LA MORFINA

La morfina es un alcaloide fenantreno del opio siendo preparado el sulfato por neutralización con ácido sulfúrico. La morfina, es una sustancia controlada, opioide agonista utilizada en premedicación, anestesia, analgesia, tratamiento del dolor asociado a la isquemia miocárdica y para la disnea asociada al fracaso ventricular izquierdo agudo y edema pulmonar. La morfina es un polvo blanco, cristalino, inodoro y soluble en agua. La estructura molecular es (C17H19NO3)2 H2SO4 5H20 con un peso molecular 758.83. El sulfato de morfina es quimicamente designado como sulfato 7,-8-Didehidro-4, 5-epoxi-17-metill-(5a,6a)morfinan-3,6-diol sulfato (2:1)(sal), pentahidrato, con la siguiente fórmula estructural:

Mecanismos de Acción

El preciso mecanismo de acción de la morfina y otros opioides no es conocido, aunque se cree que esta relacionado con la existencia de receptores estereoespecíficos opioides presinápticos y postsinápticos en el sistema nervioso central (SNC) y otros tejidos. Los opioides imitan la acción de las endorfinas produciendo una inhibición de la actividad de la adenilciclasa. Esto se manifiesta por una hiperpolarización neuronal con supresión de la descarga espontanea y respuestas evocadas. Los opioides también interfireren en el transporte transmembrana de iones calcio y actua en la membrana presináptica interferiendo con la liberación del neurotransmisor.

FARMACODINAMIA, FARMACOCINÉTICA Y METABOLISMO

Farmacodinamia

El efecto primario de la morfina se manifiesta en el SNC y órganos que contienen músculo liso. La morfina produce analgesia, euforia, sedación, disminución de la capacidad de concentración, náuseas, sensación de calor en el cuerpo, pesadez en los miembros, sequedad de boca, y prurito. La morfina es improbable que produzca depresión miocárdica o hipotensión directamente. Sin embargo, la reducción del tono del sistema nervioso simpático en las venas periféricas produce un estancamiento con reducción del retorno venoso, gasto cardiaco y presión arterial. La morfina puede reducir la presión arterial por inducir histamino liberación, o bradicardia por aumento de la actividad del vago. La morfina puede también tener un efecto directo depresor sobre el nodo sinusal y actuar disminuyendo la conducción por el nodo aurículo-ventricular. La morfina produce depresión respiratoria dosis dependiente principalmente mediante un efecto depresor directo sobre el centro de la respiración en el cerebro. Este se caracteriza por disminución de la respuesta al dióxido de carbono aumento de la PaCO2 basal y desplazamiento de la curva de respuesta al CO2 a la derecha. La morfina disminuye el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneal con ventilación controlada. La morfina puede causar

rigidez muscular, especialmente en los músculos abdominales y torácicos, cuando es administrada a grandes dosis. La morfina puede causar espasmo del tracto biliar y aumentar las presiones del conducto biliar común que puede asociarse a distress epigástrico o cólico biliar. El estreñimiento puede acompañar a la terapia con morfina secundaria a la reducción de las contracciones peristálticas de los intestinos y aumento del tono del esfinter pilórico, válvula ileocecal y esfinter anal. La morfina puede causar vómitos y náuseas por estimulación directa de la zona trigger quimioreceptora en el suelo del cuarto ventrículo, por aumento de las secreciones gastrointestinales y disminución de la propulsión intestinal. La morfina aumenta el tono y la actividad peristáltica del ureter. La morfina deprime el reflejo de la tos por efecto directo sobre la médula.

Farmacocinética y Metabolismo

La morfina es administrado normalmente por vía intravenosa en el periodo perioperatorio con una inciación del efecto de menos de un minuto con un efecto analgésico pico que aparece a los 20 minutos de la inyección. La morfina intramuscular tiene una iniciación del efecto de unos 15-30 minutos, y un efecto pico de 45-90 minutos. La absorción de la morfina del tracto gastrointestinal no es fiable, sin embargo, esto no excluye su uso con dosis más grandes para lograr niveles analgésicos. La duración de acción es de unas 4 horas. Los niveles plasmáticos de morfina no se correlacionan con la actividad farmacológica, reflejando una demora en la penetración de la morfina a través de la barrera hematoencefálica. La pobre penetración de la morfina en el SNC es por su relativamente pobre solubilidad en lípidos (1), 90% de ionización a pH fisiológico (2), unión a las proteinas (3), y conjugación con el ácido glucurónico (4).

La morfina es metabolizada primariamente por conjugación con el ácido glucurónico en el hígado y otro lugares, especialmente en riñones. Alrededor del 5-10% de la morfina aparece como morfina-6-glucuronido, un metabolito activo que produce analgesia y depresión de la ventilación acumulandose en pacientes con insuficiencia o fallo renal.

La vida media de eliminación es de 114 minutos para la morfina y de 173 minutos para la morfina-3-glucuronido, un inactivo y predominante metabolito.

Indicaciones y Uso

La morfina esta indicada para el control del dolor severo y se usa en

premedicación, analgesia, anestesia, tratamiento del dolor asociado con

isquemia miocárdica, y/o disnea asociada con el fallo ventricular izquierdo

agudo y edema pulmonar.

PRECAUCIÓN:

 Puede aparecer depresión neonatal debido a que la placenta no ofrece

dificultad al paso de los opioides por la placenta. El uso crónico en la madre de

opioides puede producir adición intrauterina. La morfina debe ser utilizada con

precaución en pacientes con traumatismo craneoencefálico o patología

intracraneal. La morfina puede oscurecer el curso clínico de estos pacientes y

la depresión ventilatoria puede conducir a un aumento de la presión

intracraneal.

CONTRAINDICACIONES, REACCIONES ADVERSAS, INTERACCIÓN DE

FARMACOS

Contraindicaciones

La morfina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la droga,

en pacientes con depresión respiratoria en ausencia de equipo de resucitación

y en pacientes con asma agudo o severo. La respuesta anafiláctica a la morfina

es rara. Más normalmente se ve una liberación de histamina por los mastocitos.

Reacciones Adversas

Cardiovascular:Hipotensión, hipertensión,

bradicardia, y arritmias

Pulmonar:

Broncoespasmo, probablemente

debido a efecto directo sobre el

músculo liso bronquial

SNC: Visión borrosa, síncope, euforia,

disforia, y miosis

Gastrointestinal:

Espasmo del tracto biliar,

estreñimiento, náuseas y

vómitos, retraso del vaciado

gástrico

Las reacciones alérgicas incluyen prurito y urticaria.

Interacción de fármacos

La depresión ventilatoria puede ser potenciada por anfetaminas, fenotiazinas,

antidepresivos tricíclicos, e inhibidores de la monoamino oxidasa. Las drogas

simpaticomiméticas pueden aumentarla analgesia producida por los opioides.

Los efectos sobre el sistema nervioso central y respiratorio son potenciados por

el alcohol, sedantes, narcóticos, antihistamínicos, fenotiazinas, butirofenonas,

inhibidores de la aminooxidasa, antidepresivos tricíclicos y cimetidina.

Dosis y Administración

Dosis

Intravenosa:2-15 mg (0.05-0.2 mg/kg en pacientes pediátricos; máximo 15 mg); Inducción dosis de 1 mg/kg IV.

Oral:10-30 mg cada 4 horas si es necesario; liberación lenta, 15-60 mg cada 8-12 horas.

Intramuscular/subcutanea:2.5-20 mg (0.05-0.2 mg/kg en pacientes pediátricos; máximo 15 mg).

Rectal: 10-20 mg cada 4 horas.

intratectal Adultos, 0.2 a 1.0 mg.

Epidural: Adultos, 3 a 5 mg.

Vías de Administración

La morfina puede utilizarse por vía oral, intramuscular, intravenosa, subcutanea, rectal o como analgésico intratecal o epidural. Las dosis deben ser individualizadas tomando en cuenta la edad, peso, estado físico, medicaciones, patología asociada, tipo de anestesia utilizado, y procedimiento quirúrgico.

ANFETAMINAS

DEFINICIÓN: La anfetamina o d, l-anfetamina es un agente adrenérgico,

simpaticomimético de acción central. Estimulante potente del SNC.

HISTORIA:

 La anfetamina fue sintetizada por primera vez  en 1887 por el químico alemán L.

Edeleano que la designó como fenilisopropilamina. Las acciones sobre el SNC se

reportan en 1933.  El uso médico experimental de las anfetaminas comenzó en el

decenio de 1920 para combatir fatiga e incrementar alerta. En 1927 aparece el

inhalador benzedrina, aumenta la T.A., produce vasoconstricción, es broncodilatador.

La anfetamina se ha usado para mejorar el rendimiento físico e intelectual. Se convirtió

en droga de abuso y adicción. En EE.UU. la producción pasó de media tonelada en

1990 a más de nueve toneladas en 2000 (Anfetamina Wikipedia).

ESTRUCTURA QUÍMICA:

La molécula anfetamínica es una fenilisopropilamina, las anfetaminas derivan de la

feniletilamina. Es derivado químico de la efedrina. Es una molécula quiral. Existen tres

formas estructurales (enantiómeros) activas de la anfetamina, que se diferencian por la

posición del carbono asimétrico, forma racémica (d, l-anfetamina), dextroanfetamina y

levoanfetamina. La forma racémica es una mezcla equimolar de ambos isómeros

ópticos. La dexanfetamina es responsable casi en su totalidad de la actividad

farmacológica del compuesto. También derivados de la fenilisopropilamina son la

fenmetracina, la metanfetamina y el dietilpropión. La dextroanfetamina es cuatro veces

más estimulante que la levoanfetamina, y dos veces más que la forma racémica; la

metanfetamina es algo superior a la dextroanfetamina. (Bueno J. y col. 1985).

CLASIFICACIÓN:

La expresión anfetamina tiene varias acepciones posibles:

Anfetamina, dexanfetamina, metanfetamina.

Estimulantes tipo anfetamina, que tienen estructura química análoga o derivada de la

molécula de anfetamina, con propiedades clínicas similares, actividad farmacológica

comparable: metilfenidato, desmetilfenidato, MDMA (3,4Methilene-dioxy-N-

methylanphetamina) se conoce también como Ecstasy, E, Adam, X, XTC y Empathy,

intensifica y acelera el efecto de la serotonina.

Anorexígenos: fenproporex, dietilpropión, fentermina, benzfetamina, fendimetrazina

(Wikipedia Anfetamina).

FARMACOCINÉTICA:

Las anfetaminas se ingieren por vía oral en forma de sulfato o de clorhidrato; se

absorben rápidamente por la mucosa del intestino delgado; son liposolubles, lo que

permite su penetración al SNC; la concentración máxima plasmática se alcanza

alrededor de los 100 minutos después de ingerida. Del 20 al 50% del fármaco se

excreta sin modificaciones, con una vida media de 6 a 12 horas, la excreción aumenta

al acidificar la orina. Los alimentos no deterioran la absorción de estos medicamentos

(Dulcan M. 1990).

La semivida de la dextroanfetamina es relativamente corta. Su acción se inicia

después de 30 minutos de haber sido administrada, el efecto máximo entre la primera

y la segunda hora, la acción finaliza antes de las cinco horas (Wikinski S. Jufe G.

2006).

FARMACODINÁMICA. MECANISMOS DE ACCIÓN:

La dextroanfetamina incrementa la neurotrasmisión de dopamina y noradrenalina.

La anfetamina se une a receptores presinápticos de NA y DA en el SNC y los activa,

induce la liberación de NT de las vesículas de los terminales nerviosos, aumenta la

salida de DA nuevamente sintetizada a la hendidura sináptica, inhibe la recaptación

presináptica de estos trasmisores, también inhibe la actividad de la MAO (Dulcan M.

1990). Tiene una acción débil agonista serotoninérgica.

Los psicoestimulantes actuarían canalizando la infra o la supraestimulación, la

sobre o la infraenfocada atención, la incrementada o disminuida actividad autonómica;

los psicoestimulantes pueden incrementar la estimulación basal cerebral, mientras que

incrementan la inhibición cortical y la atención selectiva. Aunque la respuesta

cualitativa es semejante a los normales, los muchachos hiperactivos evidencian una

respuesta cuantitativa mayor a los estimulantes. También los niños pueden reportar

sentimientos de tristeza, mientras que los adultos reportan euforia, lo que sugiere que

hay diferencias relacionadas con la edad en la respuesta a los estimulantes (Dulcan M.

1990).

Según Groves, el mecanismo de acción de las anfetaminas en el tratamiento del

niño hiperquinético depende del estímulo de células dopaminérgicodependientes, que

inhiben el sistema motor subcortical, y que utilizan al GABA como neurotrasmisor

(Groves P. 1983 citado por Bueno J. 1985).

Recomiendo ver mecanismo de acción en la sección de metilfenidato.

EFECTOS SECUNDARIOS:

toda medicación simpaticomimético se puede potenciar si se administra

junto con psicoestimulantes. Los IMAO enlentecen el metabolismo de los

estimulantes y así potencian los efectos tóxicos.

USOS EN TERAPÉUTICA PSIQUIÁTRICA:

Cuando se decide el uso de psicoestimulantes, se debe informar tanto al paciente

como a sus familiares de las características de la medicación y como se va a usar. Es

necesario conocer las condiciones de salud del paciente.

El tratamiento de los trastornos de déficit de atención con hiperactividad (TDAH)

con drogas psicoestimulantes tiene sus limitaciones; la respuesta es parcial o nula

aproximadamente en el 20% de los pacientes, existe la posibilidad de efectos rebote,

de abuso potencial, y de efectos adversos.

Desde que en 1937 se descubrieron los efectos calmantes de las anfetaminas sobre

la hiperactividad, se han realizado estudios controlados que han documentado la

eficacia del tratamiento estimulante en niños hiperactivos. Drogas estimulantes que

potencian la actividad dopamínica, como el metilfenidato, la pemolina y las

anfetaminas, son importantes en el tratamiento del TDAH, mejoran los síntomas de

una forma dosis-dependiente, también mejoran la autoestima y el funcionamiento tanto

académico como ocupacional (Toone B. and Van Der-Linden G. 1997).

Ha sido reportada la utilidad de la d.anfetamina en el tratamiento de atención

deficitaria, en niños con trastornos profundos del desarrollo sin empeorar los síntomas

del trastorno (Geller B. et al. 1981, citados por Rogeness G. 1983).

En estudios realizados por Van Kammen, 107 pacientes esquizofrénicos que recibieron anfetaminas, no evidenciaron cambios en los síntomas psicóticos, 81 pacientes señalaron mejoría clínica (Van Kammen et al. 1980). En otra investigación realizada por el mismo autor, se encontraron cambios heterogéneos en 45 pacientes esquizofrénicos a los que se les administró d.anfetamina, 18 pacientes empeoraron, 14 pacientes no cambiaron, 13 pacientes mejoraron. (Van Kammen D. et al. 1982).

Se ha demostrado que algunos pacientes depresivos responden a d.anfetamina con una elevación del humor (Silberman E. et al. 1981). La respuesta humoral a la d.anfetamina, aparece correlacionada con una respuesta favorable al tratamiento con imipramina, y a bajos niveles de MHPG urinario previos al tratamiento. Baja respuesta a la d.anfetamina, aparece correlacionada con una respuesta favorable a amitriptilina y a niveles altos de MHPG. La elevación transitoria del humor, en respuesta a anfetaminas o a metilfenidato ocurre en una proporción substancial de sujetos normales. Parece ser más frecuente en hombres jóvenes, y menos frecuente en mujeres ancianas, con un alto grado de variación individual en las respuestas. Los hallazgos de los autores, concernientes a predicción de respuesta al tratamiento, no pueden considerarse demostrativos del valor para seleccionar un antidepresivo específico (Brown P. and Brawley P. 1983).

Las propiedades estimulantes del humor y alterantes psicomotores de las anfetaminas, le dan particular interés como potencialmente terapéuticas en pacientes depresivos. La administración IV de d.anfetamina en un grupo de depresivos endógenos, produjo marcado incremento en activación psicomotora y en el recuerdo de material emocionalmente importante. Las anfetaminas también se han relacionado con mejoría en items de escalas psiquiátricas vinculadas a depresión ansiosa y a alteraciones paranoides. Los pacientes depresivos señalaron mayor elación siguiente a la administración de anfetaminas. Los pacientes bipolares exhibieron una tendencia significativamente mayor a responder con euforia que los monopolares. La diversidad de las respuestas y la independencia de las dimensiones de las respuestas individuales, determinaron la heterogeneidad de la literatura sobre anfetaminas. Estu-dios han demostrado respuestas similares en activación y elevación del humor, así como variabilidad considerable de respuestas individuales en voluntarios no depresivos.

Pacientes bipolares respondieron más frecuentemente con euforia incrementada que los unipolares, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en otros aspectos como activación o depresión. Lo que sugiere que la respuesta anfetamínica puede depender de predisposiciones biológicas y de personalidad. Hay datos que soportan el concepto de una vulnerabilidad subyacente en pacientes esquizofrénicos comparados con pacientes depresivos.

Estudios han señalado, que pacientes depresivos quienes no evidencian respuesta antidepresiva con anfetaminas, pueden ser distintos electrofisiológicamente, y que factores genéticos pueden ser importantes al determinar respuestas de anfetaminas, independientemente de los niveles de éstas en sangre (Silberman E. et al. 1981).

Bulimia nerviosa es una condición en la que el paciente sucumbe a la necesidad de comer en exceso. Durante el episodio bulímico, gran cantidad de alimento de alto valor calórico es ingerido de forma rápida. Metilanfetamina IV ha reducido notablemente la ingesta alimenticia en pacientes bulímicos, además ha producido euforia, disminución del apetito, incremento de la vigilia.

La metilendioxi-meta-anfetamina (MDMA) (éxtasis) puede aliviar los síntomas de los desórdenes de estrés post-traumático (DSPT) en pacientes resistentes a otros tratamientos sin efectos secundarios graves (Mrthoefer MC, Wagner MT 2010).

DOSIFICACIÓN:

La dosis de dextroanfetamina es de 5 a 15 mg cada 3 a 4 horas, o de 20 a 45 mg/día. Existen fórmulas de liberación sostenida.

La dosis de anfetamina puede variar desde 10 a 90 mg/día. La dosis de 10 mg es activa. Dosis activa de dexanfetamina 5 mg. Dosis activa de metanfetamina 3 mg.

CONTRAINDICACIONES:

El uso de psicoestimulantes tiene las siguientes contraindicaciones: glaucoma, patología cardiovascular, hipertiroidismo, hipertensión arterial, síntomas psicóticos. En pacientes con antecedentes de abuso de sustancias, si se decide el uso la medicación debe ser administrada bajo la responsabilidad y control de otra persona. Los psicoestimulantes no deben ser usados junto con IMAO.

Pacientes con tics, ansiedad intensa, antecedentes personales o familiares de enfermedad de Gilles de la Tourette, tienen contraindicado el uso de psicoestimulantes.

Pacientes con convulsiones no deben usar psicoestimulantes a menos que sea bajo la autorización de un neurólogo (Wikinski S. Jufe G.2006).

Lisdexanfetamina LDX es una prodroga anfetamina aprobada para niños y adultos con TDAH. Se ha señalado que mejora la lectura así como la ejecución en adultos y niños. No tiene efectos sobre el sueño (Kollins S. 2010).