la perfección se consigue cuando no hay nada más que ... 13... · la perfección se consigue...

La perfección se consigue cuando no hay

nada más que agregar, pero no hay nada más

que quitar…

Antoine de Saint Exupéry

Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes 2020

el CICPara Vivir Más y Mejor

En Medicina, la perfección

en el diseño de una molécula si importa…



Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504

Marbury TC et al. Diabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358

Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414

GLP1 humano 7-37Polipéptido de 31 aa. 3.6 Kilo Daltons

Vida media: 2 minutos

Lys

His

7

Ala

8

Glu

9Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser

Se

rV

al

Ph

eG

lu

Ile AlaTrp

31Leu Val

Gly

35

Arg

36

Gly

37

Lys

N

C

DPP4

R-GLP1


Jesper Lau et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380


Arg

Lys

His

7

AAb

Ala

8

Glu



Se

rV

al

Ph

eG

lu

Ile AlaTrp

31Leu Val

Gly

35

Arg

36

Gly

37

AA-Butírico por Alanina en p 8

Protección vs DPP4

Ligador en p 26 con DAG de 18C

Favorece unión a Albumina

Semaglutida31 aa. 94% de analogía. 4.11 Kilo Daltons

Vida media s.c 160 horas

Lys




Lisina por Arginina en p 34

Inhibe unión ectópica de DAG-18C R-GLP1

C

N


Cortesía de Jesper Lau et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380

Amplificación

de la

interacción

Trp31, Gly35,

Arg36 y Gly37

con el dominio

extracelular del

receptor GLP1


Semaglutida

El Súper* Análogo GLP1 que está

redefiniendo el éxito terapéutico en DMT2



* Que sobresale entre otros de su misma clase por ser muy bueno, estupendo o magnífico.

Dr. Luis Cueto Dr. Eduardo Meaney

Fundadores de AMPAC


Dra. Leticia Sánchez y Dr. Guillermo Fanghanel

AMPAC 2020 rumbo al futuro


Enrique C. Morales-Villegas MD

Internista y Cardiólogo

Director de -el CIC-

www.academiaelcic.com

Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)

. Amgen (C,C)

. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C,I)

. Novo Nordisk (C,C,I*)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanfer (C)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

* SUSTAIN 1 y 4. PIONNER 1 y 3

* CVOT: SELECT -NL- y SOUL

elcicags

http://www.academiaelcic.com/

https://twitter.com/elcicags

https://www.youtube.com/channel/UCYU0qd7n4EZx3uvz8JOOJIQ

Presentar a Semaglutida SC como el nuevo y más eficaz integrante en el armamentariumpara el logro de la triple meta y la prevención cardiovascular en el individuo con Diabetes Mellitus y riesgo cardiovascular



Objetivo

. Anatomía y Fisiología de Semaglutida

. Programa fase II-III de Investigación Clínica

. Estudio -CVOT- SUSTAIN 6

. Posición en las Guías 2020



Agenda

Anatomía y Fisiología



Glu

Lys

Arg

Lys

His

7Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp


Se

rV

al

Ph

eG

lu

Ile Ala Trp Leu Val Gly ArgGly

37

Arginina por Lisina en p 34

Inhibe unión ectópica de AG-16C

Glutamina por Lisina en p 26. Protege vs DPP4

AG-16C unido en p 26. Favorece unión a Albumina

Liraglutida31 aa. 97% de analogía. 3.75 Kilo Daltons

Vida media 14 horas





Arg

Lys

His

7

AAb

Ala

8

Glu



Se

rV

al

Ph

eG

lu

Ile AlaTrp

31Leu Val

Gly

35

Arg

36

Gly

37

AA-butírico por Alanina en p 8

Protección vs DPP4

Ligador en p 26 con DAG 18C

Favorece unión a Albumina

Semaglutida31 aa. 94% de analogía. 4.11 Kilo Daltons

Vida media s.c 160 horas

Lys




Lisina por Arginina en p 34

Inhibe unión ectópica de DAG-18C R-GLP1

C

N


el CICPara Vivir Más y Mejor Molécula T 1/2 T max

1. Exenatida 2 día 2.4 horas 0.6 horas

2. Lixisenatida 1 día 3 horas 1-3.5 horas

3. Liraglutida 1 día 13 horas 8-12 horas

4. Dulaglutida 1 sem 4 días 24-48 horas

5. Albiglutida 1 sem 5 días 3-5 días

6. Exenatida LE 1 sem 7-14 días 6-7 semanas

7/8. Semaglutida 1 sem 7 días 1-3 días

1. Byetta. Summary of Product Characteristics; 2. Lyxumia. Summary of Product Characteristics; 3. Victoza. Summary ofProduct Characteristics; 4. Barrington P et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:434–8; 5. Tanzeum. Prescribing Information; 6.Fineman M et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:65–74; 7. Marbury T et al. Diabetes 2014;63(Suppl.1):A260(1010-P); 8. KapitzaC et al. J Clin Pharm 2015;55:497–504.

El tamaño también importa…




Jensen et al., Endocrinology 2017;159:665‒75.

Modelo tridimensional murino

utilizado para investigar la

existencia de receptors GLP1 en

cerebro

Maximum intensity projection of average (n=4–5) semaglutide750 distribution in wild-type C57BL/6 mice (left) and Glp-1r-/- mice (right). AP, area postrema; ARH, arcuate hypothalamic nucleus; NTS, nucleus of the solitary tract; OV,vascular organ of the lamina terminalis; SF, septofimbrial nucleus; SFO, subfornical organ; VL, lateral ventricle.Jensen CB et al. Presented at the 77th American Diabetes Association Scientific Sessions, June 9–13, 2017, SanDiego, California, USA: Poster Presentation 1145-P.


Más allá del efecto glucémico



Michael A Nauck et al. Circulation. August 29, 2017; 136:849-870


AR-GLP1

Activación Directa Secreción de Insulina

Inhibición Indirecta Secreción de Glucagon

Incremento Directo Saciedad

Retardamiento Vaciamiento Gástrico

GLP-1 (9-36, 9-37, 28-36)

CorazónEfectos trans-receptor o intracelular

. ↓ ROS

. ↑ AMPc-↑ AMPK-↑GLUT-4 y CD-36

Cardioprotección vs isquemia. ↑ Nodo SA, aurículas y ventrículos

. ↑ VO2 max

. ↓ BNP

Crono e inotropismo

EndotelioEfectos trans-receptor o intracelular

. ↑ CEP

. ↑ eNOS y ON

. ↓ Endotelina-1

Angiogénesis-Vasodilatación. ↓ ROS en CE y Monocitos M1

Efecto anti-inflamatorio. ↑ AMPc plaqueta

Anti-adhesión/agregación

Michael A Nauck et al. Circulation. August 29, 2017; 136:849-870


Rakipovski G et al. J Am Coll Cardiol BTS. 2018, in press:doi.org/10.1016/j.jacbts.2018.09.004


Anti-LPRTReducción Permeabilidad Intestinal

Postprandial .

Ácidos grasos-triglicéridos .

AntinflamatorioReducción Permeabilidad Intestinal:

. Glándulas de Brunner

. Linfocitos intestinales intraepiteliales

Modelos: Apo E null/RLDL null

Aterosclerosis acelerada

Atenuación Aterosclerosis


Semaglutida



Análisis de la expresión en aorta de 275 genes asociados al desarrollo de Aterosclerosis. Semaglutida en ambos

modelos murinos (Apor E null y RLDL null) activa la expresión de genes involucrados en el metabolismo lipídico

(viraje de azul a naranja) y atenúa la expresión (viraje de naranja hacia azul) de genes involucrados en

importantes vías de señalización inflamatoria.


P Sema P Sema


Atenuación del

desarrollo de

aterosclerosis

en modelos Apo

E null y RLDL

null con

Semaglutida

13.1%

04.0%

P <0.0001


Semaglutida SC es un súper análogo GLP1, resistente a DPP4, afín a albumina, con una vida media de 160 horas. Sus mecanismos de acción lo perfilan como una molécula normoglucemiante, reductora de peso y con efecto anti-ateroscleroso


Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380

Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504

Marbury TC et al. Dabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358


Programa fase II-III de Investigación Clínica



Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes-2020

. SUSTAIN 1: vs Pbo en naive

. SUSTAIN 2: vs Sita en MTF y/o TZD

. SUSTAIN 3: vs Exe en MTF y/o TZD y/o SU

. SUSTAIN 4: vs IGL en MTF y/o SU

. SUSTAIN 5: vs Pbo en INS c/s MTF

. SUSTAIN 6: Seguridad cardiovascular

. SUSTAIN 7: vs DLG en MTF

. SUSTAIN 8: vs Canagliflozina en MTF

. SUSTAIN 9: plus SGLT2 en MTF y/o SU

. SUSTAIN 10: vs LRG en MTF, SU y/o I-SGLT2



SUSTAIN 1

-1.55%: p -0.0001

-1.45%: p -0.0001

DM2 en D-E ≥ 30 días s/Fx ≥ 90 días

TFG ≥ 30 ml/min/1.73m2

Hispano o latino: 30%

A1c 7-10% (8.05%). 91.3kg. DM2: 4.2 años

Placebo-30 sem: 129

Semaglutida 0.5 mg/sem-30 sem: 128


Doble ciego. ITT modificado. Superioridad

A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5

-0.02%

1kg 2kg 3kg

-4.53kg: p -0.0001

-3.73kg: p -0.0001

-0.98kg%

4kg 5kg

Sorli Ch et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2017: 5:251-260

Parámetro S 0.5 S 1.0 Pbo P

A1c < 7.0% 74% 72% 32% <0.0001

A1c < 6.5% 59% 60% 13% <0.0001

Triple meta 66% 65% 19% <0.0001

Reducción % de HbA1c

Reducción en kg de peso corporal

-1.6%: p -0.0001ni-s

-1.3%: p -0.0001ni-s

DM2 en MTF, TZD, MTF/TZD ≥90 días

TFG ≥ 60ml/min/1.72m2


A1c 7-10.5% (8.1%) 89.5kg. DM2: 6.5 años

Sitagliptina 100 mg/día-56 sem: 407



Doble ciego. ITT modificado. NI-S

-0.5%

-6.1kg: p -0.0001

-4.3kg: p -0.0001

-1.9kg

A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5

1kg 2kg 3kg 4kg 5kg

SUSTAIN 2

Parámetro S 0.5 S 1.0 Sita P

A1c < 7.0% 69% 78% 36% <0.0001

A1c < 6.5% 53% 66% 20% <0.0001

Triple meta 63% 74% 27% <0.0001

Ahren B et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2017: 5:341-354



Exenatida. Exendina 4 sintética39 aa. 53% homología al GLP1 humano. 4.19 Kilo Daltons

Múltiples diferencias

22 aminoácidos diferentes al GLP1 humano

Madsbad et al. Diabetes Obes Met. 2011; 13:394-407

Brown DX et al. Drug Des Dev Ther. 2013; 13:25-35

SUSTAIN 3

Heloderma Suspectum

Mounstro de Gila

-1.50%: p -0.0001ni-s

DM2 en MTF, TZD y/o SU ≥ 90 días

TFG ≥60 ml/min/1.73m2


A1c 7-10.5% (8.3%). 95.8kg. DM2: 9.2 años

Exenatida LE 2.0 mg/sem-56 sem: 405


Etiqueta abierta. ITT modificado. NI-S

-0.9%

-5.6kg: p -0.0001ni-s

-1.9kg

A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5

1kg 2kg 3kg 4kg 5kg

SUSTAIN 3

Ahmann AJ et al. Diabetes Care. 2018: 41:258-266

Parámetro S 1.0 E 2.0 P

A1c < 7.0% 67% 40% <0.0001

A1c < 6.5% 47% 22% <0.0001

Triple meta 56% 28% <0.0001



-1.64%: p -0.0001ni-s

DM2 en MTF c/s SU ≥90 dias



A1c 7-10% (8.17%). 93.45kg. DM2: 6.3 años

Glargina con TTT-30sem (29.2UI): 360

Semaglutida 0.5 mg/sem-30sem:362

Semaglutida 1.0 mg/sem-30sem: 360


-0.83%

-1.21%: p -0.0001ni-s

A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5

1kg 2kg 3kg 4kg 5kg

-5.17kg: p -0.0001

+1.15kg

-3.47kg: p -0.0001

SUSTAIN 4

Parámetro S 0.5 S 1.0 Glar P

A1c < 7.0% 57% 73% 38% <0.0001

A1c < 6.5% 37% 54% 18% <0.0001

Triple meta 47% 64% 16% <0.0001

Aroda V et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2017: 5:355-366



-1.8%: p -0.0001

DM2 en Insulina >20 UI c/s MTF ≥90 días


Hispano o latino: NA

A1c 7-10% (8.4%). 91.7kg. DM2: 13.3 años

Placebo-30 sem: 133

Semaglutida 0.5 mg/sem-30 sem:132


Doble ciego. ITT modificado. Superior

-1.4%: p -0.0001

-0.1%

A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5

1kg 2kg 3kg 4kg 5kg

-6.4kg: p -0.0001

-3.7kg: p -0.0001

-1.4kg

SUSTAIN 5

Rodbard HW et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018: 103:2291-2301

Parámetro S 0.5 S 1.0 Pbo P

A1c < 7.0% 61% 79% 11% <0.0001

A1c < 6.5% 41% 61% 5% <0.0001

Triple meta 54% 67% 7% <0.0001



FC

IgG4

Dulaglutida. Análogo GLP162 aa. 2 GLP1 unidos con sustitución de 3 aa

Unión a FC de IgG4. 59.67 Kilo Daltons

Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380

Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504

Marbury TC et al. Dabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358


SUSTAIN 7

-1.8%: p -0.0001ni-s

DM2 en MTF ≥1500mg y ≥90 días



A1c 7-10.5% (8.4%). 95.5kg. DM2: 7.5 años

Dulaglutida 0.75 mg/sem-40 sem: 299


Dulaglutida 1.5 mg/sem-40 sem: 299



-1.4%

-1.5%: p -0.0001ni-s

-1.1%

A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5

1kg 2kg 3kg 4kg 5kg

-6.5kg: p -0.0001ni-s

-3.0kg

-4.6kg: p -0.0001ni-s

-2.3kg

SUSTAIN 7

ParámetroD

0.75S 0.5 D 1.5 S.1.0 P

A1c < 7.0% 52% 68% 67% 79%<0.0001

0.0021

A1c < 6.5% 34% 49% 47% 67%<0.0001

<0.0001

Triple meta 44% 64% 58% 74%<0.0001

0.0001

Pratley RE et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2018: on line January 31



-1.50%: p -0.0001s

DM2 en MTF ≥1500 mg, ≥ 90 días

TFG ≥60 ml/min/1.73m2


A1c 7-10.5% (8.3%). 90.2kg. DM2: 7.4 años

Canagliflozina 300 mg/día-52 sem: 394


Doble ciego/dummy. ITT modificado. Sup

-1.0%

-5.3kg: p -0.0029 s

-4.2kg

A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5

1kg 2kg 3kg 4kg 5kg

SUSTAIN 8

Lingvay I et al. Lancet Dabetes and Endocrinology. 2019; on line September 17

Parámetro S 1.0 C 300 P

A1c < 7.0% 66% 45% <0.0001

A1c < 6.5% 53% 24% <0.0001

Triple meta 60% 40% <0.0001



-1.50%: p -0.0001s

DM2 en I-SGLT2 ≥ 90 días c/s MTF y/o SU


Hispano o latino: 7.3%

A1c 7-10% (8.0%). 91.7kg. DM2: 9.7 años

Placebo-30 sem: 151


Doble ciego. ITT modificado. Superior

-4.7kg: p -0.0001s

A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5

1kg 2kg 3kg 4kg 5kg

SUSTAIN 9

Zinman B et al. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2019: on line March 1st

Parámetro S 1.0 Pbo P

A1c < 7.0% 78.9% 18.7% <0.0001

A1c < 6.5% 56.1% 3.9% <0.0001

Triple meta 69.2% 15.5% <0.0001

-0.1%



-0.9kg

-1.7%: p -0.0001s

DM2 en MTF, SU y/o I-SGLT2 ≥ 90 días


Hispano o latino: NA -Europa-

A1c 7-11% (8.2%). 96.9kg. DM2: 9.3 años

Liraglutida 1.2 mg/día-30 sem: 287


Etiqueta Abierta. ITT modificado. NI-S

-5.5kg: p -0.0001s

-2.0kg

A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5

1kg 2kg 3kg 4kg 5kg

SUSTAIN 10

Capehorn M et al. Presented at Diabetes UK Annual Conference 2019. P 439

Parámetro S 1.0 L 1.2 P

A1c < 7.0% 80.4% 45.9% <0.0001

A1c < 6.5% 58.5% 24.8% <0.0001

Triple meta 75.6% 36.8% <0.0001

-1.0%



Semaglutida SC en los estudios SUSTAIN 1, 2, 3, 7 y 8 es superior a Placebo, Sitagliptina, Insulina glargina, Dulaglutida, Canagliflozina y Liraglutida en el logro de la triple meta metabólica: A1c <7%, sin hipoglucemia y sin incremento ponderal-con perdida ponderal



Semaglutida SC en el estudio SUSTAIN 5 en adición a insulina vs Placebo mostró ser unacombinación eficaz, sinérgica y segura



Semaglutida SC en el estudio SUSTAIN 9 en adición a I-SGLT2 -dapa, empa y canagliflozina-vs Placebo mostró ser una combinación eficaz, sinérgica y segura



SUSTAIN 6Un paradigma en prevención cardiovascular



Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published on line September 16, 2016


Semaglutida y Desenlaces Cardiovasculares en Diabetes Mellitus Tipo 2Steven Marso, Stephen Bain, Agostino Consoli y Cols

N Engl J Med 2016. Published online Septiembre 16Research Medical Center, Kansas City, MO

Steven P Marso

Cardiólogo


. Objetivo

. Estadística

. Perfil SUSTAIN 6

. Resultados

. Conclusión

Steven Marso et al. N Engl J Med 2016. Published online September 16, 2016


Demostrar que no existe un exceso de riesgodel 3MACE: muerte cardiovascular, infartomiocárdico o stroke con Semaglutida vs placebo en individuos con DMT2 y riesgo alto de ECA o ECA y/o ERC en tratamiento SoC



Objetivo

Diseño de no inferioridad vs placebo



Estadística

Regla F.D.A. Riesgo de MACE vs placebo o comparador activo

Fase preaprobatoria

1.3 1.81.0No-Inferior No-Inferior -condicionado- Inferior -rechazado-Superior

U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation

and Research -CDER-. December 2008


H.R para 3 MACE

. Hombre o mujer

. DM2*

. HbA1c ≥7%

. Riesgo cardiovascular alto**

. Enfermedad cardiovascular y/o ERC***

DMT2: Cualquier terapia, excepto A-GLP1, I-DDP4, Pramlintide o Insulina rápida *

60 años o más con HTA e HVI, DSVI o DDVI, albuminuria y/o ITB <0.9 **

50 años o más con ECoA, ECeA, EAP, ERC III-V y/o ICC II-III, excepto eventos ocurridos 90 días antes de la selección ***



Perfil SUSTAIN 6

Selección

. DM2 +

. ECA-ERC1

. FR-ECA2

3,2972,735: 83.0%1

562: 17.0%2

Seguimiento:

. Promedio de seguimiento 2.1 años

1,649 Placebo

1,648 Semaglutida

Placebo 0.5 y 1.0mg S.C/sem

Semaglutida 0.5 y 1.0mg S.C/sem

MACE

. MCV

. Infarto cardiaco

. Infarto cerebral

MACE

Objetivo 1º:

. Comité

Independiente



Resultados

. Edad promedio: 64 años y 40% femenino

. Duración media DM2: 13.9 años

. HbA1c promedio: 8.7%

. Riesgo cardiovascular alto: 17%

. Enfermedad cardiovascular y/o ERC: 83%

. 1940: 58.8%: ECA

. 353: 10.7%: ERC

. 442: 13.4%: ECA + ERC



Resultados


3-MACE. H.R: 0.74: 0.58-0.95

. R.R.R: 26%

. P N.I: <0.001

. P S: 0.02


6.6108/1648

8.9146/1649

3-MACE anualizado 4.23% R.R.R: 26% R.R.A: 2.3%P N.I: <0.001P S: 0.02NNT 43/2.1 añosNNT 18/5.0 años*

Semaglutida

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%


2.3

Reducciones similares del 3MACE y sus componentes

entre Semaglutida 0.5 y 1.0 mg

Asumiendo un comportamiento lineal *


2.744/1648

2.946/1649

Placebo Semaglutida

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

Muerte Cardiovascular


H.R 0.98: 0.65-1.48

P: 0.92

2.947/1648

3.964/1649

H.R 0.74: 0.51-1.08

P: 0.12

Infarto Miocárdico

1.627/1648

2.744/1649

H.R 0.61: 0.38-0.99

P: 0.04

Stroke


Fase Preaprobatoria

1.3 1.81.0No-Inferior No-Inferior -condicionado- Inferior -rechazado-Superior


and Research -CDER-. December 2008


H.R para 3 MACE


1.3 1.81.0No-Inferior Inferior -condicionado- Inferior -rechazado-Superior


and Research -CDER-. December 2008 el CIC

Para Vivir Más y Mejor

H.R para 3 MACE

0.740.58-0.95

0.8 0.90.6 0.70.5

HR 0.74: 0.5-0.95 = Superioridad



Conclusión

Semaglutida SC en el estudio SUSTAIN 6 demostró reducción significativa del objetivo primario compuesto por muerte cardiovascular, infarto miocárdico y stroke



Control glucémico y ponderalCambio a la semana 104 en A1c y peso en kg



-0.4%

-0.4%

-1.4% Δ 1.0%: P <0.001

-1.1% Δ 0.7%: P <0.001

A1c -0.5% A1c -1.0 A1c -1.5

1kg 2kg 3kg 4kg 5kg

-0.5

-0.7

-4.9kg Δ 4.3kg: P <0.001

-3.6kg Δ 2.9kg: P <0.001

SUSTAIN 6


A1c: 8.7%

A1c: 8.7%Semaglutida 0.5mg

Semaglutida 1.0mg

Placebo 0.5mg

Placebo 1.0mg

92.1kg

92.1kg

Posición en las Guías 2020




Las Evolución de las Guías 2018-2020…..el CIC

Para Vivir Más y Mejor

20

13

SA

VO

R-T

IMI

53

Sa

xa

gli

pti

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20

15

EL

IXA

Lix

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20

15

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20

17

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20

17

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Ca

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20

16

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20

17

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6

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20

13

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15

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20

18

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20

18

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58

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20

17

DE

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glu

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Resultado No Inferior (seguro). Resultado Superior (protector).

Primeros 13 CVOT en DMT2. 2013-2018

Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2ª Edición 2020el CICPara Vivir Más y Mejor

20

19

CR

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gli

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20

19

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20

19

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20

19

CA

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Lin

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tin

a

Resultado No Inferior (seguro). Resultado Superior (protector).

20

19

DA

PA

-He

art

Fa

ilu

re

Da

pa

gli

flo

zin

a

Resultado Superior (protector) en ERC e ICC.

Saga de CVOT en DMT2. 2019-…


Riesgo Cardiovascular Absoluto Anualizado en CVOT en DM2

3.0 4.0 5.0 6.02.0 7.0

DE

CL

AR

E

2.2

LE

AD

ER

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PA

-RE

G

3.9

RE

WIN

D

2.5

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3.7

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4.1S

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4.4

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EL

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5.6

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Y

5.8

EL

IXA

-18

0

6.3

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AM

INE

-90

7.8

CA

RO

LIN

A

2.1


MTF

ECA

ICC ERC

Peso Hipo

DM

DM

DM

DM

DM

Perfiles de Riesgo en DMT2Guía-Consenso ADA-EASD 2028

Davies MJ, D, Alessio D, Fradkin J et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes

Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetología. https://doi.org/10-1007/s00125-018-4729-5.

ECA: Enfermedad Cardiovascular Aterosclerosa

ERC: Enfermedad Renal Crónica

ICC: Insuficiencia Cardiaca Congestiva

Peso: Obesidad como problema central

Hipo: Hipoglucemia como problema central

ECA

AR-GLP1*. Liraglutida

. Semaglutida

. Dulaglutida

y/o

I-SGLT2*. Empagliflozina

. Canagliflozina

. Dapagliflozina

si HbA1c > meta agregar:

. I-DPP4 si no AR-GLP1

. Insulina basal

. Glitazona

. Sulfonilurea

DM

Estrategia para DMT2 y Riesgo alto de o con ECAStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019

Diabetes Care Volume 43, Supplement 1, January 2020

A1c*

Ind

ep

en

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nte

de

A1

c

A1c

ICC


. Canagliflozina

. Dapagliflozina

y/o


. Semaglutida

. Dulaglutida


. I-DPP4 si no en AR-GLP1 y no saxagliptina

. Insulina basal

. Sulfonilurea

. Nunca glitazona

DM

Estrategia para DMT2 y Riesgo alto de o con ICCferStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019


*In

de

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ien

te d

e A

1c

ERC


. Canagliflozina

. Dapagliflozina

y/o


. Semaglutida

. Dulaglutida


. I-DPP4 si no en AR-GLP1

. Insulina basal

. Sulfonilurea

. Nunca glitazona si coexiste ICC

DM

Estrategia para DMT2 y Riesgo alto de o con ERCStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019


A1c*

Ind

ep

en

die

nte

de

A1

c

Peso

AR-GLP1. Semaglutida

. Liraglutida

. Dulaglutida

. Exenatida

. Lixisenatida

I-SGLT2. Empagliflozina

. Canagliflozina

. Dapagliflozina


. I-DPP4 si no en AR-GLP1

. Precaución: Insulina basal, Sulfonilurea y Glitazona

DM

Estrategia para DMT2 y AdiposidadStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019


A1c

Hipo

I-DPP4

AR-GLP1. Liraglutida

. Semaglutida

. Dulaglutida

I-SGLT2. Empagliflozina

. Canagliflozina

. Dapagliflozina

GlitazonaPracaución: Insulina basal y Sulfonilurea

DM

Estrategia para DMT2 e HipoglucemiaStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019


A1c

$

Sulfonilurea

Glitazona

Insulina . NPH

. Análogas

Considerar:. I-DPP4

. I-SGLT2

. AR-GLP1

DM

Estrategia para DMT2 y Acceso LimitadoStandards of Care ADA 2020. Publicadas 19 diciembre 2019


A1c

A1c

Invalidez:. ↓ Retinopatía

. ↓ Nefropatía

. ↓ Neuropatía

2008

Evolución de la Cardio Diabetología

Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2ª Edición 2020

ECA

ICC

ERC

Morbimortalidad:. ↓ Infarto miocárdico

. ↓ Infarto cerebral

. ↓ Muerte cardiovascular

. ↓ Hospitalización ICC

. ↓ Progresión ERC

2020

Empagliflozina 2015

Liraglutida 2016

Semaglutida s.c 2017

Canagliflozina 2017-19

Dapagliflozina 2018-19

Dulaglutida 2019

Semaglutida oral 2023

Enrique C. Morales-Villegas MD

Internista y Cardiólogo

Director de -el CIC-

www.academiaelcic.com

Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)

. Amgen (C,C)

. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C,I)

. Novo Nordisk (C,C,I*)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanfer (C)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)


* SUSTAIN 1 y 4. PIONNER 1 y 3

* CVOT: SELECT -NL- y SOUL

elcicags

http://www.academiaelcic.com/

https://twitter.com/elcicags

https://www.youtube.com/channel/UCYU0qd7n4EZx3uvz8JOOJIQ

En Medicina, la perfección

en el diseño de una molécula si importa…



Respaldo-Seguridad

a) Incremento significativo de complicaciones de retinopatía: 50 (3.0%) vs 29 (1.8%): H.R 1.76: 1.11-2.78 con P 0.02b) Reducción significativa de nefropatía: 62 (3.8%) vs 100 (6.1%): H.R 0.64: 0.46-0.88 con P 0.005c) Reducción de PAS de 3.4 y 5.4 mmHg vs 2.2 y 2.8 mmHg con delta de -1.3 y -2.6 mmHg con P de 0.10 y <0.001 en los brazos de Semaglutida 0.5 y 1.0mg respectivamented) Incremento de 2.1 y 2.4 lpmin vs 0.1 lpmin con delta de 2 y 2.3 lpmin con P <0.001 para ambos brazos de Semaglutida 0.5 y 1.0 mg respectivamentee) Los síntomas gastrointestinales fueron más frecuentes en ambos brazos de Semaglutida; no hubo exceso de pancreatitis, colelitiasis, malignidad (incluyendo páncreas y tiroides), inmunogenicidad e hipoglucemia



la perfección se consigue cuando no hay nada más que ... 13... · la perfección se consigue...

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