laminas de emulsiones
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UniversidadCentraldeVenezuela FacultaddeFarmacia CtedradeTecnologaFarmacuticaII
ENSAYOS DE ESTABILIDAD
CONCEPTO, JUSTIFICACIN, VENTAJAS, DESVENTAJAS, CLASIFICACIN
CONSIDERACIONES FISICOQUMICAS
PROBLEMAS
PROCESO DE MANUFACTURA
EmulsionesAGENTES EMULSIFICANTES APLICACIONES CONTROLES DE CALIDAD DISPENSACIN TEORAS DE LA EMULSIFICACIN
INGREDIENTES
ESTABILIDAD FSICA
TIPO DE EMULSIN Y MTODOS DE DETERMINACIN
ENVASADO Y ALMACENAMIENTO
SISTEMA HLB VENTAJAS Y DESVENTAJAS
Prof.RobertGarca
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formulacin de formas farmacuticas emulsiones.
Aplicar los conocimientos adquiridos, para la
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Definir y justificar las emulsiones como forma farmacutica. Clasificar las emulsiones segn diferentes criterios. Explicar los aspectos fisicoqumicos involucrados en la estabilidad fsicade las emulsiones.
Explicar los mtodos utilizados para determinar el tipo de emulsin. Explicar las teoras de emulsificacin. Establecer diferencias entre los mecanismos de accin de los agentesemulsificantes.
Establecer criterios para formular emulsiones. Establecer diferencias entre las tcnicas de manufactura aplicadas parala elaboracin de emulsiones.Prof.RobertGarca 4
Justificar los ingredientes que debe llevar una emulsin. Seleccionar el agente emulsificante adecuado para cada formulacin. Aplicar el sistema HLB para seleccionar el agente emulsificante. Establecer diferencias entre los problemas de estabilidad fsica que sepresentan en las emulsiones y cmo corregirlos.
Argumentar diferencias en cuanto a la biodisponibilidad entre lasemulsiones y otras formas farmacuticas, estableciendo ventajas y desventajas que presentan cada una de ellas.
Identificar los controles de calidad aplicados durante el proceso y alproducto terminado de una emulsin.
Establecer las indicaciones que deben drsele al paciente en el momentode dispensar una emulsin.Prof.RobertGarca 5
La USP define las emulsiones de la siguiente manera: Fase interna (dispersa) Las emulsiones son sistemas bifsicos en los que un lquido est disperso en otro lquido en forma de pequeas gotas. Fase externa (continua)Si la fase dispersa es el aceite y la fase continua es una solucin acuosa, el sistema redesigna con el nombre de emulsin de aceite en agua (oil/water, O/W). Si la fase dispersa es agua y la fase continua es aceite o una sustancia de naturaleza similar, el sistema se designaron el nombre de agua en aceite (water/oil, W/O).Prof.RobertGarca 6
Segn la distribucin de las fases: pueden ser aceite en agua oagua en aceite, dependiendo de quien es la fase interna y la fase externa.
O/W
W/O
Segn la va de administracin: va oral (aceite en agua) o vatpica (aceite en agua o agua en aceite), segn el tipo de lesin que exista sobre la piel.Prof.RobertGarca 7
Segn el tamao de las gotas Dimetro promedioMenor 100 (< 0.1m). 100 a 2000 (0.11m) (5 1 m) mayor a 2000 (> 5m)
NombreMicelares
AspectoLigeramente traslcidas
Microemulsiones
Finas con reflejos azulados
Medias MacroemulsionesProf.RobertGarca
Blancas de aspecto lechoso Blanco8
Pueden ser administradas a los pacientes por va oral (o/w) y por vatpica (o/w y w/o).
La biodisponibilidad de los aceites puede aumentarse cuando el
aceite se encuentra formando parte de un sistema emulsificado (la griseofulvina, la sulfonamida, el aceite de hgado de bacalao y la vitamina A1). para administrar principios activos sujetos a oxidacin e hidrlisis.
Por su constitucin, constituyen la forma farmacutica de eleccin Podran considerarse como potenciales sistemas de liberacin dedrogas, (emulsiones mltiples).
Presentan ventajas cuando se requiere la administracin, en unamisma formulacin, de principios activos liposolubles e hidrosolubles.Prof.RobertGarca 9
El sabor y el olor desagradable de un aceite pueden enmascararseen forma parcial o totalmente con la utilizacin de un sistema emulsificado, (agentes saborizantes y edulcorantes) capacidad de dispersin de los componentes. fcilmente si se incorporan en una emulsin.
En una emulsin se aumenta las propiedades teraputicas y la La absorcin y la penetracin de medicamentos se controlan ms La accin de la emulsin es prolongada y el efecto emoliente esmayor que el observado con preparaciones comparables.
Permite la incorporacin de principios activos inmiscibles entre s.Prof.RobertGarca 10
La biodisponibilidad del principio activo, para sistemas emulsificados administrados por va oral puede ser errtica, pues el principio activo est sujeto a superar dos barreras: la difusin a travs del glbulo de aceite y el paso a travs de la interfase aceite/agua, hasta llegar al lquido estomacal de donde ser absorbido.
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FASE ACUOSAP.A. soluble en agua Polioles Emulsificante hidroflico Saborizantes Polmeros acuosolubles
FASE OLEOSAP.A. soluble en aceite Aceites (Mineral, vegetales) Emulsificante lipoflico Agentes de cuerpo (Ceras, alcoholes grasos, cidos grasos) Esteres
Extractos de plantas, hidrolizados Glicridos de protenas Edulcorantes Aromatizantes Preservativos Siliconas Antioxidantes Preservativos
D: 3 cms A: . R2 A: 3,14 . D2/4 A: 28,26 cm2
100 Gotculas D: 0,67 cms A: 142 cm2 Incremento de rea (5 veces). Incremento de energa superficial. Glbulos con altas fuerzas cohesivas. Alta Tensin Interfacial.
Gotculas acercndose
Gota inicial
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D: 3 cms A: . R2 A: 3,14 . D2/4 A: 28,26 cm2
G = A *
G: Cambio de energa libre del sistema (dinas*cm o newton*m) A: Cambio de rea interfacial (cm o m)
:
2 Tensin interfacial a temperatura y presin constantes (ergios/cm ( (dinas/cm) o en joule/m2 (newton/m)). 14
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(A) Interaccin de las molculas en la fase acuosa
(B) Interaccin de las molculas en la interfase lquido lquidoProf.RobertGarca
(C) Interaccin de las molculas en una emulsin estable16
Mientras menor sea el tamao de la gotcula, mayor es el superficial y por ende mayor el trabajo que hay que aplicar mantenerlas dispersasProf.RobertGarca
rea para
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Estructura polar de la molcula
Estructura apolar de la molcula
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Interacciones entre las molculas de un lquido son responsables de su comportamiento. El aadido de un agente tensoactivo modifica las interacciones entre las molculas del lquido.
Los agentes emulsificantes son sustancias a que se aaden en una emulsin para prevenir la coalescencia de los glbulos de la fase dispersa.
Actan reduciendo la tensin interfacial entre las dos fases y formando una pelcula interfacial estable.
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La eleccin del agente emulsificante juega un rol muy importante en la formulacin de una emulsin estable.
Agua Aceite Partcula Slida
Dependiendo de las caractersticas y componentes de la emulsin, es posible, que se requiera utilizar mezcla de agentes emulsificantes para obtener mejores resultados en la elaboracin.Prof.RobertGarca 21
Un agente emulsificante ideal posee las siguientes caractersticas:
Ser tensoactivos para reducir la tensin superficial (menor 10 dinas/cm). Debe ser fsica y qumicamente estable, inerte y compatible con otroscomponentes de la formulacin.
Ser absorbidos rpidamente, alrededor de las gotas dispersas, comouna pelcula coherente y condensada, no adherente que evite la coalescencia de los glbulos de la fase dispersa.
Impartir a las gotitas un potencial elctrico adecuado para asegurar larepulsin mutua para evitar la coalescencia de los glbulos.Prof.RobertGarca 22
Un agente emulsificante ideal posee las siguientes caractersticas:
Ser efectivos en una concentracin razonablemente baja. Aumentar o mantener la viscosidad de la emulsin proporcionandopropiedades reolgicas deseables.
Debe ser no toxico, ni irritante, a las concentraciones usadas. Debe ser organolpticamente inerte, es decir, no debe impartirningn color, olor o sabor a la preparacin.
Que garantice una alta vida de estantera en la emulsin.
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Los agentes surfactantes son capaces de ubicarse en una interfase segn el fenmeno llamado adsorcin, y tambin son capaces de asociarse para formar polmeros de agregacin llamados micelas.Carcter Anfiflico. Adsorcin Asociasin Tipos de repulsin Teora DLVO Reologa de las EmulsionesProf.RobertGarca 24
Carcter AnfiflicoUn anffilo o anfiflico es por lo tanto una sustancia qumica cuya molcula posee una afinidad a la vez por las sustancias polares y por las sustancias apolares.
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Carcter AnfiflicoAlgunos anffilos (sulfonatos de tolueno o de isopropil benceno), no son surfactantes porque su grupo apolar es demasiado pequeo.
En forma semejante las funciones polares no ionizados de tipo hidroxilo y ter son relativamente poco polares y deben estar presente en forma mltiple para que lleguen a formar un grupo polar adecuado.Prof.RobertGarca 26
AdsorcinUna molcula de surfactante se adsorbe cuando se ubica en forma orientada en una interfase o una superficie.
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AsociacinLa formacin de una monocapa ms o menos densa de surfactante en una interfase es la primera manifestacin de la tendencia a asociarse cuando la concentracin de surfactante aumenta hasta saturacin del rea interfacial.
La concentracin crtica micelar (CCM) es la concentracin a partir de la cual, las fuerzas que favorecen la formacin de las micelas (efecto hidrfobo), dominan a las fuerzas que se oponen a esta (repulsin entre partes polares).29
ASOCIACIN
Los tipos de repulsin
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Teora DLVO Hace medio siglo Derjaguin y Landau en Rusia, y Verwey y Overbeek en Holanda propusieron independientemente una interpretacin de la estabilidad de los coloides liofbicos.
Esta teora considera que cuando se acercan dos interfases, la fuerza resultante es la combinacin de las fuerzas atractivas de Van der Waals y de la fuerza de repulsin de contacto y elctrica.
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Teora DLVO
Las fuerzas de repulsin de contacto entre molculas actan a muy corta distancia y por lo tanto no tienen efecto sobre las partculas excepto cuando entren en contacto, es decir cuando la distancia es del orden del tamao molecular, (esencialemente cero); impiden que haya compenetracin de la materia de las partculas en contacto.
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Teora DLVO
La fuerza de repulsin elctrica se fundamenta en la ley de Coulomb, a saber una fuerza inversamente proporcional al cuadrado de la distancia entra las cargas. De esta manera se puede calcular la fuerza de repulsin entre dos Dipolos.Prof.RobertGarca 34
Teora DLVO Las interacciones de van der Waals se evidencian cuando las molculas estn muy prximas. Todas las fuerzas de Van der Waals son cohesivas y varan con respecto a la distancia. Estas interacciones son dominantes cuando la proximidad de las molculas es importante.
dipolo-dipolo dipolo-dipolo inducido dipolo inducido-dipolo inducido
Teora DLVO
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Teora DLVO
Teora DLVO
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Teora DLVO
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Reologa de las Emulsiones
Las gotitas de la fase interna son deformables por agitacin y la capa adsorbida de agente emulsificante afecta las interacciones entre gotitas adyacentes al igual que las interacciones de la fase continua.
Reologa de las Emulsiones
Factores que afectan la reologa de las emulsiones
Viscosidad de la fase externa Concentracin de la fase interna Viscosidad de la fase interna Naturaleza del agente emulsificante Distribucin de tamaos de globulos
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Concentracin del Agente Emulsificante
Una concentracin inadecuada de agente emulsificante, no podr prevenir la aparicin del fenmeno de coalescencia.
Disminucin de la Tensin Interfacial En una emulsin la fase dispersa siempre tiende a formar glbulos esfricos ya que de sta manera se tiene el rea interfacial ms pequea por unidad de volumen de lquido. G = A * G = 6V d
V es el volumen de la fase dispersa (mL). d es el dimetro medio de las partculas (cm). es la tensin superficial (dinas/cm)Prof.RobertGarca 43
Orientacin InterfasialLa baja solubilidad en agua, de las cadenas de hidrocarburos, presentes en los agentes tensoactivos originan un re-arreglo con el objeto de minimizar las interacciones. Mecanismos observados en las molculas para disminuir la interaccin agua /aceite A bajas concentraciones Las molculas se acumulan en la interfase agua-aire. Las molculas se asocian formando agregados denominados micelas que varan en formas y tamaos.
A altas concentraciones (concentracin crtica micelar)
Orientacin Interfasial
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Formacin de Pelcula
Agua
Aceite
Partcula Slida
El principal requisito de un agente emulsificante potencial es que forme fcilmente una pelcula alrededor de cada gotita de material disperso.
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Potencial ElctricoLa teora DLVO (Derjaguin, Landau, Verwey y Overbeek) asume que la estabilidad coloidal es debida principalmente a las interacciones que ocurren entre las gotas.
Las fuerzas de Van der Waals (atractivas largo alcance)
Las fuerzas electrostticas (repulsivas de corto alcance)
Potencial Elctrico
Relacin Fase Volumen (Ostwald)La clasificacin de emulsiones est basada en el porcentaje de volumen de la fase interna y de la fase externa.
Vi = el volumen de fase interna
F = Vi / (Vi + Ve)
Ve = el volumen de fase externa F = la relacin fase volumen
Se considera que la relacin fase-volumen mxima es Vi = 74% y Ve = 26%, valores mayores generan empaquetamientos tan compactos que originan el inversin de fase.
Los agentes emulsificante pueden clasificarse de acuerdo con el tipo de pelcula que forman en la interfase.
Tipo Pelcula Tensoactivo Coloides Hidroflicos Monomolecular Multimolecular
Ejemplo Estearatos y Sulfatos Naturales: Goma Arbica Sintticos: Multicelulosa Arcillas coloidales: bentonita. Hidrxidos Metlicos50
Partculas Slidas
Partculas Slidas
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Pelculas Monomoleculares
Son capaces de estabilizar una emulsin formando una monocapa coherente y flexible de molculas o iones que saturan la interfase agua/aceite quedando adsorbidos en la interfase aceite/agua lo cual disminuye la tensin interfacial.
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Pelculas Monomoleculares
Mientras ms flexible, se resistir a la deformacin y la ruptura.
Si el emulsificante est ionizado, la presencia de gotitas cargadas aumenta la estabilidad del sistema.
Dependiendo del agente tensoactivo se obtienen emulsiones O/W u W/O
Mientras ms fuertes sean las atracciones entre las molculas del agente, ms difcil ser que se rompa.
Pelculas Multimoleculares
Los coloides lioflicos hidratados forman pelculas multimoleculares alrededor de las gotitas del aceite disperso. stas actan como una cubierta alrededor de cada gotita y las hacen muy resistentes a la coalescencia.
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Pelculas MultimolecularesNo reducen la tensin superficial
Agua
Aumenta la viscosidad de la fase acuosa continua lo que a su vez aumenta la estabilidad
Aceite
Formar pelculas multimoleculares fuertes y coherentes. Forman emulsiones O/W
Su naturaleza aninica contribuye con la estabilizacin del sistema
Proporcionan propiedades reolgicas de pseudoplasticidad y tixotropa.
Pelcula de Partculas Slidas
Agua Aceite
Partcula Slida
El mecanismo por el cual acta este tipo de agente emulsificante consiste en permanecer como una partcula slida en la interfase aceite/agua o agua/aceite.
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Pelcula de Partculas Slidas
Es necesario que las partculas tengan un tamao menor al de la gotcula
Agua
Partcula Slida Segn su mecanismo de accin ocasionan un aumento de la viscosidad Aceite Las partculas deben ser humectadas por ambas fasesProf.RobertGarca 56
Dependiendo del mtodo de preparacin se pueden obtener emulsiones O/W y W/O
Naturaleza del CompuestoSinttico Natural Inorgnica
PelculaMonomolecular Multimoleculares Partcula slida
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Agentes Sintticos
Este grupo de agentes emulsificantes son muy efectivos para reducir la tensin interfacial entre la fase oleosa y acuosa debido a que la molcula posee tanto propiedades hidroflicas como hidrofbicas.
La porcin hidroflica es en general un grupo funcional que contiene heterotomos como O, S, N o P; los grupos polares ms comunes son los grupos: carboxilato, sulfonato, sulfato, amonio, fosfato, hidroxilo y ter.Prof.RobertGarca 58
Agentes SintticosEstos agentes emulsificantes se encuentran disponibles en distintos tipos inicos:
Tipos inicos Aninicos Catinicos No inicos Anfoteros
Ejemplo sulfatado dodecil sdico cloruro de benzalconio monoestearato 400 de polietileglicol
Aninicos
Tienen sabor desagradable y son irritantes en el tracto gastrointestinal, Precipitan en pH menores a 10
Jabones: Laurato de potasio Estearato de trietanolamina Sulfatos: Lauril sulfato de sodio Sulfonatos: Dioetil sulfosuccinato de sodio
CH3(CH2)10COO- K+
CatinicosCompuestos de amonio cuaternario La actividad superficial de este grupo reside en el catin cargado positivamente, que se genera cuando la molcula se ioniza (pH de 4 a 6).
Bromuro de cetiltrimetilamonio
CH3(CH2)14CH2N+ (CH3)3 Br -
Los agentes emulsificantes catinicos no deben ser utilizados en la misma formulacin con los aninico, porque pueden interactuar.Prof.RobertGarca 62
No InicosEste grupo de agentes tensoactivos tienen baja toxicidad ideal para ser utilizado por va tpica o va oral, adems es menos sensible a cambios en el pH y a la adicin de electrolitos.
Span 60
Tween 60
Estos agentes integran compuestos tanto hidrosolubles como liposolubles, lo cual permite obtener emulsiones tanto W/O como O/W. Suele usase en forma combinada.Prof.RobertGarca 63
No Inicos
Span 20
Los esteres de sorbitan se obtienen mediante la esterificacin de uno o varios de los grupo alcohol del sorbitn con cidos lurico, oleico, palmtico o esterico. Se conocen como serie Span. Son de carcter lipoflico, por lo que forman emulsiones W/O. Lo mas frecuente es usarlos en combinacin con los polisorbatos para obtener emulsiones O/W y W/O.Prof.RobertGarca 64
No Inicos Agente Tensoactivo Span 20 Span 40 Span 60 Span 80 Span 65 Span 85 Descripcin qumica Monolaurato de sorbitan Monopalmitato de sorbitan Monoestearato de sorbitan Monooleato de sorbitan Triestearato de sorbitan Trioleato de sorbitan HLB 8.6 6.7 4.7 4.3 2.1 1.8 Estado fsico a 25C Lquido Slido Slido Lquido Slido Lquido
No Inicos
Tween
Los polisorbatos son derivados de los steres del polietileno glicol. Para obtener derivados con distintos valores de hidrofilia y lipofilia se vara el tipo de acido graso o el numero de grupos de oxietileno en las cadenas del polietilno glicol.
Se usan en combinacin con el ster del sorbitn correspondiente, ya que as permiten obtener pelculas interfaciales complejas y densas. Son compatibles muchas sustancias aninicos, catinicos y no inicos.
Agente Tensoactivo Tween 20 Tween 40 Tween 60 Tween 80 Tween 65 Tween 85 Tween 21 Tween 61 Tween 81
Descripcin qumica Monolaurato de sorbitan polioxietilenado Monopalmitato de sorbitan polioxietilenado Monoestearato de sorbitan polioxietilenado Monooleato de sorbitan polioxietilenado Triestearato de sorbitan polioxietilenado Trioleato de sorbitan polioxietilenado Monolaurato de sorbitan polioxietilenado Monoestearato de sorbitan polioxietilenado Monooleato de sorbitan polioxietilenado
HLB 16.7 15.6 14.9 15.0 10.5 11.0 13.3 9.6 10.0
Estado fsico a 25 C Lquido Lquido Semislido Lquido Slido Lquido Lquido Slido Lquido
AnftericosSon aquellos cuya porcin polar puede ionizarse positiva o negativamente, segn el pH del medio sea acido o bsico.
Aunque no se utilizan mucho como emulsificantes, hay que destacar la lecitina utilizada en emulsiones parenterales.Prof.RobertGarca 68
Agente Emulsificantes NaturalesSon sustancias derivadas de fuentes naturales (origen vegetal y/o animal) entre ellas se destacan: La goma arbiga La goma tragacanto La goma acacia La gelatina La lecitina El colesterol El poder emulsificante de estos agentes se fundamenta en el aumento de la viscosidad de la fase acuosa. Todos los agentes naturales muestran variaciones en sus propiedades emulsificantes.
Agente Emulsificantes Naturales Agente Natural Goma acacia Gelatina Lecitina Colesterol Descripcin qumica Hidrato de carbono Protena natural Fosfolpido Emulsin que forma O/W O/W O/W W/O Caractersticas Emulsiones estables en un rango margen de pH Puede tener carga positiva o negativa Se oscurece con el tiempo Se extrae de la lanolina
Agente Emulsificantes Naturales Lecitina Goma arabica
Colesterol
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Slidos Finamente Dispersados (Slidos Finamente Divididos).Arcillas coloidales.
Bentonita
Polvo blanco, inodoro e inspido, que se hincha en presencia de agua para formar una suspensin translcida. Dependiendo de la secuencia de mezclado, es posible preparar emulsiones O/W y O/W. En concentraciones menores al 1% contribuye a estabilizar las emulsiones que contengan agentes emulsificantes aninicos o no inicos.Prof.RobertGarca 73
veegum
O/W
Formacin de gotculas Agregacin y fusin Pelcula de superficie Tensin superficialProf.RobertGarca
W/O
Emulsin Aceite en Agua O/W EmulsinAgua es el medio de dispersin y el aceite es la fase dispersa dispersin.
Emulsin Agua en Aceite W/O EmulsinAceite es el medio de dispersin y agua es la fase dispersa.
Son no grasas y se eliminan fcilmente Son grasas y no se eliminan fcilmente de la piel. de la piel. Se prefieren para formulaciones de uso Se prefieren para formulaciones de uso interno porque el sabor amargo de las externo como cremas. formulaciones puede enmascararse Se usan externamente para producir Se usan externamente para prevenir la efecto refrescante evaporacin de humedad de la superficie de la piel. Ej. Cold cream. Ej. Crema desvaneciente refrescante.Prof.RobertGarca 75
Agente Emulsificante
Relacin Fase Volumen
Hidroflicos
O/W Mientras no se supere la relacin fase volumen 74:26 se mantendr el tipo de emulsin.
Hidrofbicos
W/O
74 % FI : 26 % FE
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Agente Emulsificante Hidroflico + RFV = 74 % FI : 26 % FE = O/W
30 % FI : 70 % FEEmulsin O/W
50 % FI : 50 % FE 70 % FI : 30 % FE
Emulsin W/O
80 % FI : 20 % FE
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Agente Emulsificante Hidrofbico + RFV = 74 % FI : 26 % FE = W/O
30 % FI : 70 % FEEmulsin W/O
50 % FI : 50 % FE 70 % FI : 30 % FE
Emulsin O/W
80 % FI : 20 % FE
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El sistema HLB fue desarrollado por Bill Griffin en 1949
Este sistema emprico ayuda a escoger los tipos de agentes emulsificantes necesarios para obtener el balance ms ptimo para obtener una emulsin estable.
Aunque originalmente fue concebido para agentes emulsificantes no inicos con grupos hidrfilos polioxietilnicos, posteriormente se ha aplicado con resultados variables a otros surfactantes, tanto inicos como no inicos.
Sistema HLB Valor requerido por una sustancia para efectivamente emulsificado que sea
Escala numrica HLB (1 20) Hidroflicos HLB > 10 Lipoflico HLB < 10Prof.RobertGarca
Emulsin O/W Emulsin W/O80
0Lipfilo (soluble en aceite)
3 6
Agentes Antiespumantes (2-3) Agentes emulsificantes W/O (3-6)
Dispersable en agua
9 12
Agentes humectantes y de esparcimiento (7-9)
Agentes emulsificantes O/W (8-16) Agentes detergentes (13-15) Agentes solubilizantes (15-18)
Hidrfilo (soluble en agua)
15 18
Clasificacin de Agentes Surfactantes Limites de HLB03 46 79 8 18 13 15 15 18
UsoAgente antiespumante Agente emulsificante W/O Agente humectante Agente emulsificante O/W Detergente Agente solubilizante
Calculo del HLB
Rp. / Alcohol cetlico Cera blanca Lanolina anhidra Emulsificante Glicerina Agua destilada c.s.p. 15 g 1g 2g 7g 5g 100 g
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Calcular el HLB requerido para la fase oleosa de la siguiente emulsin o/w: Rp/ HLB 15 12 10
Alcohol cetlico Cera blanca Lanolina anhidra Emulsificante Glicerina Agua destilada c.s.p.
15 g 1g 2g 7g 5g 100 g
18 g F.O. -------- 100 % 15 g Alc. -------- x x = 83,33 % 18 g F.O. -------- 100 % 1 g Cera -------- x x = 5,55 % 18 g F.O. -------- 100 % 2 g Lan. -------- x x = 11,11 %
100 % Alc. -------- 15 HLB 83,33 % -------- x x = 12,5 100 % Cera -------- 12 HLB 5,55 % -------- x x = 0,7 100 % Lan. -------- 10 HLB 11,11 % -------- x x = 1,185
HLB REQUERIDO = 12,5 + 0,7 + 1,1 = 14,3
Calcular la cantidad de agentes emulsificantes necesaria para emulsificar la frmulacin, utilizando la siguiente mezcla: MEZCLA: Span 60 Tween 60 HLB: 4,7 14,9
Plantear un sistema de ecuaciones: Sp + Tw = 1 Sp = 1 - Tw Sp * HLB + Tw * HLB = HLB requerido (14,3)Prof.RobertGarca 86
Sp = (1 Tw) Sp * HLB + Tw * HLB = HLB req (14,3) (1 - Tw) * 4,7 + Tw * 14.9 = 14,3 4,70 4,7Tw + 14,9 Tw = 14,3 10,20Tw = 14,30 4,70
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Tw = 9,60 10,20
Tw = 0,9411
0,941g X
1g 7g Tw = 6,58 gProf.RobertGarca
Sp = 0,42 g88
VentajasValores algebraicamente aditivos Rango de HLB variables Mejores pelculas, mas resistentes mas estables Mejor mezcla Segn el valor de HLB se obtienen emulsiones O/W o W/O
DesventajasNo se toman en consideracin las interacciones del agente emulsificante con los componentes de la formula No toma en consideracin la influencia de los cambios de temperatura en el surfactante No toma en consideracin la interaccin de los componentes de la formula
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La formulacin de una emulsin no es, en general, un proceso espontneo, sino que se requiere un aporte de energa.
Este aporte se realiza en forma de calor agitacin mecnica, ultrasonido o electricidad.
Mtodo de formacin de emulsiones mediante dispersin
Ruptura de la fase internaAgente tensoactivo
Mezclado
Estabilizacin gotculas
Formacin hilos, pelculas y gotculas
Incorporacin en la fase externa TemperaturaTensin interfacial Energa cintica Viscosidad Coeficiente de reparto
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Mtodo de inversin de fases
Este procedimiento aprovecha el fenmeno de la tensin interfacial para obtener gotas pequeas a partir de pelculas de lquidos.
Al calentar, se puede aprovecha el efecto drstico que la temperatura tiene sobre la solubilidad de los tensoactivos y sobre el signo de la emulsin.
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Mtodo de inversin de fases Agente emulsificante Fase interna (total emulsin final) Fase externa (porcin emulsin final) finalTemperatura Velocidad Mtodo de mezclado Proporcin fase externa
Mezclado
Emulsin de signo contrario
Inversin de fase (emulsin final)Prof.RobertGarca
Aadido de fase externa93
Mtodo de agitacin intermitente Se ha demostrado que la emulsificacin del sistema es mucho ms eficaz si la agitacin se interrumpe con periodos de descanso. Estos periodos de reposo permiten que el emulsificante difunda hasta la interfaz recin creada.
Si no hay periodos de repos, las gotas no se estabilizan y se produce su coalescencia. Este mtodo se utiliza muy frecuentemente en la industria.
Mtodo de emulsificacin elctrica La emulsificacin elctrica consiste en cargar elctricamente la interfaz, de forma que se aumenta la inestabilidad y se promueva la ruptura de la fase interna y posterior formacin de gotculas.
As se pueden obtener unas gotas finas que la punta del capilar que posteriormente se dispersan en la fase externa.Prof.RobertGarca 95
Mtodo de condensacin
Es un proceso de emulsificacin relativamente lento, solo aplicable a materiales de baja presin de vapor.
Consiste en hacer pasar una fase en estado de vapor a travs de otra; esta segunda en estado lquido contiene los emulsificantes. Tienen poca aplicacin.
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Emulsiones de alta o baja viscosidad utilizando el mtodo de fusin: (Empleando beakers)
1. Agrupar los componentes segn su solubilidad. En un beaker los de la fase oleosa y en otro beaker los de la fase acuosa. 2. Calentar la fase oleosa hasta unos 5 a 10C por encima del punto de fusin del componente que funde a mayor temperatura o hasta una temperatura mxima de 70 a 80C. 3. Calentar la fase acuosa a una temperatura de 3 a 5 C mayor que la fase oleosa.Prof.RobertGarca 97
Emulsiones de alta o baja viscosidad utilizando el mtodo de fusin: (Empleando beakers)
4. Aadir la fase acuosa sobre la oleosa y agite con una esptula, constantemente a una velocidad moderada y mantenga la agitacin hasta que la preparacin se enfre. 5. Agregar los materiales voltiles una vez que la preparacin se haya enfriado a 35C.
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Emulsiones de alta o baja viscosidad utilizando el mtodo de fusin: (Empleando beakers) Agente Tensoactivo
Fase Acuosa Calentar a 75 C 5C por encima de la FO
Fase Oleosa (Calentar a 70 C) Fundir por orden descendente de punto de fusin
Mezclar la fase acuosa sobre la fase oleosaAadido de sustancias voltiles
Mantener la agitacin hasta el enfriamiento
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Emulsiones de alta o baja viscosidad utilizando el mtodo de fusin: (Empleando beakers) Mezclar FO y FA Mezclar FO Calentar 70C
Pesar
Mezclar FA y FO Mezclar FA Por separado Calentar 75C
Dispensar
Envasar
Mezclar FA y FO Envasar (Hasta enfriamiento)
Mtodo de la botella
Utilizado para obtener emulsiones de baja viscosidad en la cual el agente emulsificante se forma in situ y en la preparacin se emplea una botella, (Locin de benzoato de bencilo).
1. En un frasco mbar se mezcla la trietanolamina con el cido oleico (debe realizarse en el fondo del frasco, debido a la pequea cantidad de cada uno).
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Mtodo de la botella
3. Agregar el benzoato de bencilo, continuar mezclando. 4. Agregar un tercio del agua a utilizar, seguir mezclando (ncleo emulsivo). 5. Agregar el resto del agua y agite hasta uniformidad de la preparacin.Prof.RobertGarca 102
Mtodo de Goma Seca
1. Se dispersa el agente emulsificante en el aceite en el mortero y se mezcla rpidamente para incorporar la goma. 2. Se agrega la cantidad de agua de la emulsin primaria de un solo golpe con agitacin continua, sin parar, en un mismo sentido.La proporcin ptima de aceite:agua:acacia, para preparar la emulsin inicial es 4:2:1
Mtodo de Goma Seca
3. Se agitar por cinco minutos o hasta observar un aumento en la viscosidad del ncleo emulsivo o emulsin primaria, un cambio de color del mismo y debe escucharse un chasquido. 4. Luego se termina de agregar el agua restante, puede ser de unsolo golpe o en pequeos agregados y se sigue agitando en el mismo sentido.Prof.RobertGarca 104
Mtodo de Goma Hmeda 1. Se dispersa el agente emulsificante en agua en el mortero y se mezcla hasta formar el muclago.
2. Se agrega el aceite en pequeas proporciones con agitacin continua, sin parar, en un mismo sentido y antes de los prximos agregados debe esperarse que el aceite se incorpore completamente. Desde el primer agregado de aceite (cinco minutos aproximadamente).Prof.RobertGarca 105
Mtodo de Goma Hmeda
3. Al terminar de agregar el aceite se debe observar un aumento en la viscosidad del ncleo emulsivo o emulsin primaria, un cambio de color y debe escucharse un chasquido (pueden o no haber pasado los cinco minutos). 4. Luego se termina de agregar el agua restante en pequeos agregados y se sigue agitando en el mismo sentidoProf.RobertGarca 106
Mtodo de Goma Seca y Goma Hmeda
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Agitadores
Los agitadores constan de una serie de hlices dispuestas en una varilla, aunque el grado de agitacin esta controlado por la velocidad de rotacin de la hlice, el flujo del lquido tambin depende del tipo de hlice utilizado, su posicin en el recipiente, el tamao de ste y su geometra.
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Agitadores
Los agitadores ms sencillos pueden utilizarse cuando la viscosidad de la mezcla es baja. Los agitadores mecnicos tipo turbina se emplean cuando se necesita una agitacin ms enrgica o si la viscosidad es moderada.
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Mezcladores mecnicos
Son equipos que poseen una hlice propulsada por un motor elctrico. Los mezcladores a turbina poseen varias palas rectas o curvas montadas en un eje central..
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Mezcladores a propulsin de alta potencia Son inmersos tanques con sistemas propulsores, deflectores y paletas. Construidos de manera que el contenido del tanque pueda ser calentado o enfriado durante el proceso de produccin.
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Molinos coloidales
Estos equipos funcionan mediante la succin de la mezcla lquida a travs de una abertura estrecha entre un rotor que gira alta velocidad y otra pieza esttica, se utilizan para disminuir y homogeneizar el tamao de las gotculas de las emulsiones.
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Homogeneizadores
Estos equipos fuerzan a la emulsin pasar a travs de un orificio a presiones elevadas. Las intensas turbulencias y fuerzas de cizallas creadas contribuyen a la emulsificacin.
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Dispositivos ultrasnicos
Con estos equipos se obtienen emulsiones por medio de vibraciones ultrasnicas. Un oscilador de alta frecuencia se conecta a dos electrodos entre los cuales se coloca una placa de cuarzo.
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Proceso Disperso para la Formacin de GotitasDispersin de un lquido en otro como gotitas
Aceite + Emulsificante Agua
Combinacin de gotas para formar los lquidos inciales
Cremado sedimentacin (Proceso Reversible)
Movilizacin (acendente o descendente) de goticulas. Se debe a la diferencias en densidades entre las fases, hay una tendencia de las goticulas de fase oleosa (O/W) a concentrarse en la parte superior de la emulsin.Prof.RobertGarca 116
Cremado sedimentacin (Proceso Reversible)
Ley de Stokes
V = velocidad de las gotculas r = radio de las gotculas di = densidad fase interna de = densidad fase externa
V=
2 r2 (di de)g 9
G = gravedad = viscosidadProf.RobertGarca 117
Floculacin (Proceso Reversible)
Se define como un proceso por el cual dos o ms gotas se agregan sin perder su identidad individual.Prof.RobertGarca 118
Floculacin (Proceso Reversible)
El proceso de la floculacin est controlado por un equilibrio global entre las fuerzas de atraccin y repulsin.
La floculacin es un fenmeno complejo y depende del tamao, del tipo y la cantidad de macromolculas presentes en el sistema.Prof.RobertGarca 119
Coalescencia (Procesos Irreversible)
Es la fusin de los aglomerados en una gran gota o en gotas. Una vez que los agregados han experimentado la coalescencia, y se ha producido la separacin de fases, es imposible volver a formar la emulsin.
Coalescencia (Procesos Irreversible)
Viscosidad de la fase externa Volumen de la fase externa Volumen de la fase interna Fuerzas de adhesin Fuerzas de colisin
Se evita aumentando la concentracin del agente emulsificante o cambindolo por uno mejor.Prof.RobertGarca 121
Maduracin de Ostwald
Las colisiones entre las dos gotas pueden llevar a una gota ms grande y una gota ms pequea. Las gotas cada vez son ms pequeas y pueden llegar a solubilizarse en el medio continuo.Prof.RobertGarca 122
Emulsin Inicial
Cremado Sedimentacin
Floculacin
Maduracin de Oswald
Coalescencia
Inversin de Fases Agente Emulsificante Hidrofbico + RFV = 74 % FI : 26 % FE = W/O
Emulsin O/W
80 % FI : 20 % FE
Esta inestabilidad puede ser debida al agregado de electrolitos, a la superacin de la relacin fase volumen, el uso de HLB intermedios y la tcnica de manufactura.Prof.RobertGarca 124
Prueba de dilucinEste mtodo se basa en que una emulsin O/W puede diluirse con agua y una emulsin W/O con aceite. La prueba se mejora si el agregado de agua o aceite se observa con el microscopio.
Prueba de conductividadUna emulsin en la cual la fase continua es acuosa puede esperarse que posea una conductividad mucho mayor que otra cuya fase continua es un aceite.
Prueba de solubilidad del colorante
El aadido de un colorante (de solubilidad conocida) a una emulsin y la observacin de esta en el microscopio permite observar la distribucin del colorante (si el colorante soluble en agua y ha sido captado por la fase continua, estamos en presencia de una emulsin O/W.
Prueba de fluorescencia Los aceites flurese bajo la luz UV.
Prueba de direccin del cremado
Para emulsiones O/W el cremado de la emulsin ser ascendente, (la densidad de la fase interna es menor que la densidad de la fase externa). Para emulsiones W/O el cremado ser descendente, (la densidad de la fase interna es mayor que la densidad de la fase externa).
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Son sustancias que retardan la degradacin oxidativa de otras sustancias, como ranciedad (o autooxidacin) de los aceites y grasas, que se hace evidente con el desarrollo de colores y olores desagradables.
Para seleccionar el antioxidante hay que tomar en cuenta:Que su uso este autorizado, a la concentracin requerida, por la va de administracin correspondiente. La compatibilidad con los ingredientes. El coeficiente de reparto y el grado de inclusin en micelas de tensoactivo. La adsorcin por las paredes del envase.Prof.RobertGarca 128
Vista frontal de dos emulsiones con hidroquinona al 5 % en base de Beeler, sin antioxidante. A la izquierda la emulsin una vez elaborada. A la derecha la emulsin al cabo de 48 horas de haber sido elaborada.Prof.RobertGarca 129
Sustancia capaz de impedir que los microorganismos que puedan llegar accidentalmente a las preparaciones durante el proceso de elaboracin o durante su uso y se multipliquen hasta valores que representen problemas para para la formulacin o el consumidor.
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Debe tener un amplio espectro de actividad, contra bacterias, hongos ylevaduras.
Debe ser efectivo y estable en un amplio rango de pH. Debe ser compatible con otros ingredientes de la formulacin y con losmateriales del envase.
No debe afectar las propiedades fsicas de la formulacin (por ejemplo:color, olor, viscosidad, textura, etc.).
No debera producir ninguna interaccin con los dems componentes dela formula que pueden alterar el aspecto, textura o aroma de la frmula.
Inerte frente a equipos. Efectivo a bajas concentraciones.Prof.RobertGarca 131
Debe tener un coeficiente de particin O/W conveniente para aseguraruna concentracin efectiva del preservativo en la fase acuosa de la preparacin.
Debe inactivar rpidamente suficientes microorganismos como paraprevenir la adaptacin microbiana al sistema preservativo.
Debe ser seguro para el uso, no debe ser irritante, sensibilizante o txicoal paciente.
Debe cumplir con las regulaciones gubernamentales. Debe ser econmico. No voltil. Estable a altas temperaturas.Prof.RobertGarca 132
Factores que afectan la actividad de los preservativos
Efecto de la concentracin
Concentraciones elevadas pueden generar reacciones toxicas e irritantes sobre los tejidos vivos. Concentraciones baja puede ser efectivas para inhibir el crecimiento microbiano
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Factores que afectan la actividad de los preservativos
Efecto del pH
El estado inico de muchos preservativos es importante ya que la actividad de ste se ve influenciada por la presencia de especies inicas y no inicas.
La baja actividad antimicrobiana de las especies ionizadas de los cidos orgnicos se atribuye a su baja solubilidad en lpidos.Prof.RobertGarca 134
Factores que afectan la actividad de los preservativos
Efecto de la temperatura
La temperatura puede afectar el estado metablico de los microorganismos y la interaccin de los preservativos con otros ingredientes de la formulacin.
Es uno de los factores ambientales ms importantes que influyen sobre el crecimiento y supervivencia de los microorganismos.Prof.RobertGarca 135
Factores que afectan la actividad de los preservativos
Efecto de particin Los preservativos se distribuyen entre la fase oleosa y la acuosa. Sin embargo, los microorganismos pueden vivir y multiplicarse en la fase acuosa, es necesario que en ella se mantenga una concentracin adecuada.
Los preservativos se repartirn entre las fases oleosas y acuosas de acuerdo con su coeficiente de particin.Prof.RobertGarca 136
Factores que afectan la actividad de los preservativos
Efecto de particin
Cw =
C ( + 1) KW + 1
Donde: Cw es la concentracin del agente preservativo, C representa la concentracin total del preservativo, KW es el coeficiente de particin aceite/agua, y es la relacin aceite/agua. KW = (Aceite) / (Agua)Prof.RobertGarca 137
Empaque Primario Debe estar diseado para permitir la salida del contenido de manera apropiada y siempre se encuentra en contacto directo con la formulacin.
No debe reaccionar con la formulacin. No se debe producir ni absorcin, ni adsorcin decomponentes de la formulacin sobre el mismo.
No debe afectar la identidad, estabilidad, seguridad,potencia o calidad de la formulacin.
Proporciona proteccin adecuada a la formulacin.Prof.RobertGarca 138
Empaque Secundario Contiene al empaque primario, conocido por el consumidor como estuche, caja y le confiere propiedades de proteccin fsicas y/o mecnicas. Provee reas apropiadas para su identificacin, publicidad y marketing. Proporcionar al medicamento proteccin fsica (golpes, cadas, presin) Garantizar su inviolabilidad. Puede describir su uso, instrucciones, fecha de vencimiento, lote, etc.Prof.RobertGarca 139
Examen macroscpico (Estabilidad Fsica)
Se realiza sobre la formula recin preparada y tras su almacenamiento en condiciones drsticas. En este ensayo se evala el aspecto y la apariencia una vez elaborada la formulacin y despus de su almacenamiento en condiciones drsticas.
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Determinacin del signo de la emulsin (Estabilidad Fsica)
Se determina mezclando un volumen pequeo de la emulsin con agua; si se incorpora fcilmente es indicativo que la fase externa es acuosa.
De la misma manera, una emulsin W/O se mezcla fcilmente con aceite y no con agua.
Determinacin del signo de la emulsin (Estabilidad Fsica)
Una variable es la incorporacin de un colorante, ya sea hidrosoluble o liposoluble, y con la ayuda del microscopio se determina cul es la fase externa. La conductividad elctrica de las emulsiones tambin sirve para determinar su signo.Prof.RobertGarca 142
Determinacin del tamao del glbulo (Estabilidad Fsica)
La determinacin del tamao de glbulo se realiza sobre la formulacin una vez elaborada y tras su almacenamiento.
Un aumento del tamao de la gota indica la existencia de procesos de coalescencia, y por tanto, la inestabilidad de la emulsin en el tiempo.Prof.RobertGarca 143
Determinacin del tamao del glbulo (Estabilidad Fsica) As determinando los cambios del tamao de gota es posible evaluar la estabilidad en el tiempo de una emulsin.
Parta la determinacin del tamao se puede usar varias tcnicas: La microscopia. El examen microscpico. El contadores Coulter. Medicin de la difraccin de luz lser.
Propiedades reolgicas (Estabilidad Fsica)
La viscosidad desempea un papel importante en la elaboracin de las formas farmacuticas al igual que en su aplicacin por parte del paciente (aceptacin).
En recomendable que una emulsin posea propiedades tixotrpicas. Es decir que la viscosidad sea alta a bajas velocidades de cizalla y que disminuya a elevadas velocidades de cizalla (minimizar fenmenos de cremado y coalescencia durante el almacenamiento).
Propiedades reolgicas (Estabilidad Fsica) Existe una relacin proporcional entre la fraccin de volumen de la fase interna y la viscosidad aparente. Al aumentar la concentracin de la fase interna, se producen mas interferencias entre las gotas, incrementa la viscosidad. Inversin de fase en la emulsin
Disminucin de la viscosidad.
Determinacin de la velocidad de cremado o coalescencia por centrifugacin (Estabilidad Fsica).
Este ensayo se utiliza principalmente para evaluar la estabilidad de las emulsiones durante las etapas de preformulacin y almacenamiento.
Generalmente se fijan las revoluciones por minuto, el tiempo y la temperatura de centrifugacin, y se considera que la emulsin es estable si tras el centrifugado no se observan cambios.
Agitacin (Estabilidad Fsica)
La agitacin aporta energa a las gotas de la emulsin de forma que se favorece la coalescencia.
Aunque no se usa como test estndar, la agitacin incluso manual a temperatura ambiente puede ser un elemento valioso en los estudios de formulacin.Prof.RobertGarca 148
Determinacin del pH (Estabilidad Fsica)
Es importante determinar si se producen alteraciones de pH con el tiempo las cuales pueden ser el resultado de reacciones de inestabilidad en la formulacin. Los emulsificantes no inicos pueden contener en algunos casos impurezas de jabones alcalinos que originen inestabilidades si se produce una acidificacin durante el almacenamiento.Prof.RobertGarca 149
Determinacin del punto de la gota y de la fuerza de extrusin (Estabilidad Fsica).
Se aplica nicamente a emulsiones de elevada consistencia.
Consiste en determinar la fuerza que hay que aplicar sobre un tubo que contiene la emulsin para que se produzca la expulsin de la misma.
Prof.RobertGarca
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Medida del potencial Z (Estabilidad Fsica)
Se evala a travs de la medida de propiedades electroforticas, estudindose el movimiento de las gotas bajo el efecto de un campo elctrico (procesos de floculacin).Prof.RobertGarca 151
Estudios de estabilidad natural y acelerado (Estabilidad Fsica)
Las pruebas de estabilidad deben ser conducidas bajo condiciones que permitan obtener informaciones tiles en el menor tiempo posible.
De all que se deben colocarse muestras en condiciones normales del ambiente y en condiciones que aceleren los cambios posibles a ocurrir durante el tiempo de validez.Prof.RobertGarca 152
Estudios de estabilidad natural y acelerado (Estabilidad Fsica) Los estudios de estabilidad acelerados estn diseados con el objeto de acelerar el envejecimiento: incrementar la rata de degradacin o provocar cambios fsicos en una substancia o un producto, bajo condiciones moderadamente elevadas de temperatura y humedad.
Sirve para predecir el comportamiento condiciones normales de almacenamiento.Prof.RobertGarca
en
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Estudios de estabilidad natural y acelerado (Estabilidad Fsica)
Es importante notar, que los cambios fsicos observados en los estudios acelerados no siempre son predicitivos de cambios fsicos que ocurrirn en las condiciones normales de almacenamiento, pero son un alerta sobre lo que pudiera ocurrir al producto.
Prof.RobertGarca
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Estudios de estabilidad natural y acelerado (Estabilidad Fsica)
La velocidad de una reaccin qumica est influenciada por la temperatura, de acuerdo con la ley de Arrhenius:
k = A e- Ea/RTEn donde: k= velocidad de reaccin A= termino pre-exponencial de probabilidades Ea = Energa de activacin R= constante universal de los gases T= temperatura expresada en grados absolutosProf.RobertGarca 155
Estudios de estabilidad natural y acelerado (Estabilidad Fsica)
De acuerdo con los principios de la ley de Arrhenius, un producto se descompone a una velocidad que est relacionada con la temperatura de almacenamiento.
El aumento de la temperatura aumenta la velocidad de la reaccin qumica.Prof.RobertGarca 156
Estudios de estabilidad natural y acelerado (Estabilidad Fsica)En la actualidad los para fijar un periodo de validez de un medicamento debe seguirse los lineamientos establecidos por el Documento Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in climatic zones III and IV
Estudio Natural Acelerado
Condiciones de almacenamiento30C 2C/65% RH 5% RH 40C 2C/75% RH 5% RHProf.RobertGarca
Tiempo mnimo para el estudio 12 meses 6 meses157
Controles Microbiolgicos (Materia Prima y Producto Terminado).
Son los ensayos microbiolgicos que se realizan a lo largo del proceso de fabricacin y una vez que este halla concluido (producto terminado), para determinar la presencia de contaminacin microbiana. El mtodo analtico a utilizar en dicha determinacin debe estar descrito en la USP.
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Controles Biolgicos y Toxicolgicos (Producto Terminado). Estos ensayos biolgicos son realizados sobre animales, su objetivo fundamental es evaluar la inocuidad de la preparacin en el animal de experimentacin, los resultados obtenidos en estos anlisis son extrapolados a los seres humanos.
Los mtodos diseados por Draize Woodard y Calvery para los estudios de irritacin y toxicidad de distintas sustancias de aplicacin tpica son validas para la apreciacin de la irritacin drmica de preparados dermatolgicos.
Agtese antes de usar. Uso indicado o externo. Si observa separacin de fase desechar. Si termina el tratamiento y sobra remanente deschelo Uso individualizado. Si observa alguna reaccin desfavorable suspenda suuso y consulte al medico.
Mantngalo fuera del alcance de los nios. Almacene a temperaturas menores de 30 C.Prof.RobertGarca 160
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