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ducación Química (2016) 27, 286---291

www.educacionquimica.info

educaciónQuímicaOMUNICACIONES

a nanomedicina y los sistemas de liberacióne fármacos: ¿la (r)evolución de la terapiaontra el cáncer?

areli Rojas-Aguirre ∗, Karina Aguado-Castrejón e Israel González-Méndez

acultad de Química, Departamento de Farmacia, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad de México, México

ecibido el 25 de marzo de 2016; aceptado el 25 de julio de 2016isponible en Internet el 14 de septiembre de 2016

PALABRAS CLAVENanotecnología;Liberaciónde fármacos;Cáncer

Resumen El término nanotecnología hace referencia a una serie de disciplinas que estudian ymanipulan la materia a nivel de la nanoescala. Una de las áreas más importantes de la nanotec-nología es la nanomedicina, la cual está enfocada en gran medida en el diseno de nanosistemasde liberación de fármacos que prometen revolucionar las terapias convencionales, especial-mente aquellas dirigidas al tratamiento del cáncer. En este trabajo se presentan los aspectosfundamentales de la nanomedicina y el desarrollo de nanoacarreadores de fármacos anticancerí-genos, así como los retos y las perspectivas a considerar para que las nanoterapias se conviertanen una realidad.Derechos Reservados © 2016 Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Química.Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia CreativeCommons CC BY-NC-ND 4.0.

KEYWORDSNanotechnology;Drug delivery;Cancer

Nanomedicine and drug delivery systems: the (r)evolution of cancer therapy?

Abstract The term nanotechnology refers to a number of disciplines intended to study mate-rials and structures at the nanoscale. One of the most important areas of nanotechnology isnanomedicine, which is focused in great extent on the design and development of drug deliverysystems. These drug delivery platforms can display very sophisticated properties and uniquefeatures, and are considered as the revolution of the conventional chemotherapies, specificallythose to treat cancer. In this work we review the concept of nanomedicine and its application

on the design of nanocarriers of antineoplastic drugs and highlight some aspects that have to

he drug delivery platforms in to devices with possibilities to reach

Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Química.

be addressed to translate tclinical trials.All Rights Reserved © 2016

This is an open access item distr

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: ryareli@unam.mx (Y. Rojas-Aguirre).La revisión por pares es responsabilidad de la Universidad Nacional A

http://dx.doi.org/10.1016/j.eq.2016.07.002187-893X/Derechos Reservados © 2016 Universidad Nacional Autónombierto distribuido bajo los términos de la Licencia Creative Commons C

ibuted under the Creative Commons CC License BY-NC-ND 4.0.

utónoma de México.

a de México, Facultad de Química. Este es un artículo de accesoC BY-NC-ND 4.0.

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La nanomedicina y los sistemas de liberación de fármacos

Introducción

El término nanotecnología hace referencia a un campo mul-tidisciplinario que se encarga del estudio, el diseno, lasíntesis y la aplicación de materiales y sistemas funcionalesa través del control de la materia a nivel de la nanoescala(National Nanotechnology Initiative, 2016). Más que el gustopor manipular la materia a escalas de tamano reducidas, lointeresante de la nanotecnología es el estudio de las propie-dades físicas y químicas únicas de las nanoestructuras (porejemplo propiedades de superficie, reología, conductividadeléctrica y magnetismo, entre otras). En los últimos anos, lananotecnología ha impactado enormemente distintas áreasde investigación. Tal es el caso de la biología y la medicina.

La convergencia de la nanotecnología con otras discipli-nas como las ciencias de los materiales, la biología celulary molecular, las ciencias farmacéuticas y la medicina haresultado en toda una revolución tecnológica que se vislum-bra como la de mayor impacto en el futuro debido a suspotenciales aplicaciones en el diagnóstico y tratamiento deenfermedades (Kumar, Mansour, Friedman y Blough, 2013).No sorprende el hecho de que la combinación de tantas dis-ciplinas persiguiendo un mismo fin haya buscado tambiénser identificada, clasificada o nombrada. Nace el conceptode nanomedicina (Freitas y Freitas, 2005). En unos cuan-tos anos, el término «nanomedicina» ganó gran popularidad,pero también vino acompanado de un poco de confusióny problemas de interpretación, por lo cual, la organiza-ción The European Science Foundation, después de intensosdebates, estableció la siguiente definición (Duncan y Gaspar,2011):

Nanomedicina: la aplicación de la nanotecnología al diag-nóstico, la prevención y el tratamiento de enfermedades y,en consecuencia, al entendimiento de los procesos pato-fisiológicos que intervienen en el origen y curso de unaenfermedad determinada.

Esta definición abarca las 3 áreas principales que la nano-tecnología debe satisfacer para fines médicos.

1. Liberación de fármacos e ingeniería de tejidos. Estaárea se enfoca en el desarrollo de biomateriales nanoes-tructurados para construir sistemas que transporten yentreguen fármacos de manera controlada. O bien, encombinación con la biología celular, se puedan usar en elcampo de la medicina regenerativa para reparar o reem-plazar tejidos u órganos danados (Duncan, 2003; Duncany Gaspar, 2011).

2. Diagnóstico. Esta rama de la nanomedicina se enfoca enel diseno de nanodispositivos con la finalidad de iden-tificar una enfermedad a nivel celular o molecular pormedio de nanosistemas de imagen o nanobiosensores,los cuales contienen un componente biológico capaz dedetectar en tiempo real y con una alta sensibilidad unanalito determinado (Duncan y Gaspar, 2011).

3. Terapia y diagnóstico (teranósticos). Aquí se busca

disenar y aplicar nanomateriales que identifiquen unapatología y liberen moléculas terapéuticas simultánea-mente y de manera controlada (Janib, Moses y MacKay,2010).

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287

El objetivo de este trabajo consiste en presentar losspectos fundamentales de la nanomedicina aplicada al des-rrollo de nanoacarreadores de fármacos anticancerígenos.sí mismo se discuten algunos de los desafíos de las nanote-apias para que puedan ser trasladables a la clínica.

os nanosistemas de liberación de fármacos

istóricamente, los sistemas de liberación se han desarro-lado para modificar la vía de administración en beneficio delaciente, mejorar la biodisponibilidad, cambiar el perfil deiberación o mejorar una formulación para una nueva pre-entación y línea de venta. En contraste, la nanomedicinaropone que los sistemas de liberación se deben desarrollarara identificar el sitio blanco, el cual puede ser un órgano,na célula, un compartimento celular (núcleo, citoplasma)

incluso, un organelo (Maity y Stepensky, 2015), dirigirse al y entregar selectivamente su carga terapéutica. Además,ue la entrega del fármaco deberá ser de manera contro-ada en respuesta a un estímulo interno (pH, presencia denzimas o un cambio del potencial redox) o externo (luz,emperatura, campo magnético) (Mura, Nicolas y Couvreur,013) y que se podrán transportar simultáneamente variosármacos y/o biomacromoléculas (péptidos, proteínas ycidos nucleicos). Los sistemas más sofisticados, llamadosambién plataformas multifuncionales de liberación de fár-acos, incluirán componentes que permitirán rastrearloor técnicas de imagen y servirán también para diagnos-icar e identificar el estadio de una determinada patologíaMura et al., 2013; Kemp, Shim, Heo y Kwon, 2015; Mura youvreur, 2012).

Los materiales y las tecnologías que se han utilizado paraa construcción de nanosistemas de liberación de fármacoson muy diversos, pero se pueden clasificar de manera muyeneral en 2 grandes grupos (fig. 1) (Torchilin, 2014):

. Nanoestructuras orgánicas. En este grupo se encuentranlos materiales poliméricos con los que se construyennanoesferas, nanocápsulas, micelas, liposomas, dendrí-meros y conjugados polímero-fármaco.

. Nanoestructuras inorgánicas. Bajo esta clasificaciónestán las nanopartículas de óxidos metálicos, nanopar-tículas de sílica mesoporosa y nanotubos de carbono.

El estudio y la manipulación de las propiedades fisico-uímicas propias de cada una de estas tecnologías, juntoon diversas estrategias de química de conjugación enombinación con la biología molecular, ha dado lugar aa construcción de plataformas altamente sofisticadas. Lagura 2 representa una nanoplataforma ideal que trans-orta un fármaco convencional y ácidos nucleicos queueden ser ADN o ARN (terapia génica) para tener un efectoinérgico en el tratamiento de algún padecimiento. Estalataforma está compuesta de 3 sistemas poliméricos. Unoe ellos será el que reaccione ante un estímulo interno

externo, otro permitirá hacer el sistema biocompatible un tercero brindará estabilidad fisicoquímica al sistema

oloidal. La versatilidad de los polímeros permite ade-ás anclar marcadores fluorescentes y/o radioligandos paraiagnosticar o estudiar la biodistribución del acarreador eniferentes órganos y tejidos. El anticuerpo permitirá que la

288 Y. Rojas-Aguirre et al.

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Nanoesfera Nanocápsula Micela Liposoma Nanopartículade oro

Sílicamesoporosa

Óxidosmetálicos

Nanotubo decarbonoConjugado polímero-fármacoDendrímero

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Figura 1 Representación de nanoestructuras orgánicas (a

anoplataforma reconozca e interactúe específicamenteon la célula blanco.

anomedicina y cáncer

l cáncer comienza como una enfermedad localizada,ue posteriormente se disemina a sitios distantes de dondeomenzó (metástasis), proceso que involucra una serie deambios bioquímicos que hace del cáncer un padecimientouy complejo (Floor, Dumont, Maenhaut y Raspe, 2012). Su

ratamiento recae en gran medida en la quimioterapia. Elecanismo de acción de la mayoría de los agentes quimio-

erapéuticos se basa en la interferencia de la proliferaciónelular para evitar la división celular descontrolada de lasélulas cancerosas. Sin embargo, las células sanas tambiéne encuentran en constante proceso de proliferación (enste caso regulada), por lo que un antineoplásico no discri-inará entre una célula sana y una maligna, traduciéndose

n efectos adversos muy severos durante el tratamiento.Sin duda alguna, la nanomedicina se vislumbra como la

uerta de entrada a una serie de estrategias de diagnós-ico y tratamiento que superen muchos de los obstáculosue enfrentan las terapias convencionales. Las razones por

as cuales se considera que la nanomedicina enfocada aliagnóstico y los sistemas de liberación revolucionará losratamientos contra el cáncer son (Misra, Acharya y Sahoo,010):

Polímero biocompatible

PolímeroEstímulo-sensible

Polímero para estabilidadcoloidal

Marcador fluorescente

Radioligando para técnicas deimagen y/o diagnóstico

Anticuerpos (ligando dereconocimiento)

Fármaco

Ácidos nucleicos

igura 2 Representación de una nanoplataforma multifuncio-al para terapia y diagnóstico.

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orgánicas (b) para el transporte y liberación de fármacos.

. Debido a su estructura y tamano, los nanosistemas sepueden «cargar» con una gran cantidad de fármaco,creando sistemas tipo reservorio, con lo cual se podríadisminuir el número de dosis en un tratamiento. Por otrolado, manipulando la estructura y las propiedades fisi-coquímicas, se pueden cargar 2 fármacos diferentes enun solo sistema para dar lugar a terapias de combinación(Zhang, Wong, Xue, Eoh y Wu, 2016).

. Debido a su versatilidad química, los nanosistemas pue-den ser funcionalizados en su superficie con moléculasque reconozcan selectivamente a la célula cancerígena(péptidos, proteínas, anticuerpos) y con polímeros queoptimicen su farmacocinética (Liu y Auguste, 2015).

. Los nanoacarreadores se pueden disenar para superar oevitar la resistencia a los fármacos que transportan (Baoet al., 2016).

. Se pueden construir plataformas multifuncionales paradiagnosticar y tratar un proceso tumoral simultánea-mente (Mura y Couvreur, 2012).

Idealmente, después de su administración, el nanoa-arreador deberá ser capaz de alcanzar el tejido tumoralibrando todas las barreras biológicas presentes y, una vezn el blanco, liberar el fármaco pero, ¿cómo sucede?

Numerosos trabajos han demostrado que los nanosis-emas de liberación se pueden localizar en el tumor yermanecer en el mismo debido a su tamano nanométrico,a sea por acumulación pasiva o activa. A continuación, seescriben estos mecanismos.

Acumulación pasiva. Una de las características másmportantes que distingue al tejido tumoral es que, paraue las células crezcan rápida y descontroladamente, debeaber una estimulación de la angiogénesis, lo cual da lugar

una arquitectura defectuosa con fenestraciones que vane los 10 a los 800 nm. Esta patofisiología única, en com-inación con un pobre drenaje linfático, se conoce comofecto de permeabilidad y retención aumentada (EPR porus siglas en inglés, enhanced permeability and retentionffect) (Ferrari, 2005). Así, los sistemas de tamano nanomé-

rico llegan al tejido tumoral por difusión pasiva, se internan

través de las fenestras y permanecen allí por un tiemporolongado debido al escaso drenaje linfático (fig. 3a).e esta manera, se pueden alcanzar concentraciones del

La nanomedicina y los sistemas de liberación de fármacos 289

Célulacancerosa

Célulaendotelial

a b Receptor

Nanoacarreador

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Eeeqnculiposomal ha demostrado eficacia solo en el sarcoma deKaposi y el cáncer de ovario deben continuar. En cuanto ala frecuencia del uso de Doxil® en comparación con Dox,no se encontraron reportes generales latinoamericanos ni

Liposoma

Doxorrubicina

Figura 3 Representación de la acumulación pasiva (

nanosistema hasta 10 veces más altas en el tumor en com-paración con el tejido sano (Misra et al., 2010).

Acumulación activa. Las células tumorales suelen sobre-expresar algunos tipos de receptores de membrana quepromueven su crecimiento descontrolado. Si el nanoa-carreador se «decora» con un ligando (péptido, proteína oanticuerpo) que reconozca al receptor, se dirigirá y acumu-lará preferentemente en el tejido tumoral, en donde deberáliberar su carga terapéutica (fig. 3b) (Wicki, Witzigmann,Balasubramanian y Huwyler, 2015).

Los primeros nanofármacos en el mercado

A la fecha, existen 2 nanofármacos en el mercado para eltratamiento del cáncer: Doxil® y Abraxane®. Este últimoconsiste en nanopartículas de albúmina cargadas con pacli-taxel y se introdujo en el 2005 para el tratamiento de cáncermetastásico de mama, pulmón y páncreas. Abraxane® seconsidera un nanofármaco relativamente exitoso con un per-fil de toxicidad razonable, no obstante, es preciso continuarlas investigaciones sobre la interacción de la nanoformu-lación con diferentes tumores en distintos estadios dela enfermedad, así como la elucidación del mecanismode acumulación y el proceso de liberación del paclitaxel(Abraxane, 2016).

Doxil®

La doxorrubicina (Dox) es uno de los agentes anticanceríge-nos más efectivos que se conocen. Es activo contra más tiposde cáncer incluyendo leucemia, linfoma, pulmón, ovario ymama, que cualquier otro agente antineoplásico. Al igualque otros anticancerígenos, Dox actúa aleatoriamente en elorganismo, provocando severos efectos adversos (náuseas,vómito, mielosupresión, alopecia). El más grave de elloses la cardiotoxicidad irreversible dosis-dependiente, que vadesde una arritmia hasta un paro cardíaco con una mortali-dad a 2 anos de hasta un 60%, hecho que limita enormemente

su uso (Mitry y Edwards, 2016). En 1979, Gabizon y Bareholzcomenzaron a investigar sobre la capacidad de los liposo-mas para encapsular, transportar y liberar Dox. Después de17 anos, en 1996, la Food and Drug Administration (FDA)

ctiva (a) de un nanoacarreador en el tejido tumoral.

probó Doxil® (fig. 4), un sistema de liposomas funcionali-ados con polietilenglicol encapsulando Dox, para tratar elarcoma de Kaposi, padecimiento en donde demostró mayorficacia en comparación con Dox libre. En 1998 se apruebau uso en cáncer de ovario y en 2003 para cáncer de mama.n estos 2 últimos casos, se ha reportado que la eficacia esquivalente a los tratamientos convencionales pero que lantensidad de algunos efectos adversos, como la alopecia,e ve reducida (Barenholz, 2012). No obstante, la disminu-ión de la cardiotoxicidad es un tema controversial (Xing,an, Yu y Shen, 2015). Es por esto que numerosos esfuerzosontinúan en la búsqueda de acarreadores que entreguenelectivamente Dox a su blanco terapéutico y se reduzca ovite el dano a las células cardíacas (Dawidczyk et al., 2014).

os nanofármacos en México

l seguimiento de Doxil® a 2 décadas de su introducción enl mercado ha permitido demostrar la eficacia del mismon algunos tipos de cáncer; sin embargo, consideramosue aún no es posible evidenciar el impacto de esteanofármaco en la sociedad en comparación con Doxonvencional. Para ello, estudios sobre la frecuencia de suso, nanotoxicología e investigaciones sobre por qué Dox

Polietilenglicol

Figura 4 Representación de Doxil®.

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Duncan, R. y Gaspar, R. (2011). Nanomedicine(s) under the Micros-

igura 5 Suministro de Dox y Dox liposomal a pacientes delNCAN de enero a mayo del 2013.

nivel mundial hasta el momento. Este hecho nos motivó indagar sobre el uso actual de Dox liposomal en México.ncontramos que Dox liposomal está incluido en el Cuadroásico de Medicamentos de la Secretaría de Salud y su usostá indicado en el tratamiento de cáncer de mama, ovario yarcoma de Kaposi (Cuadro básico de medicamentos, 2015).osteriormente, realizamos una búsqueda en las bases deatos del Instituto Nacional de Cancerología (INCAN) paranvestigar la frecuencia de su uso (incan-mexico.org, 2013).a figura 5 muestra el número de pacientes que se trataronon Dox liposomal en el 2013, que es mínimo en compara-ión con los pacientes tratados con Dox convencional. Noe encontraron registros que especificaran el tipo de cáncerara el cual se utilizó el nanofármaco ni ningún otro dato alespecto. En general, la información que se tiene registradas muy escasa y no permite concluir si el poco uso deoxil® está relacionado con la respuesta clínica, el costo,l abasto/desabasto o una brecha entre el mundo nano, losrofesionales de la salud y la población en general.

anomedicina y cáncer: retos y perspectivas

asta diciembre del 2014, la base de datos Web of Sciencerrojaba 57,944 publicaciones con el criterio de búsquedaanotecnología-cáncer. Un total de 1,381 nanosistemas deiberación se encontraban en estudios clínicos, siendo, laran mayoría de ellos, modificaciones a los nanoacarrea-ores ya existentes (Abraxane® y Doxil®) (Wicki et al.,015). Estos datos reflejan un abismo entre los nanosistemasada vez más complejos que se construyen en un labora-orio de investigación y los que alcanzan a ser evaluadoslínicamente. Desde nuestro punto de vista, es momentoe hacer una pausa y reflexionar sobre el curso que debeeguir la nanomedicina aplicada al cáncer. Si bien el disenoe nanosistemas super-sofisticados genera una fuente deonocimiento invaluable, antes que seguir agregando másomponentes a estas plataformas, es fundamental apren-er de la historia de Doxil® y Abraxane® para profundizarn el entendimiento de las propiedades fisicoquímicas crí-icas que impactan en el desempeno de los nanofármacosn vivo para optimizar las propiedades de los ya existentes oara el diseno racional de otros nanofármacos. Por otro lado,

esulta esencial establecer y estandarizar técnicas analíticasue permitan la completa caracterización de los nanosiste-as fisicoquímica y biológicamente. Así mismo es vital dar

F

Y. Rojas-Aguirre et al.

n seguimiento al uso de los nanofármacos en la clínica paranvestigar el éxito real de estas terapias.

onclusiones

a nanomedicina va avanzando a pasos agigantados y se vis-umbra como una de las áreas más prometedoras para elratamiento de distintas enfermedades, especialmente deláncer. Un gran número de nanoplataformas que diagnos-ican, reconocen un blanco terapéutico y entregan uno oarios fármacos de manera controlada se han desarrollado.o obstante, el diseno racional y el estudio sistemático de

as plataformas de liberación es fundamental para determi-ar si tienen posibilidades de llegar a la clínica.

Hoy en día, el concepto de nanomedicina se encuentraresente en centenares de publicaciones, libros y monogra-ías. El conocimiento en este campo se ha ido acumulandoe manera tan rápida que es preciso cuestionarnos sobre elamino que ha tomado la nanomedicina, el curso que seguirá

cómo impactará en la salud de la población. Para ello, esrimordial analizar si con la nanomedicina esperamos unaevolución o una evolución de las terapias para tratar losadecimientos que hasta ahora siguen siendo un reto paraa medicina.

inanciamiento

acultad de Química, PAIP 5000-9157.

onflicto de intereses

os autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

gradecimientos

os autores agradecen a la Facultad de Química por el finan-iamiento de este trabajo (PAIP 5000-9157).

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