéutica
se han modificado con el correr de los tiempos, lo que más ha cambiado en
el curso de los siglos no es sólo el arsenal de los medios de que dispone el
veterinario, sino también, la figura misma del veterinario y las distintas especies
a tratar.
La medicina mágico-religiosa es la que se ha practicado durante más
tiempo y en un área geográfica más extensa, y no ha desaparecido del todo en
nuestro mundo contemporáneo. En este sentido, el espíritu de la magia está
íntimamente ligado a las culturas tradicionales. Es en la civilización Egipcia
donde se consiguen las primeras evidencias de una cultura y una técnica para
el cuidado de los animales y el control y lucha de sus enfermedades.
18 ANTONIO MORENO BOISO
Fig.-1. Los Papiros de Kahoun, primer texto escrito sobre medicina veterinaria.
En los Papiros de Kahoun, (Egipto) cuyo origen se remonta a 3.000 años
A.C., con 48 columnas de texto en jeroglífi cos cursivos, se detallan los males
que sufren los animales, los tratamientos mediante magias y encantamientos,
fórmulas médicas, curas y enfermedades con su descripción respectiva.
Las conquistas sólo han sido posibles al precio de una lucha constante
contra los errores, convertidos en dogmas, y al precio de una incesante revisión
de los métodos y de los principios de la investigación fundamental. A lo largo
de la historia de la humanidad han existido descubrimientos e inventos, que
han cambiado el devenir de la ciencia médica de manera notable.
HITOS QUE CAMBIARON LA MEDICINA Y LA MEDICINA VETERINARIA
El conocimiento minucioso de la anatomía animal por parte de Carlo
Ruini, de Bolonia (1598), con sus maravillosos mapas anatómicos en los que
detalla el sistema locomotor, sanguíneo y nervioso, fue el primer gran paso
fundamental para entender la fi siología y sus procesos patológicos.
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
19
Fig.- 2. Francisco de La Reyna Albéitar Español descubridor de la circulación de la sangre olvidado por la ciencia.
O, como es el caso del descubrimiento de la circulación de la sangre,
atribuido William Harvey en 1628, pero que en realidad, fue el albéitar español,
Francisco de La Reyna el que intuye el fenómeno circulatorio, empleando
por primera vez un término adecuado, y tiene además, una idea del retorno
de la sangre, que se describe medio siglo antes que William Harvey. Los
estudiosos de la historia de la ciencia se han olvidado de este buen albéitar
zamorano, para quien reclamamos el lugar que le corresponde en el Olimpo de
los investigadores de la historia de la medicina.
Con frecuencia, la Ciencia y la Tecnología van de la mano. Casi todos
los avances científi cos han sido el resultado de nuevos avances técnicos; esto
es particularmente ilustrativos en lo referente al conocimiento de la célula.
A la teoría celular se llegó gracias al descubrimiento del microscopio y a la
mejora de la calidad de las lentes.
El pionero en el estudio del mundo microscópico, fue el holandés
Anton van Leeuwenhoek, comerciante de telas sin formación científi ca, que
al inventar en 1668 el microscopio fi jó el pilar fundamental sobre el que se
cimentaría la biología y la medicina del futuro.
20 ANTONIO MORENO BOISO
El químico francés, Louis Pasteur, descubre en 1864 que ciertos
microbios son los agentes causantes de enfermedades, refutando así la
teoría de la generación espontánea. En esos años, el origen de enfermedades
como el cólera, el ántrax y la rabia eran un misterio. Pasteur formula la
famosa teoría de los gérmenes, que postula que estas enfermedades y
muchas otras son causadas por bacterias. Pasteur es nombrado el “padre de
la bacteriología”.
Fig.-3. Edward Jenner aplicando la primera vacuna de la viruela, salvo millones de vidas ejerciendo de médico rural.
Otro supuesto, el de Edward Jenner, médico rural Inglés, que realiza
en 1796 la primera vacunación contra la viruela, después de descubrir que
la inoculación con vacuna de la viruela proporciona una inmunidad. Jenner
formuló su teoría tras una epidemia en 1788, tras observar que los pacientes
que trabajaban con el ganado y habían entrado en contacto con la viruela de
las vacas nunca se infectaban. La memoria con los resultados obtenidos fue
rechazada por la Royal Society of Medicine, pero él la publicó en 1798.
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
21
De otro lado, el alivio del dolor ha estado presente en la historia de la
medicina. Desde la prehistoria, se ha practicado con remedios aplicados por
brujos, limitándose al empleo de terapias físicas con masajes, compresiones
o el empleo de frio y calor. Los egipcios fueron los primeros que utilizaron
drogas, con fines analgésicos y anestésicos, y de manera intuitiva, utilizaron
plantas como la mandrágora, la adormidera o el cáñamo (marihuana). Pero
los primeros experimentos reglados con agentes anestésicos, fueron realizados
por el químico Gardner Quincy Colton, en Connecticut, con el óxido nitroso y
lo utilizó, principalmente en la clínica diaria, el odontólogo Horacio Wells en
1844.
Otro gran avance tuvo lugar cuando el físico alemán Wilhelm Roentgen,
en 1845, descubre accidentalmente, los rayos X. Su descubrimiento revoluciona
la física y el diagnóstico médico, lo que le valió el primer Premio Nobel de
Física en 1901.
Alexander Fleming, en 1928, descubre la penicilina, produciendo el
primer antibiótico. El descubrimiento de Fleming fue puramente accidental,
cuando se da cuenta que un moho ha matado una muestra de bacterias
en una placa de Petri. Fleming aisló una muestra del molde y lo identificó
como Penicillium notatum. Con la experimentación controlada, más tarde
encontró la cura de ratones con infecciones bacterianas y, con ello, una de las
más importantes adquisiciones de la terapéutica moderna.
Frederick Banting y el estudiante Best descubren la hormona insulina
en 1928, que ayuda a equilibrar los niveles de azúcar en la sangre en pacientes
diabéticos y les permite llevar una vida normal. Antes de la insulina, la diabetes
significaba una muerte, lenta y segura.
22 ANTONIO MORENO BOISO
Fig.-4. Banting y Best descubren la insulina utilizando el perro como modelo preclínico para el tratamiento de la diabetes mellitus en la especie humana.
Harold Varmus y Michael Bishop en 1975, descubren los oncogenes,
genes normales que controlan el crecimiento en todas las células vivas, pero que
pueden contribuir a la conversión de células normales en células cancerosas,
si mutan o se presentan en cantidades anormales. Las células cancerosas son
células que se multiplican sin control. Varmus y Bishop trabajaron a partir
de la teoría de que el crecimiento de células cancerosas no se produce como
resultado de una invasión desde el exterior de la célula, sino como consecuencia
de las mutaciones que pueden empeorar por las toxinas ambientales, como la
radiación o el humo.
ANTECEDENTES HISTÓRICOS DE LAS CÉLULAS MADRE
La historia de las células madre se remonta al siglo XIX, cuando en el
año 1850 se descubrió que existían células que podían generar otros tipos
de células. Sin embargo, hasta principios del siglo XX no se descubrieron los
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
23
primeros tipos de células madre, que fueron, más concretamente, las que
podían generar algunos tipos de células sanguíneas.
Ya en el año 1958, un hallazgo referente al sistema inmunológico
humano originó el descubrimiento de nuevos métodos para trasplantar médula
ósea y usar células madre.
En 1968, se realizó el primer trasplante de médula ósea con éxito para
tratar una enfermedad, conocida como Inmunodeficiencia Combinada Severa
(ICS). Diez años después, en 1978, se descubrió la presencia de células madres
en el cordón umbilical de humanos y, a través de este descubrimiento, los
científicos comenzaron su estudio y desarrollo para dar comienzo a una nueva
disciplina, denominada terapia celular regeneradora.
Martin Evans, en 1981, descubrió el estado embrionario de las células
madre, e igualmente realizó diversas técnicas de modificación genética en
animales, especialmente en ratones. Sus investigaciones se basaron en el
estudio de las células madre y los distintos sistemas de cultivo de éstas, y
además, fue el primero en mantener estos cultivos de forma indefinida. Por
estos descubrimientos, recibió el Premio Nobel Medicina y Fisiología en 2007.
En las últimas décadas, la investigación sobre las células madre ha
tenido un desarrollo espectacular, debido a sus prometedoras expectativas, y
dentro de éstas, se incluye la medicina regenerativa.
CONCEPTO DE CÉLULA MADRE
Partamos del siguiente caso: sabéis que si una lagartija pierde la cola, le
vuelve a crecer, sin embargo, en los mamíferos no ocurre así. Si un individuo
pierde un miembro, no lo vuelve a desarrollar, puesto que su capacidad de
regeneración está limitada a la cicatrización. Ahora bien, en prácticamente
todos los tejidos, hay unas células que, aunque habitualmente no se dividen,
24 ANTONIO MORENO BOISO
en condiciones particulares pueden proliferar y regenerar ese tejido (Chapel,
2003).
Aunque la medicina regenerativa más avanzada empezamos a conocerla
ahora, ésta se inventó en el jurásico. Es la que sigue utilizando el ajolote, un
anfibio mexicano de garboso aspecto y asombrosas habilidades biológicas que,
no solo es capaz de regenerar una mano o una cola pérdida, sino también,
su corazón y otros órganos internos. De hecho, actualmente, es objeto de
numerosos estudios por parte de científicos de todo el mundo.
La célula madre es un tipo de célula indiferenciada que,
independientemente de su origen, comparte dos características comunes:
1. Capacidad de autorenovación; es decir, es capaz de dar origen a células
hijas o clones de características idénticas a su progenitora, lo que le confiere
la capacidad de perpetuarse.
2. Potencialidad o capacidad de continuar la vía de diferenciación para la
cual está programada, y producir células de uno o más tejidos maduros y
diferenciados.
Veamos ahora el desarrollo de un embrión, para explicar el concepto
de células madre.
El cigoto, formado tras la fecundación de un óvulo por un espermatozoide,
es una célula capacitada para generar un nuevo individuo completo. Se trata
de una célula totipotente: capaz de producir un individuo completo, con todos
sus órganos y tejidos (Cao, 2009).
Durante los primeros días del desarrollo embrionario (1º al 4º en la
especie humana), la célula original va dividiéndose en varias células más. Cada
una de estas células, si es separada del resto, es capaz de producir un individuo
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
25
completo. Continúa la diferenciación celular hasta la formación del blastocito.
Estas células son pluripotentes (Chapel, 2003). El blastocito está formado por
dos tipos de células y una gran cavidad interior:
§Capa externa: forma la placenta y las envolturas embrionarias. Es el
trofoblasto.
§Masa celular: formará todos los tejidos del cuerpo. Se denomina
embrioblasto.
Las células de un blastocisto ya no son totipotentes, puesto que una
sola de estas células ya no es capaz de generar un individuo completo. Las
células de la masa celular interna del blastocisto son células pluripotentes. En
un principio, se pensó que las células madre especializadas sólo podían generar
células especializadas del mismo tipo. Sin embargo, se ha observado que estas
células pueden llegar a generar células con una especialización diferente de la
original (Chapel, 2003).
TIPOS DE CÉLULAS MADRE
Por su potencialidad
A partir de la potencialidad que tenga cada célula madre a lo largo del
desarrollo de un ser vivo, se puede clasificar de la siguiente manera:
1. Célula Totipotente: que puede dar origen a cualquier tipo celular, tanto
del organismo que se está formando (ya sea macho o hembra), como de
la placenta del vitelo, que son protecciones que tienen los embriones para
que éste se mantenga vivo dentro de la madre (Chapel, 2003).
2. Célula Pluripotente: Capaces de producir la mayor parte de los tejidos
de un organismo. Aunque pueden producir cualquier tipo de célula, no
pueden generar un embrión.
26 ANTONIO MORENO BOISO
3. Célula Multipotente:Son aquellas que sólo pueden generar células
de su propia capa embrionaria. Estas, también llamadas células madre
órganoespecífi cas, son capaces de originar las células de un órgano
concreto en el embrión, y también, en el adulto. Un ejemplo de este tipo
de células, son las contenidas en la médula ósea, las cuales son capaces de
generar todos los tipos celulares de la sangre y del sistema inmune. Estas
células madre existen en muchos más órganos del cuerpo humano, como
la piel, grasa subcutánea, músculo cardíaco y esquelético, cerebro, retina,
páncreas y región limbal del ojo (Prockop, 1999).
4. Célula Bipotente: pueden diferenciarse o dar origen a dos tipos celulares
dentro de un sistema en particular. Por ejemplo: los oligodendrocitos y
astrocitos (que pertenecen a células del sistema nervioso).
5. Célula Unipotente: ésta ya está completamente comprometida a dar
origen a una célula en particular, por ejemplo, a las neuronas.
Fig.-5. Célula Pluripotente capaces de producir la mayor parte de los tejidos de un organismo.
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
27
Por su origen
1. Embrionarias: obtenidas de los primeros estadios del crecimiento del
embrión, antes de su implantación en el útero. Son pluripotenciales, pero,
a pesar de su potencial regenerador, el empleo en terapia celular está muy
limitado por motivos éticos, y sobre todo, por el riesgo de producir tumores
(teratomas).
2. Extraembrionarias. Son originarias de los anexos embrionarios: cordón
umbilical, amnios y líquido amniótico. Tienen la ventaja de ser una fuente
no invasiva de obtención de células madre, pero en veterinaria, tienen
la limitación de su escasa cantidad (perros y gatos) o del alto índice de
contaminación de las mismas (équidos).
3. Adultas: son multipotenciales, aisladas de varios tejidos y órganos
del individuo adulto. Se identifican en diferentes tipos celulares: células
madre hematopoyéticas (médula ósea), células madre neuronales
(sistema nervioso), células madre cardiacas (corazón), células madre
hepáticas (hígado), células madre pancreáticas (páncreas), células madre
limbares (ojo), células madre mesenquimales (diferentes tejidos de origen
mesodérmico). Cumplen la misión de intervenir en la regeneración natural
y fisiológica del individuo (Prockop, 1999).
Células madre adultas
La formación de órganos y tejidos se produce de forma progresiva;
en el embrión muy temprano, pero según avanza el desarrollo, se diferencian
dando lugar a líneas celulares cuya potencialidad es más reducida. A partir de
ellas, se producirá la diferenciación terminal en células especializadas propias
del tejido adulto (Shin, 2016).Aunque la mayoría de las células siguen esta
secuencia, un pequeño número se mantienen, en el tejido adulto, en un estado
Multipotente (Kang, 2008).
28 ANTONIO MORENO BOISO
Las células troncales adultas se mantienen en los tejidos en un estado
quiescente. Su función es reponer el desgaste celular que, de forma natural
o traumática, se produce en todos los tejidos orgánicos a lo largo de la vida
(Erices, 2000).
Células madre mesenquimales
Las células madre mesenquimales (MSCs) son células multipotenciales,
localizadas en diferentes tejidos procedentes del mesodermo, con capacidad
para diferenciarse hacia múltiples tipos celulares de tejidos como músculo,
hueso y cartílago, y tienen la capacidad de dividirse indefinidamente sin perder
sus propiedades, llegando a producir células especializadas (Prockop, 1999).
Artificialmente se ha visto que estas células tienen capacidad de
reproducirse y generar otros tejidos distintos, y reciben el nombre de células
madre (Kang, 2008).
Entre todos los tipos de células que pueden ser empleadas, son las
células madre mesenquimales o troncales las más utilizadas, tanto en medicina
veterinaria como en medicina humana. Las MSCs fueron descritas por primera
vez por Friedenstein durante la década de los 70. Las aisló a partir de la médula
ósea y las definió como una población de células, diferentes de las células
hematopoyéticas, con características clonogénicas, adherentes y fusiformes,
que proliferan formando colonias. Les dio el nombre de “unidades formadoras de
colonias de fibroblastos (Prockop, 1999). Posteriormente, fueron rebautizadas
por Caplan, como “células madre mesenquimales” (Caplan, 1991) y han sido
aisladas de numerosos tejidos.
Características de las células madre mesenquimales
La diferenciación de las MSCs in vivo se produce según las influencias
ejercidas por determinados factores de crecimiento propios de su entorno.
Así, en los cultivos, la diferenciación puede ser inducida, si se modifican los
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
29
componentes que se añaden al medio (Kang, 2008).
Las MSCs, para ser consideradas como tales, necesitan demostrar in
vitro una serie de requisitos (Black, 2008):
§Tener la capacidad de adherirse a plástico cuando se cultivan.
§Expresar una serie de marcadores de superficie típicos de células
mesenquimales (CD73, CD90 y CD105) y no expresar otros marcadores de
células endoteliales o hematopoyéticas, ni tampoco el antígeno mayor de
histocompatibilidad tipo II (MHC-II).
§Demostrar su capacidad de diferenciarse, bajo determinadas condiciones,
al menos en osteoblastos, condrocitos y adipocitos.
Las MSC presentan las siguientes ventajas en terapia celular:
§Se pueden aislar de diferentes tejidos del individuo adulto y anejos
extraembrionarios.
§Las células madre presentan importantes capacidades antiinflamatorias,
inmunomoduladoras y regenerativas.
§Son inmunoprivilegiadas (al no expresar el MHC-II), lo cual les permite
ser empleadas en individuos diferentes al donante (empleo alogénico).
§Tienen la capacidad de migrar hacia el lugar de la lesión.
Obtención y cultivo de células madre mesenquimales
Las células madre mesenquimales han sido aisladas de la mayoría de
los tejidos. Desde el punto de vista clínico, el aislamiento y el cultivo a partir
de tejido adiposo, es por el momento, el procedimiento más utilizado, dada su
facilidad de extracción, su capacidad proliferativa y su variado potencial de
diferenciación y transdiferenciación (Gimble, 2010).
30 ANTONIO MORENO BOISO
Cada tejido tiene un número diferente de MSCs. De todos los empleados
en veterinaria, la grasa es el que mayor número posee. Aun así, el número es
muy escaso. Por cada millón de células de grasa hay unas 40.000 (4%), mientras
que de médula ósea solo son, como mucho, 1.000 (0,01-0,001 %) (Kang, 2008).
Por ello, dado que en la mayoría de los tratamientos se emplean millones de
células, es necesario aislarlas y cultivarlas mediante protocolos concretos hasta
conseguir la cantidad necesaria. Se realiza un estudio al donante, que asegure
su idoneidad (Seo, 2009).
Los procesos de cultivo pueden durar de dos a cuatro semanas,
dependiendo del tejido de origen. No todas las MSCs son iguales, pero a pesar de
que todas tienen capacidades regeneradoras, alguna muestra comportamientos
diferentes al estudiarlas in vitro e in vivo (Kang, 2008).
Fig.-6. La diferenciación de las MSCs in vivo se produce según las infl uencias ejercidas por determinados factores de crecimiento propios de su entorno. Así, en los cultivos, la diferenciación puede ser inducida, si se modifi can los componentes que se añaden al medio.
Otra característica de las MSCs es que se pueden mantener congeladas
en nitrógeno líquido (-196 °C) y conservarse durante largos periodos de
tiempo. Esto ha permitido la creación de biobancos celulares para uso
autólogo o alogénico (Seo, 2009). Este último permite, a partir de donantes
perfectamente estudiados in vitro, asegurar la efectividad del tratamiento y su
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
31
rápida disponibilidad, ahorrar la extracción de tejido en el animal donante y
eliminar las limitaciones comentadas en el punto anterior (Riaño, 2007).
Hay factores físicos y patológicos del donante que pueden afectar
negativamente a las propiedades de las células madre, como son la edad,
enfermedades concomitantes o ciertas medicaciones (Gimble, 2010).
El uso de células mesenquimales alogénicas es muy buena opción, ya
que al no expresar el antígeno mayor de histocompatibilidad tipo II (MHC-II),
pueden ser empleadas en individuos de la misma especie sin ser rechazadas
por su sistema inmunitario. Esto permite que determinados pacientes, que no
pueden ser sometidos a la terapia celular autóloga por no presentar MSCs de
calidad o no se pueda realizar la extracción de grasa para su cultivo, puedan
ser sometidos a terapia celular con células de calidad para realizar el trasplante
alogénico (Riaño, 2007).
En la especie canina, se ha demostrado también, la existencia de
lasMSCs, y éstas son capaces de doblar la población en 35-45 horas, logrando su
diferenciación a otros tejidos mesodérmicos: tejido óseo, adiposo, endotelial,
cartílago e incluso, la transdiferenciación hacia células neurogénicas, mediante
la utilización de los medios adecuados (Riaño, 2007).
Propiedades terapéuticas de las células madre mesenquimales
Las características terapéuticas de las MSCs derivan de su actividad
proliferativa, antiinflamatoria y moduladora de la respuesta inmunitaria (Riaño,
2007). Son responsables de la producción local de factores de crecimiento
(Prockop, 1999) y en un entorno no inflamatorio, expresan niveles mínimos de
mediadores inflamatorios, como COX2 o PGE2. En un ambiente inflamatorio,
aumenta la secreción de factores antiinflamatorios como TGFß o IL10 (Black,
2008).
32 ANTONIO MORENO BOISO
También, hay evidencias de que in vivo, son capaces de acudir al lugar
lesionado y expresar una serie de quimioquinas y citoquinas antiinfl amatorias
Además, son capaces de reducir la muerte celular por apoptosis en los tejidos
dañados, posiblemente por la secreción de factores paracrinos (Prockop,
1999).
Fig.-7. Propiedades terapéuticas de células madre mesenquimales.
Mecanismos de acción de células madre mesenquimales
Se han descrito varios mecanismos de acción a través de los cuales
las MSCs cumplen con su función antiinfl amatoria. Al parecer, activan la
expresión de un antagonista del receptor de la IL-1; también intervienen en
mecanismos feedback negativos, en los que el TNF-alfa y otras citoquinas
proinfl amatorias, producidas por los macrófagos locales, activan las MSCs que
inician la producción de proteínas antiinfl amatorias (Seo, 2009).
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
33
Asimismo, la presencia de lipopolisacáridos (LPS), TNF-alfa, óxido
nítrico (NO) y otras moléculas asociadas a la lesión tisular procedentes de
los tejidos lesionados, las estimulan para producir PGE2. A su vez, la PGE2
induce la secreción de la citoquina antiinflamatoria IL10 por los macrófagos.
De esta forma, las MSCs pueden producir efectos antiinflamatorios a través de
varios mecanismos, entre los que se incluye la expresión de sustancias anti-
ROS (especies reactivas de oxígeno) (Cho, 2008).
Aunque se han realizado estudios que respaldan las propiedades
inmunomoduladoras de las MSCs, los mecanismos no son del todo conocidos.
Se sospecha que ciertas citoquinas proinflamatorias, producidas por leucocitos
activados, inducirían a las MSCs a secretar factores solubles con actividad
inmunosupresora, como la IL-10 o la IL-1 (Caplan, 2007).
Otras moléculas que pueden estar relacionadas con la inmunomodu-
lación, son el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) y el factor de
crecimiento transformante β1 (TGF β1) (Aggarwal, 2005). In vitro, se ha dem-
ostrado que modulan las funciones específicas de las células T (Caplan, 2007).
Las MSCs humanas in vitro, expresan niveles intermedios o bajos de
proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad I (MHC-I). Esto, unido a
sus propiedades inmunomoduladoras, les permiten ser muy bien toleradas, lo
que implica que el alotrasplante no necesita de una terapia inmunosupresora
para evitar el rechazo del receptor (Caplan, 2007).
Células madre mesenquimales en distintas especies animales
Actualmente, la aplicación de las MSCs en medicina veterinaria se
realizaa través de los modelos animales para su estudio y extrapolación en
patologías humanas, además de la aplicación sobre patologías exclusivamente
veterinarias.
34 ANTONIO MORENO BOISO
Se sabe que la capacidad de expansión de las MSCs es diferente
dependiendo de la especie: es ligeramente más rápida para el perro que para
el caballo o el cerdo (Schwarz, 2012) y que las MSCs procedentes de tejido
adiposo en el caballo parecen más adecuadas para producir un cartílago
funcional que las progenitoras procedentes de la médula ósea (Caplan, 2007).
Existen resultados clínicos muy alentadores, en el caballo, en el
tratamiento de lesiones articulares y tendoligamentosas. Las nuevas fibras del
tendón en reparación se disponen de forma paralela, se reduce la inflamación y
se incrementa la concentración de colágeno tipo I, dando lugar a una reparación
de mayor calidad que con los tratamientos convencionales (Frisbie, 2010).
También existen referencias de la aplicación de CMM para el tratamiento de
la laminitis, con buenos resultados iniciales, tanto en casos agudos como en
crónicos, y en la queratitis ulcerativa (Burns, 2011).
Se ha demostrado que el uso de MSCs alogénicas en el tratamiento de
la tendinitis, introduce algunas ventajas como la inmediata disponibilidad de
células conservadas en congelación a partir de cultivos bien caracterizados, la
precocidad en el tratamiento esencial en muchas ocasiones y la eliminación de
un procedimiento quirúrgico, que si bien es mínimo, siempre puede plantear
complicaciones.
Por otra parte, al ser muy bien toleradas por el receptor, permite
el tratamiento a partir de bancos celulares en aquellos casos en los que se
requiera una actuación rápida (Del Bue, 2008). Es evidente que, en este caso,
hay que establecer controles sanitarios rigurosos para evitar la transmisión de
enfermedades.
APLICACIONES CLÍNICAS EN MEDICINA VETERINARIA
La administración de las MSCs puede realizarse mediante infiltración en
el lugar de la lesión, de forma sistémica o por ambas vías. Una vez administradas
por vía sistémica, tienen la capacidad de migrar al lugar específico de la lesión.
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
35
Administradas por vía intraarticular, son capaces de migrar
específicamente y anidar en el menisco o en el cartílago (Burns, 2011). Cuando
son administradas por vía intravenosa, se distribuyen en muchos tejidos
y gracias a técnicas de fluorescencia, han sido localizadas en piel, sistema
gastrointestinal, hueso y médula ósea.
La infiltración intraarticular de dichas células, debido a sus capacidades
terapéuticas específicas, producen un alivio sintomático y prolongado del
dolor en el paciente que sufre enfermedad degenerativa articular (Black,
2007). Así mismo, se han obtenido resultados muy satisfactorios con la
misma técnica, en el tratamiento de la articulación humeroradiocubital por
osteocondritis disecante, extendiéndose el efecto beneficioso hasta los 360
días postadministración (Black, 2008).
También se está utilizando en necrosis avascular de la cabeza femoral
o enfermedad de Legg Calvé Perthes, con buenos resultados (Villatoro, 2016).
Los recientes estudios demuestran, que tras la administración de
MSCs autólogas en lesiones experimentales provocadas en la articulación de
la rodilla del perro, se produce el anidamiento de (MSCs) y que participan
en la reparación de la lesión. También se han utilizado MSCs alogénicas,
procedentes de tejido adiposo, en el tratamiento de un modelo de compresión
espinal obteniéndose muy buenos resultados.
Al emplearse las MSCs en terapia celular, tienen un mecanismo de
acción como un “medicamento inteligente”, a través de la liberación de más de
200 sustancias diferentes (factores de crecimiento, citoquinas, etc.).
Metodología para la aplicación
Tras el diagnóstico de la patología a tratar, se realiza el adecuado
estudio personalizado del paciente, por parte del veterinario especialista en
36 ANTONIO MORENO BOISO
medicina regenerativa, quien decidirá el tipo celular a emplear, dosis, pauta
de administración, medicación complementaria y sesiones de rehabilitación,
en caso necesario. Bajo estrictos protocolos, se procede a preparar en el
laboratorio, la dosis celular necesaria, bien a partir de células madre obtenidas
de tejidos del propio individuo (autólogo) o de otros individuos (alogénico).
El tiempo de efectividad de este tipo de terapia va a depender de la
patología a tratar. Existen casos en los que se puede llegar a la curación total
del paciente o bien, conseguir una mejoría con recuperación funcional y clínica
del mismo, disminuyendo la administración de otros medicamentos.
En los procesos degenerativos como osteoartritis, cuanto antes se
instaure la terapia celular regenerativa mejores serán los resultados, ya que
disminuyen las secuelas del mismo, que son, al fin y al cabo, las responsables de
las limitaciones funcionales sobre el paciente (Black, 2007). La administración
se realiza bajo sedación o ligera anestesia, y se puede aplicar por distintas
vías: intraarticular, intratendinosa, en el núcleo de fractura, intraarterial,
endovenosa, subconjuntival, etc. Pueden repetirse las aplicaciones, en virtud
de la patología y su evolución. Además, al ser una terapia biológica y muy poco
invasiva, no existen riesgos añadidos a la propia técnica de aplicación. Estaría
contraindicada la utilización de la terapia celular en animales con procesos
tumorales, infecciosos o parasitarios.
En aquellos procesos crónicos que necesiten un mantenimiento
funcional, es posible aplicar dosis de refuerzo para mantener la calidad de vida
del paciente, siempre bajo la prescripción del especialista veterinario.
Aplicaciones de la terapia celular en modelos animales aplicables a la
clínica
La habilidad de cambio y adaptación de las células madre adultas,
demuestra la capacidad de generar progenitores celulares apropiados cuando
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
37
son inoculadas directamente en un tejido u órgano (Schneider, 2008). Las MSCs
han sido reconocidas como una alternativa potencial para terapia celular. La
perspectiva de estos hallazgos, implica el interés de los investigadores para su
aplicación en diversas áreas de la medicina animal, como trasplantes, estudio
de nuevas sustancias terapéuticas y desarrollo de regeneración de tejidos
(Riaño, 2007).
Muchas son las líneas de células madre que se vienen utilizando para
este propósito, ya sea del tipo embrionario o adulto; sin embargo, solo algunos
tipos específicos de células madre resultan mejor en aplicaciones particulares.
(Gratwohl, 2002). Entre estos tipos, tenemos a las células madre embrionarias
humanas, que constituyen un importante recurso en la ingeniería tisular,
principalmente por su alta capacidad regenerativa y su alto potencial de
proliferación, esto, en comparación a las células madre adultas que tienen una
limitada capacidad proliferativa y una pérdida en la función de diferenciación
a lo largo del tiempo, en los cultivos in vitro (Mahmood, 2011).
Aplicaciones experimentales en patologías cardíacas
Mediante diferentes modelos animales, se han llevado a cabo diversos
experimentos para evaluar el grado de regeneración miocárdica en corazones
en los que se han provocado trastornos isquémicos. Una estrategia que se ha
empleado, es el trasplante de mioblastos. En algunos de estos experimentos, se
ha obtenido éxito en la regeneración miocárdica y en la angiogénesis, mediante
el trasplante de cardiomiocitos fetales o mioblastos procedentes de músculos
estriados (Shake, 2002).
La mayor parte de estos estudios, sugieren que la transferencia de
células madre y células progenitoras al músculo cardíaco, puede tener un
impacto favorable sobre la perfusión y actividad contráctil de la zona dañada
(Shake, 2002).
38 ANTONIO MORENO BOISO
Algunos investigadores, han propuesto que el efecto beneficioso
pudiera estar relacionado con la implantación de las células madre en el tejido
y su fusión con las células residentes o su transdiferenciación en cardiocitos
o en células del endotelio vascular; mientras que otros, han sugerido la
posibilidad de que simplemente la retención transitoria de las células madre
aportadas, sea ya suficiente para promover la liberación de algunos mediadores
que favorezcan la actividad funcional. Hasta el momento, las células madre
adultas, procedentes de la médula ósea, parecen ser la mejor opción para la
regeneración cardíaca (Shake, 2002).
Aplicaciones en traumatología
La enfermedad degenerativa articular, es la causa más común de
dolor crónico en el perro y afecta, aproximadamente al 20 % de la población
canina. El tratamiento convencional de esta patología comprende AINEs,
condroprotectores, opioides, cirugía, fisioterapia, ejercicio moderado y control
del peso del animal. En este momento, los tratamientos utilizados por los
profesionales de veterinaria, no garantizan la recuperación total del paciente y
muchas veces, están asociados a una calidad de vida bastante limitada, una vez
que el paciente no puede hacer su vida con normalidad.
En los últimos años, ha surgido como opción terapéutica para esta
patología, el uso autólogo de células madre mesenquimales (MSCs), obtenidas
a partir del tejido graso del paciente o el uso alogénico procedentes de
biobancos (Black, 2007). La infiltración intraarticular de dichas células, debido
a sus capacidades terapéuticas específicas, producen un alivio sintomático
y prolongado del dolor, en el paciente que sufre enfermedad degenerativa
articular (Black, 2008).
Estudios experimentales, también han demostrado la capacidad de las
células de la médula ósea para la formación de tejido óseo (Black, 2008). En
experimentos en ratas y ratones, se han implantado con buenos resultados
células madre derivadas de la médula ósea, en lesiones óseas provocadas.
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
39
Esta terapia celular se hizo directamente en la lesión, en la que se añadió
una estructura de apoyo formada por hidroxiapatita, que servía de andamio
reconstructivo. Estos estudios se han repetido en perros y ovejas, y en ellos,
se han comprobado las ventajas que esta forma de terapia celular ofrece para
la formación ósea y la reconstrucción del segmento dañado (Caplan, 2005).
Aplicaciones en oftalmología
Tradicionalmente, se ha pensado que el epitelio de la córnea es
suficiente para su autorenovación. Sin embargo, recientemente se ha podido
demostrar que las células madre del epitelio corneal solo residen en su periferia,
en la zona del limbo, que es la zona transicional situada entre la córnea y la
conjuntiva bulbar.
En condiciones normales, las células madre del limbo corneal pueden
satisfacer las necesidades regenerativas de la córnea. Esto ha llevado a
considerar la aplicación de MSCs y células madre procedentes del limbo, para
la regeneración del epitelio corneal que ha sido dañado o ha sufrido pérdida a
causa de un traumatismo, quemadura o enfermedad. Bajo este criterio, se ha
aplicado en la clínica, de forma exitosa, el trasplante autólogo de células del
limbo en lesiones de la superficie ocular. El autotrasplante, puede hacerse con
la parte sana del limbo del ojo afectado, y si no es posible, por estar la córnea
muy dañada, entonces se hace con un injerto de células límbicas del ojo sano.
La terapia celular con MSCs en la queratitis proliferativa felina, así
como su empleo alogénico, ha obtenido resultados muy satisfactorios y sin la
utilización de ningún otro tratamiento complementario, lo cual genera buenas
expectativas en el tratamiento de esta patología (Villatoro, 2014).
Recientemente, se ha logrado la reconstrucción de la córnea mediante
células autólogas procedentes de la mucosa oral. Pocos días después de este
proceder, las córneas recuperaron su transparencia y mejoró notablemente la
agudeza visual, sin existencia de complicaciones.
40 ANTONIO MORENO BOISO
Aplicaciones en neurología
La neurología ha cambiado en los últimos años. El dogma de que
las neuronas del cerebro adulto no regeneran, cayó tras la evidencia del
nacimiento de nuevas neuronas en el hipocampo y zona subventricular,
en roedores y seres humanos (Geffner, 2008). También se han identificado
células madre en la zona periependimaria de la médula espinal. Además,
diferentes estudios experimentales han puesto en evidencia la capacidad de
la célula adulta hematopoyética de diferenciarse in vitro e in vivo hacia
microglia, oligodendroglía, astrocito o neurona. Estos hechos han provocado
una explosión de investigaciones en el ámbito experimental, en los que se han
utilizado modelos de isquemia cerebral, anoxia cerebral, traumas cerebrales o
de procesos neurodegenerativos (Geffner, 2008).
Entre los antecedentes de la aplicación clínica de la medicina
regenerativa en enfermedades neurodegenerativas, está el uso de injertos de
células fetales en pacientes con enfermedad de Parkinson.
La esclerosis múltiple, es otro proceso en el que se plantea la terapia
celular como una posibilidad futura. Es una enfermedad autoinmune compleja,
con características multifocales en que la vaina de mielina que cubre los axones,
se destruye en determinados lugares, lo que impide la transmisión de señales
por las correspondientes neuronas ( Webb, 2010).
Se ha planteado que los axones desmielinizados pueden, con el tiempo,
remielinizarse espontáneamente, pero de una forma insuficiente para una
recuperación completa. Los intentos que se han hecho para regenerar las
células formadoras de mielina han tenido algunos éxitos, pero muy limitados,
por el carácter multifocal de las lesiones ( Webb 2010).
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
41
Aplicaciones en patologías medulares
Actualmente, no hay una cura específica para el tratamiento de la lesión
de medula espinal, pero existen numerosos estudios que muestran a las células
madre como una alternativa de tratamiento para este tipo de lesión (Geffner,
2008; Cao, 2009).
Aplicaciones en hematología
Destaca el trasplante de progenitores hematopoyéticos de médula
ósea (células madre encargadas de producir todas las células sanguíneas)
(Sullivan, 2000) de gran interés para el tratamiento de anemias refractarias a
tratamientos convencionales o aplasia de médula ósea posterior a tratamientos
oncológicos (Escobedo-Cousin, 2011).
CÉLULAS MADRE PLURIPOTENTES INDUCIDAS
En 2006, Shinya Yamanaka hizo un descubrimiento sorprendente
que le llevó a ganar el Premio Nobel de Medicina, tan solo, 6 años después.
Encontró una nueva manera de “reprogramar” células especializadas adultas
para convertirlas en células madre. Estas células madre de laboratorio, son
pluripotentes, es decir, que pueden dar lugar a cualquier tipo de célula del
cuerpo, y se llaman células madre pluripotentes inducidas (CMPI) o células
(IPS). Los estudios, hasta ese momento, solo se habían hecho con células
madre embrionarias (CME) (Yamanaka, 2006).
«Tenemos colonias». Con esta frase se lo comunicó a su colega,
Kazutoshi Takahashi, sin saber muy bien todavía el alcance que tendría para
la medicina actual. Estos descubrimientos revolucionarios han cambiado por
completo nuestra visión del desarrollo y especialización celular (Yamanaka,
2006).
42 ANTONIO MORENO BOISO
Ahora sabemos, que la célula madura no tiene que limitarse siempre a
su estado especializado. Puede convertirse en célula madre pluripotente para
generar cualquier clase de tejido. Yamanaka, añadió cuatro genes a células de
la piel provenientes de ratón. Este hecho, inició un proceso en el interior de las
células, llamado reprogramación y, en un periodo de 2-3 semanas, las células de
la piel se transformaron en células madre pluripotentes. Estas células podrían
ser una herramienta indispensable en medicina regenerativa. Los investigadores
podrían tomar de una persona células cutáneas, sanguíneas o de otro tipo,
programarlas a CMPI y luego usarlas, para producir hepatocitos, neuronas o
lo que fuera necesario para el tratamiento de una enfermedad. Esta terapia
personalizada evitaría el riesgo de rechazo inmunitario, además de dejar de lado
las preocupaciones éticas sobre la utilización de células derivadas de embriones.
Las CMPI y las CME son bastante similares. Son capaces de renovarse
a sí mismas, es decir, pueden dividirse y producir copias de sí mismas
indefinidamente. Ambos tipos de células madre pueden ser usadas para obtener
casi cualquier tipo de célula especializada, bajo unas condiciones controladas
en el laboratorio. Las CMPI y las CME pueden ayudar a entender cómo las
células especializadas se desarrollan a partir de células pluripotentes.
Un importante paso en el desarrollo de una terapia para una
enfermedad determinada, es el conocimiento exacto de cómo funciona dicha
enfermedad: ¿qué funciona mal exactamente en el cuerpo? Para comprenderlo,
los investigadores necesitan estudiar las células o los tejidos afectados por la
enfermedad, pero esto no es siempre tan simple como suena. Por ejemplo, es casi
imposible obtener células cerebrales genuinas de pacientes con la enfermedad
de Parkinson, especialmente en estadios tempranos de la enfermedad, antes
de que el paciente desarrolle algún síntoma.
La reprogramación celular significa, que los científicos pueden ahora
acceder a un gran número de neuronas afectadas por la enfermedad de
Parkinson. Los investigadores primero generan CMPI, a partir de biopsias de piel
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
43
de pacientes con Parkinson, y luego, usan éstas células para producir neuronas
en el laboratorio. Las neuronas tienen el mismo fondo genético que las células
de los propios pacientes. Así, el científi co puede trabajar directamente con
neuronas afectadas por la enfermedad de Parkinson en una placa y estudiar
qué va mal en las células y porqué. Los modelos celulares de enfermedades
como ésta, pueden también usarse para buscar y testar nuevos fármacos para
tratar o proteger a los pacientes contra la enfermedad.
La reprogramación celular tiene un gran potencial para el desarrollo de
nuevas aplicaciones médicas, como las terapias de reemplazamiento celular.
Como las CMPI provienen del propio paciente, pueden ser usadas para cultivar
células especializadas que son completamente compatibles con el paciente y
que no serán rechazadas por el sistema inmune (Yamanaka, 2006).
Fig.-8. La reprogramación celular de Yamanaka transformando a células somáticas adultas en células madre pluripotentes
Si el paciente tiene una enfermedad genética, el problema puede
ser corregido en sus CMPI en el laboratorio, y utilizarse para producir una
remesa de células especializadas sanas específi cas de paciente para trasplante
(Dominici, 2006).
44 ANTONIO MORENO BOISO
Estas nuevas técnicas, son un paso importante hacia la generación
de células especializadas derivadas de CMPI de forma segura para su uso
en pacientes. Una investigación más exhaustiva es ahora necesaria para el
completo entendimiento de cómo funciona la reprogramación celular y cómo
las CMPI pueden ser controladas y producidas de la forma más consistente
posible para alcanzar los requerimientos de seguridad y alta calidad para su uso
en la clínica (Yamanaka, 2006). Las CMPI también se han utilizado con cierto
éxito en el desarrollo de fármacos. Al proporcionar una fuente abundante de
células derivadas del paciente, han ayudado a realizar el cribado o ensayos de
nuevos medicamentos. Así, en 2012 se emplearon células madre neuronales
derivadas de personas con una enfermedad del desarrollo neuronal, para cribar
cerca de 7000 moléculas pequeñas e identificar un fármaco potencial para la
enfermedad (Yamanaka, 2006).
Pero incluso, después de una década de reprogramación celular, los
investigadores no saben con detalle cómo se produce realmente el proceso.
Por ahora, el campo se centra en la verificación sistemática de la identidad y la
seguridad de las líneas celulares, mediante la comprobación de sus genomas y
los patrones de expresión de genes (Yamanaka, 2006).
El Banco Europeo de Células Madre Pluripotentes Inducidas,
centralizado en Cambridge, lanzó públicamente el pasado marzo su catálogo
de CMPI estandarizadas para su uso en modelos de enfermedades. Yamanaka,
también está involucrado en la generación de bancos de CMPI para futuras
terapias, y recopila las variedades que podrían ser inmunitariamente
compatibles para una amplia población (Dominici, 2006).
CONTROVERSIAS PARA LA UTILIZACION DE CELULAS MADRE MESENQUIMALES
Muchas investigaciones han demostrado que las células madre pueden
dirigirse de manera eficaz hacia el tejido dañado y repararlo. La liberación de
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
45
citoquinas y factores de crecimiento, alcanza la homeostasis del tejido dañado,
reduciendo la inflamación local y la diferenciación de células del mismo tipo del
tejido lesionado. Sin embargo, debido a que el microambiente tumoral tiene las
mismas características del tejido dañado, la administración de células madre,
especialmente las de origen de medula ósea, se asocia con el crecimiento
tumoral (Dominici, 2006).
La administración de MSCs está muy relacionada con el de crecimiento
de ciertos tumores, y la razón se debería a varios factores, fundamentalmente,
a la angiogénesis así como a la creación de un microambiente que permita la
supervivencia de las células tumorales por la modulación de la respuesta del
sistema inmune contra estas células. (Galderisi et al., 2010).
Estas características antes mencionadas, son una limitante para el
uso de MSCs y servirían para la aplicación terapéutica anticancerígena, de las
cuales, ya existen estudios, haciendo que MSCs modificadas genéticamente
expresen sustancias como el IFN, inhibiendo localmente el crecimiento de
células tumorales (Galderisi et al., 2010).
FUTURO DE LA MEDICINA REGENERATIVA Y TERAPIA CELULAR
En los últimos años se ha producido un extraordinario avance en los
conocimientos relacionados con diferentes ramas biomédicas, entre ellas, la
biología celular o la ingeniería biomédica. Pese a encontrarse aún en pleno
desarrollo, la terapia celular se emplea con éxito desde hace 20 años en forma
de terapias hematológicas, como el trasplante de células de médula ósea, que
ejercen un efecto antitumoral en el tratamiento de leucemias.
Recientemente, ha comenzado la aplicación terapéutica de nuevos
tratamientos como el uso de condrocitos para lesiones articulares, células del
limbo corneal para úlceras de córnea, o los tratamientos con piel para casos de
quemados graves.
46 ANTONIO MORENO BOISO
Nuevas aplicaciones están aún en estudio, como los trasplantes de
islotes pancreáticos a pacientes con diabetes o los tratamientos con células
mesenquimales para lesiones hepáticas y cardiacas.
La Sociedad Internacional de Terapia Celular (ISCT) trabaja en la
difusión de los avances en investigación básica a la práctica clínica, así como a
la industria biotecnológica, agrupando a científicos de más de cuarenta países.
TerCel (Red de Terapia Celular) es una red transversal que agrupa
a más de 160 investigadores de toda España, distribuidos en 27 grupos de
investigación y 6 grupos clínicos asociados, que desarrollan su actividad
junto a colaboradores internacionales, con el objetivo de trasladar al Sistema
Nacional de Salud los avances y descubrimientos generados con esta nueva
técnica terapéutica.
El horizonte que se dibuja es inmensamente prometedor, pero para que
llegue a ser una realidad, es necesario una gran dosis de esfuerzo e inversión,
que permitan avanzar en paralelo a la investigación básica y a su aplicación
clínica.
CONSIDERACIONES FINALES
La terapia celular y regenerativa cambiará en muy poco tiempo
conceptos básicos de la biología y la medicina. Las células madre se convertirán
en una herramienta terapéutica indispensable para la medicina del futuro y
patologías o enfermedades que hasta ahora son incurables, tendrán solución.
La reprogramación de las células o “desenectud celular”, significaría
detener el envejecimiento y alcanzar la gran quimera de la humanidad a lo largo
de su historia, “la eterna juventud”, pero hemos de ser conscientes de que a
ella difícilmente se llegará. Y ello es así, porque la vida es una aventura que se
desarrolla en un mundo en que nada es estático, y en el que aparecen sucesos
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
47
impredecibles apenas comprendidos por el hombre, y a veces, representan
peligros que amenazan al hombre por el propio hombre.
La conducta humana no está gobernada únicamente por las necesidades
biológicas, como en los animales, que matan sólo para comer o defenderse,
sino también por el egoísmo, las pasiones, el poder y las riquezas.
Lamentablemente, el hombre a semejanza del aprendiz de brujo, ha
desatado fuerzas potencialmente destructivas, que en ocasiones escapan a su
control. Está claro que la contaminación, el deterioro del medio ambiente, el
calentamiento del planeta, el desarrollo de nuevas armas nucleares, además de
los continuos enfrentamientos entre pueblos, para proclamar el Dios verdadero,
que el caso de que existiera con toda seguridad seria el mismo, están poniendo
al planeta en una situación límite.
El astrónomo Francis Drake en 1961 demostró matemáticamente
que las posibilidades de que coexista vida inteligente en esta galaxia donde
se calculan que existen trescientos mil millones de astros son nulas y el
principal factor que impide que puedan coexistir, es la facilidad con que los
seres inteligentes y evolucionados tienden a autodestruirse. Por esta razón
la eliminación de la enfermedad y la guerra en forma total y duradera en este
planeta, es únicamente un sueño, una quimera como lo es, también, pretender
alcanzar la vida eterna.
He dicho.
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
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BIBLIOGRAFÍA
1. Aggarwal S., Pittenger M.F. 2005. Human mesenchymal stem cells modulate
allogenic immune cell responses. Blood, 105: 1815-1822.
2. Black L.L. et al. 2007. Effect of adipose-derived mesenchymal stem and
regenerative cells on lameness in dogs with chronic osteoarthritis of the
coxofemoral joints. Vet Ther., 8 (4): 272-84.
3. Black L.L., Gaynor J., Adams C., Dhupa S., Sams A.E., Taylor R., Harman S.,
Gingerich D.A. 2008. Harman R. Effect of intraarticular injection of autologous
adipose-derived mesenchymal stem and regenerative cells on clinical signs of
chronic osteoarthritis of the elbow joint in dogs. Vet Ther., 9 (3): 192-200.
4. Burns T, Steinberg G. 2011. Stem cells and stroke: opportunities, challenges
and strategies Journal Expert Opinion on Biological Therapy Volume 11, 2011
Pages 447-461.
5. Cao FJ, Feng SQ. 2009. Human umbilical cord mesenchymal stem cells and
the treatment of spinal cord injury. Chinese Medical Journal, 122 (2): 225-
231.
6. Caplan Arnold I.1991. Mesenchymal Stem Cells Journal of Orthopaedic
Research Raven Press, Ltd., New York 0 1991 Orthopaedic Research Society.
7. Caplan I. 2005. Mesenchymal stem cells: Cell based reconstructive therapy
in orthopedics. Tissue Eng, 11: 1198-211.
8. Caplan, I. 2007. Adult mesenchymal stem cells for tissue engineering versus
regenerative medicine. J Cell Physiol., 213, Nov. (2): 341-347.
50 ANTONIO MORENO BOISO
9. Chapel et al. 2003. Mesenchymal stem cells home to injured tissues when
co-infused with hematopoietic cells to treat a radiation-induced multi-organ
failure síndrome. The Journal of Gene Medicine. Volume 5, Issue 12, Dec.:
1028–1038.
10. Cho P.S.; Messina D.J.; Hirsh E.L.; Chi N.; Goldman S.N.; Lo D.P.; Harris I.R.;
Popma S.H.; Sachs D.H. and Huang C.A. 2008. Immunogenicity of umbilical
cord tissue derived cells. Blood, 111 (1): 430-438.
11. Del Bue M, Riccò S, Ramoni R, Conti V, Gnudi G, Grolli S.2008. Sep Equine
adipose-tissue derived mesenchymal stem cells and platelet concentrates:
their association in vitro and in vivo.Vet Res Commun.; 32Suppl 1, Sep.: S51-5.
12. Dominici M.; Le Blanc K.; Mueller I.; Slaper-Cortenbach I.; Marini F.C.;
Krause D.S.; Deans R.J.; Keating A.; Prockop D.J. and Horwitz E.M. 2006.
Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The
International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy,
8 (4): 315-317.
13. Erices A.; Conget P.; Minguell J. 2000. Mesenchymal progenitor cells in
human umbilical cord blood. British Journal of Haematology, 109 (2): 235-
242.
14. Escobedo-Cousin M. y Madrigal J.A. 2011. Las células madre y el nicho.
RevHematolMex, 12 (2): 82-85. 6.
15. Fridestein, A.; Chailakhjan, R. y Lalykina, K. 1970. The development of
fibroblast colonies in monolayer cultures of Guinea pig bone marrow and
spleencells. Cell tissue Kinet. 3 (4): 393-409.
16. Frisbie DD, Smith 2010 Jan;42(1):RKClinical update on the use of
mesenchymal stem cells in equine orthopaedics.Equine Vet J. 86-9.
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
51
17. Galderisi U.; Giordano A. and Paggi M.G. 2010. The bad and the good of
mesenchymal stem cells in cancer: Boosters of tumor growth and vehicles for
targeted delivery of anticancer agents.World J. Stem Cells, February 26; 2 (1):
1-12.
18. Geffner L.F.; Santacruz P.; Izurieta M.; Flor L.; Maldonado B.; Auad A.H.;
Montenegro X., Gonzalez R. and Silva F. 2008. Administration of autologous
bone marrow stem cells into spinal cord injury patients via multiple routes
is safe and improves their quality of life: comprehensive case studies. Cell
transplantation, 17 (12): 1277-1293.
19. Gimble J.M.; Guilak F. and Bunnell B.A. 2010. Clinical and preclinical
translation of cell-based therapies using adipose tissue-derived cells. Stem cell
research & therapy, 1: 19.
20. Gratwohl A.; Baldomero H.; Horisberger B.; Schmid C.; Passwerg J.
and Urbano-Ispizua A. 2002. Current trends in hematopietic stem cell
transplantation in Europe. Blood,100: 2374-2383.
21. Kang J.W.; Kang K.S.; Koo H.C., Park J.R.; Choi E.W. and Park Y.H. 2008.
Soluble factors-mediated immunomodulatory effects of canine adipose tissue-
derived mesenchymal stem cells. Stem Cells, Dec17 (4): 681-93.
22. Mahmoud A. and PorrelloE. R. 2011.Transient Regenerative Potential of
the Neonatal Mouse Heart. Science, 25 Feb: Vol. 331, Issue 6020: 1078-108.
23. Prockop D.J.; Horwitz E.M.; Fitzpatrick L.A.; Koo W.W.; Gordon P.L.; Neel
M. et al. 1999. Transplantability and therapeutic effects of bone marrow-
derived mesenchymal cells in children with osteogenesis imperfecta. NatMed.
5: 309-13.
52 ANTONIO MORENO BOISO
24. Riaño G.; Jera,Villamil. 2007. Las células madre mesenquimales desde la
perspectiva de las ciencias veterinarias. Revista de Medicina Veterinaria Nº
13: 19-26.
25. Schneider MR, Wolf E, Braun J, Kolb H-J, Adler H. 2008. Canine embryo-
derived stem cells and models for human diseases. Human molecular
genetics, 17(1): 42-47.
26. Schwarz TM; Leicht SF; Radic T; Rodriguez-Arabaolaza I; Hermann
PC; Berger F; Saif J;BöckerW; Ellwart JW; Aicher A;Heeschen C. 2012.
Vascular incorporation of endothelial colony-forming cells is essential
for functional recovery of murine ischemic tissue following cell therapy.
ArteriosclerThrombVasc Biol. Feb; 32(2): e13-21.
27. Schwarz C; Leicht U; Rothe C; Drosse I; Luibl V; Röcken M;Schieker
M.2012.Effects of different media on proliferation and differentiation capacity
of canine, equine and porcine adipose derived stem cells. Res Vet Sci. Aug;
93(1): 457.
28. Shin TH; Kim HS; Kang TW; Lee BC; Lee HY; Kim YJ; Shin JH; Seo Y; Won
Choi S; Lee S; Shin K; Seo KW; Kang KS. 2016 Dec Human umbilical cord blood-
stem cells direct macrophage polarization and blockinflammasome activation
to alleviate rheumatoid arthritis. Cell Death Dis. 22; 7(12): 2524.
29. Seo M.S.; Jeong Y.H.; Park J.R.; Park S.B.; Rho K.H.; Kim H.S.; Yu K.R.; Lee
S-H.; Jung J.W.; Lee Y.S. and Kang K.S. 2009. Isolation and characterization
of canine umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells. Journal of
Veterinary Science, 10 (3): 181-187.
30. Shake, J. et al. 2002. Mesenchymal stem cell implantation in a swine
myocardial infarct model: engraftment and functional effects. Annals of
Thoracic Surgery 73: 1919-1926.
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
53
31. Sullivan K.M.; Parkman R. and Walters M.C. 2000. Bone marrow
transplantation for non-malignant disease. Hematology (American Society of
Hematology Education Program Book), 1: 319-338.
32. Villatoro A.; Moreno A. y Simon A. 2014. Terapia Celular con células madre
mesenquimales en queratitis proliferativa. Congreso nuevas tecnologías.
Murcia.
33. Villatoro A.; Moreno A. y Pérez L. 2016. Uso de células madre en necrosis
avascular de la cabeza femoral. 51 Congreso Nacional de AVEPA y X
SouthernEuropeanVeterinarianConference, 20-22 de Octubre, Granada.
34. Webb A.A.; Ngan S. and Fowler J.D. 2010. Spinal cord injury I: A
synopsis of the basic science. The Canadian veterinary journal. La revue
vétérinairecanadienne, 51 (5): 485-492.
35. Yamanaka K. and Takahashi S. 2006. Induction of pluripotent stem cells
from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell.
Vol. 126: 663-676.
MINISTERIODE EDUCACIÓN, CULTURAY DEPORTE
DEL
ACADÉMICO CORRESPONDIENTE
DISCURSO DE INGRESO COMO
Y DISCURSO DE PRESENTACIÓNA CARGO DEL ACADÉMICO DE NÚMERO
LAS CÉLULAS MADRE: MODELOS ANIMALES Y USOS CLÍNICOS EN MEDICINA VETERINARIA
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ILMO. SR. D. ANTONIO MORENO BOISO
ILMO. SR. D. FULGENCIO FERNÁNDEZ BUENDÍA
Murcia, 28 de febrero de 2017
ACADEMIA DE CIENCIAS VETERINARIASDE LA REGIÓN DE MURCIA