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LA SIMULACIÓN EN LA DINÁMICA LA SIMULACIÓN EN LA DINÁMICA CELULAR A PARTIR DE LOS ESTUDIOS CELULAR A PARTIR DE LOS ESTUDIOS

DE LA BIOLOGIA DE SISTEMASDE LA BIOLOGIA DE SISTEMAS

UNIVERSIDAD FRANCISCO DE PAULA SANTANDER OCAÑAUNIVERSIDAD FRANCISCO DE PAULA SANTANDER OCAÑA

JOSÉ JULIÁN CADENA MORALESJOSÉ JULIÁN CADENA MORALESBiólogoBiólogo

JOSE JULIAN CADENA [email protected]

Blogs: Ciencias Biológicas, Agrarias y Ambientaleswww.kmo7.wordpress.com

OBJETIVOS GENERALES OBJETIVOS GENERALES

AlAl finalizarfinalizar elel contenidocontenido teóricoteórico deldel curso,curso, loslosparticipantesparticipantes estaránestarán enen capacidadcapacidad dede::

•• ComprenderComprender loslos principiosprincipios básicosbásicos dede lala BiologíaBiología dedeSistemasSistemas..

•• DefinirDefinir laslas tecnologíastecnologías clavesclaves enen lala BiologíaBiología dede


•• DefinirDefinir laslas tecnologíastecnologías clavesclaves enen lala BiologíaBiología dedeSistemasSistemas parapara comprendercomprender lala DinámicaDinámica CelularCelular dede loslosseresseres vivosvivos..

•• ConocerConocer laslas aproximacionesaproximaciones dede lala bioinformáticabioinformática enenlala modelizaciónmodelización yy simulaciónsimulación dede sistemassistemas biológicosbiológicos..

CONTENIDOCONTENIDO

1. INTRODUCCIÓN

2. ESTRATEGIAS EMPLEADAS EN BIOLOGIA

DE SISTEMAS

4. APLICACIONES DE LA SIMULACION EN SISTEMAS

5. CONCLUSIONESDE SISTEMAS

3. TECNOLOGIAS EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS 6. BIBLIOGRAFÍA

7. TALLER


La Biología de Sistemas representa una estrategiaanalítica que permite relacionar los elementos de unsistema, con el objeto de comprender sus propiedadesemergentes.


Principales características de la Biología de Siste mas:

• Estudia los sistemas biológicos de una forma global, a nivel molecular.

• Contrasta con la aproximación clásica linear (un gen, una p roteína).

• Integra el conocimiento de diferentes plataformas o disci plinas (genómica,transcriptómica, proteómica, metabolómica, fisiología, patología, etc.).

• Maneja una gran colección de datos procedentes de estudios experimentales.


• Propone modelos matemáticos que pueden explicar algunos d e los fenómenosbiológicos estudiados.

• Proporciona soluciones matemáticas que permiten obtener predicciones para losprocesos biológicos.

• Realiza estudios de comprobación de la calidad de los model os descritos pormedio de la comparación entre las simulaciones numéricas y l os datosexperimentales.

Etapas claves:Etapas claves:

Estas etapas fueron propuestas por Kitano, 2001Estas etapas fueron propuestas por Kitano, 2001 ..

aa.. IdentificaciónIdentificación dede lala estructuraestructura deldel sistemasistema::EstrategiasEstrategias

bb.. AnálisisAnálisis deldel comportamientocomportamiento deldel sistemasistemabb.. AnálisisAnálisis deldel comportamientocomportamiento deldel sistemasistema

cc.. ControlControl deldel sistemasistema

dd.. DiseñoDiseño deldel sistemasistema:: DiagramaDiagrama

Kitano, H. 2001. Foundations of Systems Biology, chapter Systems Biology: TowardSystem-level Understanding of Biological Systems, pages 1-29. MIT Press,Cambridge/MA.

BIOLOGIA DE SISTEMAS

1. DEFINICIÓN DE LOS COMPONENTES Y ESTRUCTURAS DEL SISTEMA

2. PERTURBACIÓN DEL SISTEMA Y MODELIZACIÓN DE

LOS COMPONENTES DEL MISMO

4. FORMULACIÓN DE NUEVAS HOPÓTESIS E IDENTIFICACIÓN DE NUEVOS PUNTOS CLAVES

Diagrama Diagrama de de procesos procesos en en Biología de Sistema, Cho (2006).Biología de Sistema, Cho (2006).

Cho, C. R. (2006). The application of systems biology to drug discovery. Current Opinion inChemical Biology, 10:294-302.

MISMO

3. REFINAMIENTO DEL MODELO A PARTIR DE LAS RESPUESTAS

OBSERVADAS EN LA ETAPA ANTERIOR

ii.. IngenieríaIngeniería DirectaDirecta (Bottom(Bottom--up)up) oo modelizaciónmodelización aa partirpartirdede informacióninformación conocidaconocida dede loslos componentescomponentes deldelsistemasistema biológicobiológico

iiii .. IngenieríaIngeniería ReversaReversa (Top(Top-- down),down), mediantemediante lala cualcual seseiiii .. IngenieríaIngeniería ReversaReversa (Top(Top-- down),down), mediantemediante lala cualcual sesededucededuce lala estructuraestructura yy componentescomponentes deldel sistemasistemabiológicobiológico enen basebase susu comportamientocomportamiento


Los principales cambios tecnológicos que han hechoposible el impulso de la Biología de Sistemas son eldesarrollo de tecnologías de alto rendimiento, asícomo tecnologías emergentes que permiten lageneración de datos cuantitativos de elevadaprecisión y resolución.

Las principales tecnologías empleadas en Biología deSistemas se pueden dividir en dos grandescategorías: Técnicas experimentales y Técnicascomputacionales.


i.i. TécnicasTécnicas experimentalesexperimentales ::

aa.. ElEl análisisanálisis dede secuenciasecuencia genéticagenética

bb.. ElEl análisisanálisis dede laslas interaccionesinteraccionesADNADN--proteínasproteínas

cc.. ElEl análisisanálisis dede laslas interaccionesinteraccionesentreentre proteínasproteínas


entreentre proteínasproteínas

dd.. ElEl análisisanálisis dede lala localizaciónlocalizaciónsubcelularsubcelular proteicaproteica

iiii .. TécnicasTécnicas ComputacionalesComputacionales

Se basan en el desarrollo de algorítmos mediante loscuales la información obtenida por las técnicasexperimentales es procesada y transformada enconocimiento.

MODELIZACIÓN

BIOLOGÍA COMPUTACIONAL SIMULACIÓN

ANÁLISIS

DESCUBRIMIENTOS


LasLas dosdos herramientasherramientas fundamentalesfundamentales quequepermitenpermiten elel análisisanálisis deldel comportamientocomportamiento dedesistemassistemas sonson::

a.a. ElEl análisisanálisis teóricoteórico

b.b. LasLas SimulacionesSimulacionescomputacionalescomputacionales


Modelos matemáticos utilizados comúnmente enBiología de Sistemas, Boronia, 2005.

• Modelos estadísticos: distribución de la información engrupos según semejanzas; validación de resultados.

• Modelos cinéticos: realización de análisis cuantitativos ysimulaciones dinámicas.

• Redes neuronales o modelos de Markov: estudio deinteracciones y desarrollo de algoritmos de predicción.

• Modelos metabólicos: descripción de las funciones decélulas completas en base a las funciones de loscomponentes del sistema.

Borodina, I. & Nielsen, J. (2005). From genomes to in silico cells via metabolic networks. CurrentOpinion in Biotechnology 16, 350-355.

Su objetivo es reproducir en el ordenador de formafidedigna el comportamiento de un sistema biológico.

Requerimientos de software muy concretos:

a. Una base de datos en la que se almacenen todos los datosexperimentales

b. Un simulador de células y tejidos

c. Un software para la optimización de parámetrosc. Un software para la optimización de parámetros

d. Un software que permita el análisis del sistema y de susbifurcaciones

e. Un software que permita formular hipótesis

f. Un software que permita la visualización de los resultado s en lapantalla del ordenador (Kitano, 2001).

Kitano, H. 2001. Foundations of Systems Biology, chapter Systems Biology: Toward System-levelUnderstanding of Biological Systems, pages 1-29. MIT Press, Cambridge/MA.

Plataforma para la Bioinformática en Biología de Si stemas

KNIME, es flujo de trabajo de código abierto y la plataforma d e extracción de datosconstruida en la parte superior de la plataforma Eclipse. KN IME actualmente ofreceamplia gama de Quimioinformática y herramientas de bioinfo rmática.

Bio-PEPA, es una aplicación que permite a los modeladores de escribir losmodelos y para animar utilizando simulación estocástica.

Bio-SPICE, es una plataforma integrada y modular para el mod elado y simulación deprocesos temporales, espacio en las células vivas.

KNIME

Los sistemas modelo que se utilizan preferentemente suelen serorganismos unicelulares tales como bacterias y levaduras, ya queposeen una complejidad menor que los mamíferos y son más senc illosde manipular.

ElEl usouso dede modelosmodelos informalesinformales eses intrínsecointrínseco aa cualquiercualquieractividadactividad científica,científica, debedebe cumplircumplir unosunos requisitos,requisitos, RegevRegev((20042004))..

•• RelevanciaRelevancia•• ComprensibilidadComprensibilidad•• ExtensibilidadExtensibilidad•• ComputabilidadComputabilidad

FinalidadFinalidad dede loslos modelosmodelos formalesformales ::FinalidadFinalidad dede loslos modelosmodelos formalesformales ::

•• AplicaciónAplicación deldel conocimientoconocimiento•• PosdicciónPosdicción yy PredicciónPredicción•• ManipulaciónManipulación

A. Regev, E. Shapiro. The π-calculus as an abstraction for biomolecular systems. In GabrielClobanu and Grzegorz Rozenberg, editors, Modelling in Molecular Biology, Springer Berlin,2004, pp. 219-266..

Diagrama para la construcción de unmodelo representativo de un sistemabiológico real.

SegúnSegún elel nivelnivel dede precisiónprecisión::

•• MacroscópicaMacroscópica•• MicroscópicaMicroscópica•• MesoscópicaMesoscópica

SegúnSegún susu dinámicadinámica::.. DeterministaDeterminista•• EstocásticaEstocástica

SegúnSegún elel conocimientoconocimiento disponibledisponibledeldel sistemasistema yy loslos resultadosresultados quequeproporcionaproporciona::

•• CuantitativaCuantitativa••CualitativaCualitativa


Diagrama de flujo de laModelización

SegúnSegún elel tipotipo cuantitativocuantitativo dede datosdatos generadosgenerados porpor elelmodelomodelo::

•• DiscretaDiscreta•• ContinuaContinua

SegúnSegún elel puntopunto dede partidapartida deldel desarrollodesarrollo deldel modelomodelo ::SegúnSegún elel puntopunto dede partidapartida deldel desarrollodesarrollo deldel modelomodelo ::dinámicadinámica::.. TopTop –– downdown•• BottomBottom -- upup


a. Ingeniería Metabólica: Ej. Transcriptoma y/o proteoma e n E. coli

- En Aminoácidos de origen industrial- En Medio Ambiente


Fuente: Sang Yup Lee et al. (2005). Systems biotechnology for strain improvement.TRENDS in Biotechnology, 23, No. 7.

b. Aplicaciones biosanitarias:

- En Industria farmacéutica- En Biodefensa


Fuente: Butcher, E. C. et al. (2004). Systems Biology in drug discovery. NatureBiotechnology, Vol. 8, Nº 10: 1253-1259.

c. Impactos

En los últimos años se ha producido un incremento en los esfue rzos porentender la función y objetivos de las diversas moléculas ex istentesen la célula (ADN, ARN, proteínas, y metabolitos).


CONCLUSIONES

El principal objetivo de la las ciencias biológicas es compr ender laorganización y dinámica de los componentes que forman los sis temasvivos, es decir, investigar las relaciones espaciales y tem porales entremoléculas, células, tejidos, órganos y organismos que dan l ugar a causa yefecto en sistemas vivos. Mientras que el objetivo fundamen tal de laBiología de Sistemas es comprender la naturaleza de esta regu lación a finde obtener un conocimiento más profundo de los sistemas vivo s y sercapaz de manipularlos.

Las técnicas computacionales proporcionan una herramienta que permiteLas técnicas computacionales proporcionan una herramienta que permiteel tratamiento de información de manera integrada y permite n la mejora enlas anotaciones acerca de las funciones de los genes y proteí nas yademás hacen posible la formulación de hipótesis biológica s.

La multidisciplinariedad de la Biología de Sistemas, los nu evos biólogosde Sistemas poseen unas necesidades educativas especiales . Por estemotivo es necesario desarrollar programas educativos que i ntegren en suseno las diferentes áreas de conocimiento de las que es parag uas laBiología de Sistemas.

TALLER Objetivos. Profundizar en las bondades de la Biología de sistemas y su aplicabilidad en la modelización y simulación de actividad celular.

Artículo : Mayorga, L. S. 2008. Biología de Sistemas y su aplicaciónen Biología Celular y Molecular. Rev. Médica Universitaria -Facultad de Ciencias Médicas. Vol. 4 No. 1.

Criterios: Clase magistral , Consultas, Blog, debates grupales,comentarios finales y ensayo individual.comentarios finales y ensayo individual.

Responda las preguntas adjuntas de acuerdo a la lectura,conocimiento propio y experiencia. Una vez respondido el taller seabre la sesión para socializarlo.

Mayor información en el Blog: http://kmo7.wordpress.com/biosistemas/


BIBLIOGRAFÍA

A. Regev, E. Shapiro. 2004. The π-calculus as an abstraction for biomolecular systems. In Gabriel Clobanu andGrzegorz Rozenberg, editors, Modelling in Molecular Biology, Springer Berlin, pp. 219-266.

Borodina, I. & Nielsen, J. (2005). From genomes to in silico cells via metabolic networks. Current Opinion inBiotechnology 16, 350-355.

Cho, C. R. (2006). The application of systems biology to drug discovery. Current Opinion in Chemical Biology,10:294-302.

Computational systems Biology (CSB)- 2004. Its future in Europe. DG Research/F.4 Fundamental Genomics.

Dhar, P. K. et al. (2004). Computational approach to systems biology: from fraction to integration and beyond.IEE Transactions on nanobioscience. September, vol. 3, nº 3, 144-152.

Foundations of Systems Biology, chapter Systems Biology : Toward System-level Understanding ofFoundations of Systems Biology, chapter Systems Biology : Toward System-level Understanding ofBiological Systems, pages 1-29. MIT Press, Cambridge/MA.

Ibañez, E. La era postgenómica: la próxima revolución de la biología. Disponible on-linehttp://www.ugr.es/~eianez/Biotecnologia/genoma-7.html.

Musante, C. J. et al. (2002). Small-and largescale biosimulation applied to drug discovery and development.Drug Discovery Today, Vol. 7, (20): 192-196.

N. Freimer and C. Sabattiel. 2003. Proyecto Fenoma Humano. Nature Genetics 34, 15

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