la supervivencia del injerto a largo plazo: métodos

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La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos estadísticos Víctor Abraira Unidad de Bioestadística Clínica

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Page 1: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos estadísticos

Víctor Abraira

Unidad de Bioestadística Clínica

Page 2: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Análisis de supervivencia

• Conjunto de técnicas que permiten estudiar la variable “tiempo hasta que ocurre un evento” y su dependencia de otras posibles variables explicatorias– tiempo hasta que ocurre la muerte del enfermo (tiempo de

supervivencia)– tiempo hasta la curación, o tiempo hasta la aparición de la

enfermedad, o hasta la recaída– tiempo hasta que un cierto producto falla (tiempo de fallo)– el tiempo de espera hasta recibir un servicio (tiempo de

espera), etc.

V.Abraira 2

Page 3: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Análisis de supervivencia

• Conjunto de técnicas que permiten estudiar la variable “tiempo hasta que ocurre un evento” y su dependencia de otras posibles variables explicatorias. – tiempo hasta que ocurre la muerte del enfermo (tiempo de

supervivencia).– tiempo hasta la curación, o tiempo hasta la aparición de la

enfermedad, o hasta la recaída.– tiempo hasta el rechazo/fallo del órgano (tiempo de fallo).– tiempo hasta el trasplante (tiempo de espera).

V.Abraira 3

En trasplante

Page 4: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

¿Por qué?

• Problemas con la medición:

V.Abraira 4

0 2 4 6 8 10 12

A

B

C

D

E

F

Desconocido en

Pérdidas

Fin de estudiosin evento

En general, no normal

0 50 100 150 200

tiempo en dialisis en meses

0

50

100

150

200

250

300

Fre

cuen

cia

Censuras

EventoPérdida

Page 5: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

¿Cómo se describe?

• La variable tiempo de espera se describe con:– la función de supervivencia S(t).– la función de riesgo h(t).

V.Abraira 5

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 100 200 300analysis time

Kaplan-Meier survival estimate

.001

.001

5.0

02.0

025

.003

0 50 100 150 200analysis time

Smoothed hazard estimate

Page 6: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Resumiendo más

• La probabilidad de supervivencia en un tiempo predeterminado.

• El tiempo en el que la probabilidad de supervivencia es 0.5 (mediana de supervivencia o tiempo de “semi-vida”).

V.Abraira 6

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 100 200 300analysis time

Kaplan-Meier survival estimate

Page 7: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Problemas con la mediana

• Extrapolaciones:– siempre delicadas– exigen asumir modelo

V.Abraira 7

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 100 200 300analysis time

Kaplan-Meier survival estimate

¿?

Page 8: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Modelos

V.Abraira 8

.2.4

.6.8

1S

urvi

val

0 100 200 300analysis time

Exponential regression

.2.4

.6.8

1su

per

vive

nci

a

0 2 4 6 8 10tiempo

-.994

6226

1.00

5377

Haza

rd fu

nct

ion

0 100 200 300analysis time

Exponential regression

.15

.2.2

5.3

riesg

o

0 2 4 6 8 10tiempo

0.2

.4.6

.81

super

vive

nci

a

0 2 4 6 8 10tiempo

0.1

.2.3

.4riesg

o

0 2 4 6 8 10tiempo

1a >a < 1

t= -( ) tS t e

( )at= -( ) tS t e

Page 9: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Estabilidad de la gráfica

• La precisión de la estimación es variable: las gráficas deberían incluir algún índice de esa precisión.– Intervalos de confianza.– Tablas de individuos en riesgo.

V.Abraira 9

1A

Months

120100806040200

Sur

viva

l pro

pabi

lity

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

I

II

I 185 173 132 69 20 1 II 74 62 40 19 5

Eje tiempo hasta el 10% de los individuosPocock, Clayton, Altman. Lancet 2002; 359:1686-89.0

.25

.5.7

51

0 100 200 300analysis time

95% CI Survivor function

Kaplan-Meier survival estimate

Page 10: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

¿Cómo se publica?

• Revisión de 13 revistas de 4 especialidades, 3º trimestre de 1991 y 2007

• 3 de Nefro (J Am Soc Nephrol, Kidney Int, Nefrología)

V.Abraira 10

Abraira V, Muriel A, Emparanza JI, Pijoán JI, Royuela A, Plana MN et al. Reporting quality of survival analyses in

medical journals still needs improvement. A minimal requirements proposal. J Clin Epidemiol 2013; 66:1340-1346.

Page 11: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Otros puntos críticos

• El método asume que las censuras son al azar (no tienen información)

• Es decir, las censuras contribuyen a la estimación en la asunción de que se comportarían como los pacientes que siguen

V.Abraira 11

Fallo del injerto. Muerte con injerto funcionando, ¿lo cumple?

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

Su

pe

rviv

en

cia

915 616 374 176 44 0 Number at risk

0 5 10 15 20 25Años

Función de Supervivencia

Trasplantados en RyC entre 1979 y 2002

Page 12: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Otros puntos críticos (II)

• Tiempo de seguimiento “global”

• Efecto “cohorte” V.Abraira 12

0 2 4 6 8 10 12

A

B

C

D

E

F

Page 13: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Otros puntos críticos (III)

• Elección del evento– muerte por causa específica/por todas las causas.– muerte/fallo del injerto.– evento compuesto.

V.Abraira 13

Page 14: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Objetivos del análisis de supervivencia

• Estimar e interpretar curvas de supervivencia y/o riesgo (investigación fundamental en pronóstico)

• Compararlas (investigación sobre tratamiento y en factores pronósticos)

• Modelos para predecir el riesgo individual de un futuro evento (investigación en modelos pronósticos)

V.Abraira 14

Hemingway H, Croft P, Perel P, Hayden JA, Abrams K, Timmis A et al. Prognosis research strategy (PROGRESS) 1: A framework for researching clinical outcomes. BMJ 2013; 346:e5595.

Page 15: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Comparar curvas

V.Abraira 15

chi2(2) = 8,41 Pr>chi2 = 0,0149

Trasplantados en RyC entre 1979 y 2002

Page 16: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Otros análisis más avanzados

• Modelos de regresión, permiten:– Comparar curvas, controlando por otras variables– Cuantificar el “efecto”– Modelos predictivos

• En supervivencia se usa, sobre todo, el modelo de Cox

V.Abraira 16

❁ ❁➩ ➹➪ ➺✝ ☞ ☞➪ ➺➫ ➻

1 1 k k0

( )ln X ... X

(t)

h t ,

h

X❁ie

riesgo relativo (HR) cuando Xi aumenta una unidad, manteniéndose constantes las demás variables.

Page 17: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Resultados con modelos

• Comparar curvas controlando por otras variables: – Estimaciones del efecto (HR) con IC 95%– Ajustados (confusión)– Estimaciones por subgrupos en el caso de

interacciones

• Modelos predictivos

17

Page 18: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Estimación del efecto

V.Abraira 18

Page 19: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Más de dos grupos

V.Abraira 19

Variable HR (95% IC) p

Sexo -0,29 0,74 (0,57 – 0,98) 0,031

Edad (años) 0,04 1,04 (1,03 – 1,05) 0,000

Tratamiento 0,010

AZA 0,92 2,50 (1,27 – 4,91) 0,008

CSA 0,68 1,97 (1.02 – 3.78) 0,043

chi2(2) = 8,41 Pr>chi2 = 0,0149

O: ♂ 1:♀

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Confusión

V.Abraira 20

Variable HR (95% IC) p

Sexo -0,29 0,74 (0,57 – 0,98) 0,031

Edad (años) 0,04 1,04 (1,03 – 1,05) 0,000

Tratamiento 0,010

AZA 0,92 2,50 (1,27 – 4,91) 0,008

CSA 0,68 1,97 (1,02 – 3,78) 0,043

tratamient | o en 3 | sexo grupos | Varón Mujer | Total-----------+----------------------+---------- AZA | 130 73 | 203 | 64.04 35.96 | 100.00 -----------+----------------------+---------- CSA | 338 202 | 540 | 62.59 37.41 | 100.00 -----------+----------------------+---------- TACRO | 107 64 | 171 | 62.57 37.43 | 100.00 -----------+----------------------+----------

tratamiento | Summary of edaden 3 grupos | Mean Std. Dev.------------+------------------------ AZA | 54.891089 10.893789 CSA | 51.866667 13.582866 TACRO | 49.666667 13.877616------------+------------------------ Total | 52.123768 13.189369

Análisis univariable Análisis multivariable

Variable HR (95% IC) p HR (95% IC) p

Sexo -0,29 0,74 (0,57 – 0,98) 0,031 -0,24 0,79 (0,60 – 1,03) 0,083Edad (años) 0,04 1,04 (1,03 – 1,05) 0,000 0,04 1,04 (1,02 – 1,05) 0,000Tratamiento 0,010 0,083 AZA 0,92 2,50 (1,27 – 4,91) 0,008 0,76 2,13 (1,08 – 4,19) 0,028 CSA 0,68 1,97 (1,02 – 3,78) 0,043 0,62 1,85 (0,96 – 3,56) 0,065

Page 21: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Interacción (análisis de subgrupos)

V.Abraira 21

Page 22: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Interacción

22V.Abraira

Page 23: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Modelos pronósticos

V.Abraira 23

Page 24: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Nomograma

V.Abraira 24

Page 25: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Otra presentación

25

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Puntos críticos con los modelos

• Número de variables:– el número máximo de variables del modelo depende del

número de eventos (un criterio habitual es incluir como máximo una variable cada 10 eventos, no casos). Peduzzi et al. J Clin Epidemiol 1995; 48:1503-10.

• Los modelos tienen asunciones, que hay que verificar:– Cox asume riesgo proporcional.

• Hay que evaluar la bondad del ajuste, ¿cuán bien ajustan los datos al modelo?– Prueba del LR

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Page 27: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Verificación del riesgo proporcional

V.Abraira 27

Page 28: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Validez del modelo

• Las modelos deben validarse.

• ¿se comporta igual en otras muestras extraídas de la misma población (reproducibilidad) y/o de otras similares (transportabilidad)? – En los modelos predictivos dos aspectos:

• calibración : ¿probabilidades predichas coinciden con observadas?• discriminación: ¿separa pacientes de alto y bajo riesgo?

– Otra muestra– Partir la muestra en dos (trabajo y validación)– Técnicas de re-muestreo (jackknife o bootstrap).

V.Abraira 28

Wyatt JC, Altman DG. Prognosis models: clinically useful or quickly forgotten? BMJ 1995;311:1539-1541

Page 29: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

En la literatura

V.Abraira 29

Page 30: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Extensiones de Cox

• El modelo estándar asume variables constantes en el tiempo (sexo) o medidas al comienzo (edad)

• Hay una extensión para variables tiempo-dependientes:– Evento que aparece, o no, en algún momento del

seguimiento– Variable que se mide en distintos momentos

• Aunque tiene algunos inconvenientesV.Abraira 30

Page 31: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Extensiones (II)

• Eventos competitivos

V.Abraira 31

Page 32: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Extensiones (III)

• Aunque no se suele presentar, el proceso de estimación, también estima el riesgo basal (h0(t)). Usualmente único.– Pero se pueden considerar estratos (p.e.

hospitales o países), estimando un riesgo basal distinto para cada uno (modelo estratificado)

– Modelo multinivel: se asume un único riesgo basal al que se añade una componente aleatoria (fragilidad), que se asume que tiene una distribución gamma.

V.Abraira 32

Page 33: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Conclusiones

• El análisis de supervivencia es muy usado en trasplante renal (también).

• No se describe suficientemente bien.• Hay espacio de mejora.

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Page 34: La supervivencia del injerto a largo plazo: Métodos

Nuestra propuesta

V.Abraira 34

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Bibliografía

• Clark TG, Bradburn MJ, Love SB, Altman DG. Survival analysis part I: basic concepts and first analyses. Br J Cancer 2003; 89:232-238.

• Bradburn MJ, Clark TG, Love SB, Altman DG. Survival analysis part II: multivariate data analysis--an introduction to concepts and methods. Br J Cancer 2003; 89:431-436.

• Bradburn MJ, Clark TG, Love SB, Altman DG. Survival analysis part III: multivariate data analysis -- choosing a model and assessing its adequacy and fit. Br J Cancer 2003; 89:605-611.

• Clark TG, Bradburn MJ, Love SB, Altman DG. Survival analysis part IV: further concepts and methods in survival analysis. Br J Cancer 2003; 89:781-786.

• Abraira V, Quereda C. Curvas de vida y supervivencia en el tratamiento sustitutivo de la insuficiencia renal: diálisis y trasplante renal. In: Arias M ed. Métodos estadísticos en el trasplante renal. Madrid: Drug Farma; 2004:67-133.

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