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La inmunoterapia hoy. Prueba de concepto en melanoma
I Curso de inmunología básica y aplicada a oncología
Alfonso BerrocalHospital General
Valencia
Tipos de inmunoterapia del melanoma
• Bioquimioterapia
• Citoquinas
• Interferón
• Interleuquina
• Inmunoterapia especifica
• Vacunas
• Transferencia de células sensibilizadas
• Proteínas de control inmune
• Anticuerpos anti-CTLA4
• Anticuerpos anti-PD-1
• Otros: Anti GITR, Anti CD137
Interferon
Supervivencia a largo plazo 50%7% reducción tasa de recaída
3% mejoría en supervivencia (mejor en estudios recientes)
Dosis altas o bajas
Duración: 12-18 meses
Wheatley, Cancer Treat Rev 2004
Mocellin, J Natl Cancer Inst 2010
Interleukina-2
• Actividad inmunomoduladora y citotóxica
• Altas dosis IV aprobadas por FDA 1998 fase II con 270 pacientes
• Respuestas 16% (6% RC)
• Duración respuesta mayor 60 meses
• A cinco años 10% vivos
• Extraordinariamente toxica
• Perdida de esta eficacia en dosis bajas SC
Ives N J et al. JCO 2007;25:5426-5434
Chemotherapy Compared With Biochemotherapy for the Treatment of Metastatic Melanoma: A Meta-Analysis of 18 Trials Involving 2,621 Patient
Meta-análisis bioquimioterapia
Inmunoterapia especifica: Vacunas• Vacunas multivalentes de cultivos celulares
• Mayoría de los ensayos clínicos de los últimos 20 años
• Entre ellas Canvaxin ® y Melacine ®
• Ineficaces
• Vacunas de células autologas
• Pueden ser de células vivas o muertas
• Baja eficacia
• Vacunas de AND recombinante
• Vacunas peptídicas
• Mart-1®, tirosinasa, Gp100
• Vacunas de AND “desnudo”
• Vacunas de células dendríticas
7
Melanoma irresecable EIII/IV
HLA A02+PS0
No metastasis cerebrales
n: 185
RANDOMIZACION
INTERLEUKINA-2 (720000 IU/Kg)
Gp100 (210M) + IL-2
Objetivo Primario: Tasa de Respuesta
Objetivos secundarios: SLP, toxicidad
Inmunoterapia Específica
Gp100 + IL-2 IL-2 p
TR 16% 6% 0.03
SLP 2.2 m 1.6 m 0.008
SG 17.8 m 11.1 m 0.06
Aumento significativo de la tasa de respuesta y de la
supervivencia libre de progresión en la rama de la
vacuna peptídica, sin aumento significativo de la toxicidad
No aumento de tasas de respuestas respecto a
Dacarbacina
Transferencia de células sensibilizadas
• Explorado desde 1988
• Asociado a regresión tumoral
• Grandes dificultades técnicas
10
Rosemberg SA. Nature Reviews Cancer 2008;8:299-308
Nonmyeloblative lymphodepleting regimen ± TBI
-Elimination of T regs
-MDSC
-Endogenous lymphocytes
IL2
Clin Cancer Res 2011; 17(13); 4550–7
Resultados en melanoma
Chimeric antigen receptors
Nat. Rev. Clin. Oncol. 10, 267–276 (2013);
Receptores de antígeno quiméricos: CAR
Fase III segunda línea
15
Unresectable Stage III/IV
Melanoma HLA-A2+
Previous treatment with
chemotherapy or inmunotherapyn: 676
RANDOMIZACION
3:1:1
Primary endpoint: Overall SurvivalSecondary endpoint: toxicity
Supervivencia segunda línea
16
Supervivencia Global Ipi + gp100 Ipi + Placebo gp100 +
placebo
1 año 44% 46% 255
2 años 22% 24% 14%
Sin modificación de supervivencia tras el segundo
año
Supervivientes mantenidos hasta
5 años de seguimiento
Fase III de primera línea
17
Untreated unresectable stage III/IV Melanoma
n: 502
1:1
RANDOMIZACION
INDUCTION MANTEINANCE
Ipilimumab 10 mg/Kg x 4c every
21 days
Ipilimumab 10 mg/Kg
every 12 weeks
Placebox 4c every 21 days
Placebo every 12 weeks
Week1 Week 24Week 12
Dacarbacine 850 mg/m2X 8 c every 21 days
Dacarbacine 850 mg/m2X 8 c every 21 days
Supervivencia primera línea
18
1 year 2 years 3 years
Ipilimumab + DTIC
N:25047.3 28.5 20.8
Placebo + DTICN: 252
36.3 17.9 12.2
Análisis primario de SG para el pool: 1861 Pacientes
Patients at RiskIpilimumab 1861 839 370 254 192 170 120 26 15 5 0
Pro
port
ion
Alive
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Months
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
SG mediana en meses (95% CI): 11.4 (10.7–12.1)
Tasa supervivencia a 3 años, % (95% CI): 22 (20–24)
IpilimumabCENSORED
Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA
Pacientes en RiesgoIpilimumab 4846 1786 612 392 200 170 120 26 15 5 0
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Ipilimumab
CENSURADO
SG pool incluido EAP: 4846 pacientes
Mediana de supervivencia meses (95% CI): 9.5 (9.0–10.0)
Tasa SG a 3 años, % (95% CI): 21 (20–22)
Pro
porc
ión
viv
os
Meses
Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA
SG frente a control histórico
• Controles Históricos (Era pre-inhibidores BRAF)
• Fase II: 1278 pacientes en 42 ensayos cooperativos desde 1975 a 2005
• Fase III : 3739 pacientes en 10 ensayos entre 1999 y 2011
• Datos ajustados por factores pronósticos clave
Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA
Analisis subgrupos SG(N=1861)
Naive 604 301 106 74 64 60 18 1 0 0 0Pretratados1257 538 264 180 128 110 102 25 15 5 0
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Treatment-naiveCENSORED
Previously TreatedCENSORED
Meses
Pro
porc
ión
viv
os
Pacientes en Riesgo3 mg/kg 965 429 127 73 41 29 28 12 8 4 010 mg/kg706 316 191 145 118 111 64 2 0 0 0Otros 190 94 52 36 33 30 28 12 7 1 0
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
10 mg/kg
CENSORED
Other
CENSORED
3 mg/kg
CENSORED
Pro
po
rció
n v
ivo
s
Meses
Mediana, meses (95%
CI)
Tasa SG 3 años,% (95% CI)
Naive 13.5 (11.9, 15.4)
26 (21, 30)
Pretratados
10.7 (9.6, 11.4)
20 (18, 23)
Mediana, meses (95%
CI)
Tasa SG 3 años, %(95% CI)
3 mg/kg 11.4 (10.3, 12.5)
21 (17, 24)
10 mg/kg
11.1 (9.9, 13.0)
24 (21, 28)
Other 12.4 (10.4, 15.1)
20 (14, 26)
• Por tratamiento previo • Por dosis
Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA
Los datos de LTS son consistentes con diferentes dosis y regímenes de tratamiento
Programa Acceso Expandido en Italia
Ascierto PA et al. Ann Oncol 2012;23(Supll 9): abstract 1128P; 37th ESMO Congress, 28 September-2 October 2012, Vienna, Austria
Datos Acceso Expandido España
• Ipilimumab 3mg/Kg iv cada 3 semanas x 4 dosis
• El acceso expandido a Ipilimumab estuvo abierto de Junio 2010 a Diciembre 2011
• 355 Solicitudes
• 288 tratamientos administrados
• Recogida retrospectiva de resultados
• Encuesta enviada a todos los miembros de GEM
• Recuperación de 138 encuestas que representan el 47.9% de los accesos expandidos prescritos en España
Supervivencia Global pacientes EAP
Mediana de supervivencia = 199 días (IC95% 132-265)
Supervivencia al año:
32.9%
Supervivencia a 18 meses:
28.8%
32.9%28.8%
Berrocal, A et al. Spanish Melanoma Multidisciplinary Group (GEM) experience with Ipilimumab (IPI) in the Expanded Access Programme (EAP). Abstract 3097; 37th ESMO Congress, 28 September-2 October 2012, Vienna, Austria
EORTC 18071
Relapse-free survival
Placebo IV q3w x 4
Complete and adequate resection of stage III
melanoma
≤12 weeks
Adjuvant phase III trialN=950
Starting week 24, placebo IV q12w
for 3 years
Ipilimumab 10 mg/kg IV q3w x 4
Starting week 24, ipilimumab q12w
for 3 years
CA209-037 Diseño del estudioNivolumab trasafter Ipilimumab
Stratified by: • PD-L1 expression: PD-L1 positive vs PD-L1 negative/indeterminate (positive: ≥5% tumor
cell surface staining cut-off by immunohistochemistry)
• BRAF status: BRAF wild-type vs BRAF V600 mutant
• Best overall response (BOR) to prior anti-CTLA-4: Clinical benefit (BOR=CR/PR/SD) vs no clinical benefit (BOR=PD)
Eligible patients with advanced melanoma progressed after Ipi(N = 405)
Nivolumab3 mg/kg IV Q2W
Investigator’s choice of chemotherapy (ICC):• Dacarbazine 1000 mg/m2
Q3W
OR
• Carboplatin AUC 6 IV and paclitaxel 175 mg/m2 Q3W
Treat until• Progression
OR• Unacceptable toxicity
Patients receiving nivolumab may be treated beyond initial progression if considered by the investigator to be experiencing clinical benefit and tolerating study drug
Open Label
R2:1
AUC = area under the curve; CR = complete response; CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; PD-L1 = programmed death ligand 1; PR = partial response; Q2W = every 2 weeks; SD = stable disease.
ESMO (2014) LBA3_PR/Abstract #7218
Objetivo co-primario: Respuesta
Treatment N ORRa, %Best Overall Responsea, %
CR PR SD PD UNK
Central reviewb
Nivolumab 120 32c 3 28 23 35 10
ICC 47 11d 0 11 34 32 23
Investigator assessed
Nivolumab 120 26e 2 24 27 46 2
ICC 47 11f 0 11 23 62 4
aConfirmed response.bIndependent radiology review committee (IRRC) based on RECIST 1.1.c38/120, 95% CI, 24–41.d5/47, 95% CI, 4–23.e31/120, 95% CI, 18–35.f5/47, 95% CI, 4–23.
Tiempo y duración de la respuesta. Revisión centralizada
36/38 (95%) of responses ongoing
On treatment
Off treatment
Ongoing response
First responseDeath
0 8 16 24 32 40 48 56 64
Niv
olu
mab
ICC
Pati
en
ts (
Resp
on
ders
)
Treatment
Median time to response, (range), mo
Median duration of
response(range), mo
Nivolumab 2.1 (1.6, 7.4)
NR (1.4+, 10.0+)
ICC 3.5 (2.1, 6.1)
3.6 (1.3+, 3.5)
Data report date: 30 Apr 2014
“+” denotes patients who are censored (response ongoing); NR = not reached
Nivolumab responses appeared early than with chemotherapy
Seguridad
Select AE Organ CategoryPatients, n (%)
Nivolumab (N = 268)a
Any Grade Grade 3–4
Skin 78 (29) 1 (<1)
Gastrointestinal 31 (12) 3 (1)
Endocrine 21 (8) 0 (0)
Hepatic 12 (5) 2 (1)
Pulmonary 6 (2) 0 (0)
Hypersensitivity/infusion reaction 5 (2) 1 (<1)
Renal 4 (2) 1 (<1)
aIncluded all treated patients and events reported between the first dose and 30 days after the last dose of study therapy.
Melanoma murino con GVAX
0
100
200
300
400
10 20 30 40 50
(0/5)
Anti-CTLA4
BL6/GM + Anti-CTLA4
BL6/GM + Hamster IgG
Hamster IgG
Day 4 Post-Challenge
Davila E, et al. Cancer Res 2003;63(12):3281-8Van Elsas A, et al. J Exp Med1999;190(3):355-66
Bases preclínicas de la combinación con inmunoterapia
• Los modelos preclínicos demuestran potenciación de la combinación de inmunoterapias
Supervivencia Ipilimumab interleuquina
Ipilimumab + gp100 vaccineIpilimumab + IL-2Ipilimumab dose escalation
• El seguimiento a largo plazo de el estudio fase II con 36 pacientes tratados con ipilimumab e interleuquina demuestra una tasa de respuestas completas superior a la esperada con un 25% supervivientes a 5 años
Peter A. Prieto et al. Clin Cancer Res 2012;18:2039-2047
Q2W x ≤48
Fase 1 CA209-004 Diseño del estudio
Nivo 0.3 + Ipi 3
Cohort 1(N = 14) Nivo 0.3 Nivo 0.3 + Ipi
3
Nivo 3 + Ipi 1Cohort 2a
(N = 16) Nivo 3 Nivo 3 + Ipi 1
Nivo 3 + Ipi 3Cohort 3
(N = 6) Nivo 3 Nivo 3 + Ipi 3
Nivo 1 + Ipi 3Cohort 2(N = 17) Nivo 1 Nivo 1 + Ipi 3
Nivo 3Cohort 8(N = 41) Nivo 1 + Ipi 3
Q3W x 4
Q3W x 4
Q12W x 8
Con
cu
rren
t Th
era
py
Q3W x 4
Q3W x 4
Q12W x 8
Q3W x 4
Q3W x 4
Q12W x 8
Q3W x 4
Q3W x 4
Q12W x 8
Q3W x 4
All dose units are mg/kg.Ipi = ipilimumab; Nivo = nivolumab; Q2W = every 2 weeks; Q3W = every 3 weeks; Q12W = every 12 weeks
Q2W x ≤48
Q2W x ≤48Prior
standard ipilimumab
therapy
Cohort 6(N = 17)
Nivo 1
Cohort 7(N = 16) Nivo 3
Seq
uen
ced
T
her
apy
CA209-004 Respuestas
Cohort(s) Nivo (mg/kg) + Ipi (mg/kg) Nb ORR,
a % CR, %Aggregate
Clinical Activity Rate, %
≥80% Tumor Burden Reduction at 36 Weeks,c
%
1 0.3 + 3 14 21 14 29 36
2 1 + 3 17 47 24 47 53
2a 3 + 1 16 50 19 69 31
3 3 + 3 6 33 0 50 50
1–3 (Concurrent) 53 40 17 49 42
8d 1 + 3 40 43 10e 53 28
All Concurrent Cohorts 93 41 12 51 35
Cohort(s) Nivo (mg/kg)
Nb
ORR,a %
CR, %
Aggregate Clinical
Activity Rate, %
≥80% Tumor Burden Reduction at 36
Weeks,c %
6 1 16 63 6 63 50
7 3 16 19 6 25 19
All Sequenced Cohorts 32 41 6 44 34
aPer RECIST, [CR+PR]/Nx100. bNumber of response-evaluable patients. cBest overall response. dCohort 8 using the phase 3 trial dose schedule, started November 2013. e2 confirmed CR and 2 unconfirmed CR.
April 2014 data analysis.PR = partial response; RECIST = Response Evaluation Criteria In Solid Tumors.
CA209-004 Supervivencia
Cohort 2 (Nivo 1 + Ipi 3)
17 17 17 16 16 14 14 14 13 7 4 3 3 3 0 0 0
Concurrent Cohorts 1–3
53 52 49 47 45 42 37 30 25 16 11 7 5 5 1 1 0
Sequenced Cohorts 6–7
33 31 25 25 23 20 12 8 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Patients at Risk Month
OS
(%
)
Concurrent Cohorts 1–3
Sequenced Cohorts 6–7
Censored
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
1-yr OS 85%2-yr OS 79%1-yr OS 70%
Cohorts 2 (Nivo 1 + Ipi 3)
1-yr OS 94% 2-yr OS 88%
Cohort 2 dose is similar to the dose/schedule used in phase 3 clinical studies
June 2014 data analysis.
CA209-004 toxicidad
Patients with an event, %
All Concurrent Cohorts (N = 94)
All Sequenced Cohorts (N = 33)
Any Grade Grade 3/4 Any Grade Grade 3/4
All drug-related AEs 97 64 85 24Rash 64 6 24 0Pruritus 52 0 21 0Fatigue 45 1 21 0Diarrhea 38 7 12 0Nausea 23 2 9 0Lipase increased 22 15 18 12Pyrexia 22 0 3 0AST increased 19 11 0 0ALT increased 18 12 3 0Amylase increased 17 6 9 2Sorted from high to low by total AEs of any grade reported in all concurrent cohorts (1–3 and 8; N = 94).ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase.
April 2014 data analysis
Via oncogenica BRAF es immunosupresoraRTK
RAS
MEK
ERK
BRAFV600E
Proliferation
Survival
Increased expression:
IL6, IL8, IL1α, IL1β, VEGF
Clin Cancer Res; 18(19) October 1, 2012,; J Exp Med 7: 1651–1656, 2006
Clin Cancer Res; 19(5); 1225–31. 2013
Cambios en el microambiente tumoral
durante terapia anti-BRAF
Increased melanoma Ag expression
increased CD8+ T cell infiltrates Increased markers of immunosuppresion
Increased markers of T cell cytotoxicity
Asociación dabrafenib + ipilimumab
• Triplete se asoció a colitis grado 3 con perforación en 2/7
• Doblete sin DLT
Puzanov I et al. ASCO 2014
Combinación con radioterapia
• Modelo de ratón con carcinoma de mama muy poco inmunogenico• Bloqueo de CTLA-4 no afecta crecimiento ni supervivencia en
el ratón
• La radioterapia retrasa crecimiento tumoral tanto sola como asociada a anti-CTLA-4
• Supervivencia mejor para los tratados con combinación
• El aumento de supervivencia se asocio a reducción de metástasis pulmonares mediado por linfocitos T
Demaria S, et al. Clin Cancer Res 2005;11:728–734
Su
rviv
al
(%)
125
100
75
50
25
0
Days post-tumour inoculation
25 30 35 40 45 50 55 60 65
lgG
9H10
RT+lgG
RT+9H10CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4; igG = immunoglobulin isotype G; RT = radiotherapy; 9H10 = monoclonal antibody; against CTLA-4
Combinación con quimioterapia• Estudios preclínicos han demostrado que
• La quimioterapia aumenta liberación de antígenos que inician células T
• Quimioterapia sensibiliza células a la muerte por linfocitos T
• Quimioterapia elimina células T-reg
• Algunas quimioterapias pueden por tanto aumentar eficacia de ipilimumab
• Hay datos disponibles de la asociación con
• DTIC
• Temozolomida
• Fotemustina
• Cisplatino y etoposidoReck M, et al. Ann Oncol. 2012 Aug 2. [Epub ahead of
print]Robert C, et al. N Engl J Med 2011;364(26):2517–26
Di Giacomo AM, Lancet Oncol 2012 ;13(9):879–86Patel SP, et al. Presented at ESMO 2012. P1126
Melanomas con infiltración de células T: Fenotipo inflamado
• Secreción de citoquinas mantiene el influjo de LT CD8
• Inhibición funcional de estos CD8
• Treg
• IDO
• PD-L1
Melanomas sin infiltración de células T: Fenotipo no inflamado
• Pobre secreción de citoquinas e infiltración linfocitaria
• Mínima presencia de vías inmunosupresoras
• Mayor densidad del estroma y presencia de poblaciones macrofagicas o mieloides alternativas Mф
Conclusiones
• La inmunoterapia consigue resultados satisfactorios en supervivencia a largo plazo
• Las tasas de respuesta son adecuadas en la combinación de inmunoterapia con inmunoterapia o terapias dirigidas
• Existen multitud de posibilidades de combinación que pueden mejorar los resultados actuales
• Es preciso mejorar los conocimientos de inmunobiologia del cáncer de cara a optimizar los tratamientos