LA CÉLULA ENDOTELIAL,PROTAGONISTA RELEVANTE

Ismael Said CriadoServicio de Medicina Interna. Hospital Ramón y Cajal

[I endotelio ha dejado de considerarse como una merabarrera de separación entre el torrente sanguíneo y losdemás tejidos. De hecho, se ha erigido como protagonistacentral de la fisiología cardiovascular y pieza fundamental

de la bomeostasis vascular, encargada de numerosasfunciones necesarias para el mantenimiento del equilibrioendógeno. Incluso hay quienes lo consideran como elmayor órgano endocrino del cuerpo humano.

En el interior de la célula endotelialse encuentra un aparato contráctilanálogo a la célula muscular lisa,compuesto de actina, miosina,tropomiosina y alfa actinina. Estáorganizada en 3 estructuras dife-rentes: membrana cortical, sistemade filamentos de actinas relacio-nadas con la unión (FAU) y fibrasde tensión estriadas tipo miofi-brillas. Estos componentes son losresponsables de la forma y la elas-ticidad de la célula endotelial.

Su disfunción se considera en laactualidad una de las primerasmanifestaciones de la enfermedadvascular y es uno de los compo-nentes de la tríada responsable delinicio de la aterosclerosis: disfun-ción endotelial, estado proinfla-matorio y estado protrombótico.Los cambios en el fenotipo endo-telial derivados de la acción dediferentes factores ambientales,propician una disfunción en lahomeostasis norma[.

Así, la disfunción endotelial inter-viene directamente en la ateros-clerosis, la hipertensión arterial, lainsuficiencia cardiaca, la dislipemiaadquirida (obesidad), la diabetesy/o resistencia insulínica, la reper-cusión coronaria tras trasplante,

las enfermedades hereditarias(hiperhomocisteinemia, hipercolesterolemia familiar), el tabaquismo(activo o pasivo) y la pérdida estrógenos (prematura o posmeno-páusica).

FUNCIÓN ENDOTELIALNORMAL

A la célula endotelial se le atri-buyen 5 funciones principales:vasodilatación y vasoconstric-ción (tono vascular); remodeladovascular (neoangiogénesis); regula-ción de la permeabilidad vascular(función de barrera); interacciónentre las plaquetas y la pared delos vasos (hemostasia); y regulaciónde la adherencia de leucocitos(inflamación).

El endotelio libera óxido nítrico(ON) que, en pequeñas cantidades, mantiene el tono basal de lapared vascular. El ON es generadodesde la Uarginina por la acciónde la ON sintasa (eNOS) presencia del cofactor tetrahidro-biopterina (BH4). Este gas difundea la célula muscular lisa subya-cente y activa la guanidil-ciclasa,que produce GMPc responsablede la vasodi[atación.

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Arteriolas

Células de la musculatura lisa

Células endotelialesFibras elásticas

Fibrocitos Membranabasal

Células de la-- musculatura lisa

Células de la musculatura lisa --

Lámina basal Fibras reticulares

Las fuerzas mecánicas sangumeas activan la eNOS, lo cualadapta la perfusión tisular a los cambios en el gasto cardiaco.Otras sustancias pueden activar la eNOS, tales como labradiquinina, la adenosina, el factor de crecimiento vasculardel endotelio (en respuesta a la hipoxia) y la serotonina(liberada durante la agregación plaquetaria).

Por otro lado, la prostacielina, derivada de la acción de laciclooxigenasa (COX), también produce vasodilatación,aunque de menor importancia.

El endotelio no modula el grado de diIatación vascular sólocon factores vasodilatadores, sino también con vasocons-trictares, tales como la endatdina 1, la prostaglandina H2,el tromboxano A2 (ambos prostanoides) y la angiotensina (Ali). Esta última produce contracción muscular directa,pero también libera el vasoconstrictor más potente conocido,la endotelina-1.

En la célula muscular lisa, existen receptores de la endo-telina tipo A (ETA), responsables de la contracción, y en superficie luminal de la célula endotelial se encuentran losreceptores de la endote[ina tipo B (ET~). Un 20% de endotelina pasa a la luz vascular, se une a estos receptorestipo B y estimula la liberación del ON. Es así como se formaun mecanismo de retroalimentación que mantiene el tonovascular predominantemente dilatado.

La disfunción endotelial intervienedirectamente en la aterosclerosis,

la hipertensión arterial,la insuficiencia cardiaca,

la dislipemia adquirida (obesidad),la diabetes y/o resistencia insulínica,

la repercusión coronaria tras trasplante

Cuando el endotelio está lesionado o enfermo, el equilibriose pierde favoreciendo la vasoconstricción, mantenida porla Ali, la endotelina y los prostanoides.

La angiotensina II, además, estimula directamente la secreción del factor de crecimiento de fibroblastas (FGF) y delfactor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF),lo que canlleva el crecimiento del músculo liso y proliferación de la pared de los vasos.

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Los mecanismos de reparación se basan en células endoteIiales maduras adyacentes que pueden replicarse Iocalmentey reemplazar las células dañadas o perdidas. Existen ademáscélulas progenitoras del endotelio circulantes en sangreperiférica, reclutadas desde la médula ósea que puedendiferenciarse a célu[as maduras con caracteristicas deendotelio, función que puede estar alterada en pacientescon factores de riesgo vascular.

Esas mismas células progenitoras son también capaces dedilerenciarse en macr6fagos o células dendríticas cuandose exponen a distintos perfiles de (itoquinas inflamatorias.

El endotelio tiene la particular capacidad de producir almismo tiempo t-PA (activador del plasminógeno tisular)y su inhibidor, el PAI-1. Tanto el óxido n[trico como laprostaciclina, segregados por el endotelio de torma sinérgica,tienen la capacidad de inhibir la activación, la adherenciay la agregación de las plaquetas. Cuando no existe (]añoendotelial, se mantiene un deli(ado equilibrio entre trombosisy fibrinólisis.

Por último, la activación fisiológica del endotelio en lainflamación (onlleva la expresión~secreción de citoquinas,como la interleuquina 1 (IL 1}, los PDGF, FGF y otros factoresquimiotácticos y la exposición de moléculas de adhesión

(CAM), receptores especificos de leucocitos circulantes.Como consecuencia de esta activaci6n endotelial se producela adherencia de leucocitos al endotelio pasando por variastases, tales como el deslizamiento de los leucocitos sobre lasuperficie endotelial, la posterior adhesión y finalmentesu transmigración. Además, existe un gran aumento de lapermeabilidad mk rovascular de proteinas y células. El ONinhibe este fenómeno, al (ontrario que el ion superóxido,que [o favorece.

DISFUNCIÓN ENDOTE[IALY FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

Estrés oxidativo en la disfunción endotelial

Las especies reactivas del oxígeno (ROS), (]ue incluyen anión superóxido (O~), peróxido de oxígeno (H~O~), radica]hidróxido (OH), ácido hipodórico {HCI), óxido nítrico {ON)y peroxinitrito (ONOO), están producidas por varias enzimasoxidativas, incluidas NADPH, xantino-oxidasa, eNOS,ciclooxigenasa, glucosa oxidasa, lipooxigenasa y eltransporte mitocondrial de electrones.

Las ROS se producen {n varios lipos celuIares, incluyendo lascélulas musculares lisas vasculares, las células endotelialesy en las células mononucleares.

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C)]i La cé[u[a endotelial, protagonista relevante

ESTRÉS OXIDATIVO

I NADH / NADPHOX I ICadena transportadora

de e mitocondrial IeNO

NF-kB

ET-1

Reaccionesde oxidacióny nitrosilaciónde proteínas

DISMINUCIÓN DE LA

RELAJACIÓN

DEPENDIENTE

DEL ENDOTELIO

La enzima antioxidante super6xido dismutasa (SOD)transforma el 02 en H202, el cual se elimina gracias ala glutation peroxidasa (GPx) y la catalasa hacia el agua.Un aumento de la SOD en plasma mejoraría la funciónendotelial. En presencia de LDL oxidadas, las ROS se unenal ON disponible y producen peroxinitritos.

Éstos desestabilizan la producción de eNOS, causando sudesacoplamiento, por lo que aumenta la cantidad de radi-cales libres en lugar de ON. Además, al aumentar la cantidadde colesterol en la membrana celular, se altera la unióncaveolina-eNOS, por lo que se limita la producción de ON.

El estrés oxidativo induce proliferación celular, hipertrofia,apoptosis e inflamación a través de la activación de variascascadas de señales y factores reductores. La peroxidaciónde Iípidos y proteínas induce a la sobreexpresión de genesreductores, aumento de calcio intracelular y fragmentacióndel ADN, propiciando un daño en las células musculareslisas, en las células endoteliales y en las miocárdicas.Se crea, pues, un círculo vicioso entre el estrés oxidativo y ladisfunción endotelia[, que hace que ésta se desarrolle.

El daño endotelialproducido por el tabaco es crucial,

ya que provoca alteracionesen la arquitectura de la membrana

y cambiosfuncionales

En la diabetes mellitus tipo 2 disminuye la biodisponibilidaddel ON, a través del deterioro de la vía L-arginina--~óxidonítrico. Los estudios en este terreno sugieren que la bioacti-vidad del ON está disminuida, por aumento de las ROS,al haberse probado un empeoramiento de la dilatacióndependiente del endotelio, constatado mediante distintosvasodilatadores.

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I-I daño endotelial producido por el tabaco es crucial,ya que provoca alteraciones en la arquitectura de lamembrana y cambios funciona[es, tales como un descensode la actividad de la eNOS, aumento de expresión deenzimas de adhesión y desregulación del equilibriotrombótico local. El tabaco de los cigarros incluye altasconcentraciones de radicales libres que funcionan comoespecies reactivas del oxígeno (ROS) y producen dañocelular directo e indirecto a través de la peroxidación de losIípidos o la generación de peroxinitritos.

A través de la alteraciónde la producción del ON endotelial

se perturba profundamentela homeostasis vascular

Alteración del tono vascular

A través de la alteración de la producción del ON endo-telial se perturba profundamente la homeostasis vascular.La disminución de la dilatación dependiente de ON es lamanifestación más temprana de la disfunción endotelial.

Se observa en pacientes con factores de riesgo, comohipercolesterolemia, diabetes o homocisteinuria.Las lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDL)están consistentemente asociadas con el dañoendotelial, ya que existe una disminuciónde la biodisponibilidad del ON en la célulaendotelial.

En la obesidad, se ha descrito un dese-quilibrio del tono vascular por aumentode la endotelina-1, lo cual contribuyea una peor vasodilatación endotelio-dependiente (aumenta la resistenciaarterial). Se asume que la disfun-ción endote[ial en obesos dependedirectamente de la resistenciainsuffnica.

También en la hipertensión arterial,un determinante importante anivel endotelial es el deteriorode la actividad del NO, produ-cido por las ROS, inducidas pordistintas enzimas (NADPH oxi-dasa, COX...). El desequilibrioneto entre endotelina 1 y óxidonítrico determina la patogénesisde la disfunción endotelial enel contexto de la HTA.

Este deterioro de la vasodila-tación endotelio-dependientees a menudo asumido como elfactor causal del aumento enla tensión arterial o, al menos,del mantenimiento de ésta.

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Recambio celular endotelial

En condiciones normales, el índice de recambio (Je lascélulas endoteiiales es muy bajo, el cual aumenta significa-tivamente en las zonas más vulnerables a la aparición (Jela lesión, donde se observa mayor número de células enproceso de apoptosis. Esto puede indicar que [a muertecelular programada de las células endoteliales puede estarrelacionada con el desarrollo de la lesión arterioscleróticateniendo en cuenta, además, que factores proaterogénicoscomo las LDL oxidadas, las citoquinas inflamatorias, laangiotensina II y las ROS inducen apoptosis celular. Porotro lado, existen estudios que evalúan aumentos de célulasendoteliales circulantes en la sangre de los pacientes condisfunción endotelial.

La hiperhomocisteinemia produce daño endotelial a travésde distintos mecanismos, sobre todo, por una acumulaciónanómala de GMPc. Por otro lado, la homocMeina promuevela proliferación de células endoteliales v células musculares]isas vasculares, además de causar disfúnción endotelial.

El coágulo en el endoteliopreviamente dañado

no queda limitado al lugarde la ruptura de la placa de ateroma,

sino que sobrepasa sus límites

Estado proinflamatorio

En la disfunción endotelial, la cascada inflamatoria querelaciona factores quimiotácticos con acfivación de mono-citos se encuentra sobreexpresada de forma permanente.Los linfocitosT modulan la respuesta y la subsiguientetransformación de los monocitos en células espumosas enel espacio intimal. De esta forma, aumenta el grosor de[a pared, formándose la placa de ateroma. La respuestainflamatoria local mediada por nracrófagos incluye Iasecreción de metaloproteinasas (MMPs), la disrupción delcolágeno tipo I y la rotura de la placa. Al mismo tiempo,la liberación de IL-6 estimula el hígado para producir mayorescantidades de proteína C reactiva (PCR). Esta proteinacircula, se une a las proteínas y membrana dañadas, fija elcomplemento y opsoniza el producto de desecho para serretirado por el sistema endotelia[ correspondiente, pudiendoser usada actualmente como biomarcador poco específicode la actividad proinf]amatoria del vas() arterial en contextode disfunción endotelial.

Estado protrombótico

Los cambios en el endotelio que caracterizan un estadoprocoagulante se expresan como el desequilibrio entrela secreción de activador de plasminógeno tisular (tPA),el aumento de secreción del inhibidor cid activador delplasmin6geno (PAId), la activación y reacfividad aumentadade las plaquetas, la producción local de factor lisular y unaexposición del colágeno.

Las metaloproteinasas de la matriz (MMP-9) están implicadasen el desarro[Io de placas inestables de ateroma. La mayorvulnerabilidad de la placa de ateroma ya formada y suconsecuente rotura es la responsable de la expresión haciael torrente sanguíneo tanto del co[ágeno, iniciándose la agregación plaquetaria, como del factor tisuiar, que se encargade activar toda la cascada de la coagulación para transformarel fibrinógeno en fibrina. El coágulo en el endotelio previa-mente dañado no queda limitado al lugar de la ruptura dela [)laca de ateroma, sino que sobrepasa sus límites. []

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