jueves mesa 4 jackie calleja abuamsha
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Adherencia como clave del éxito en el tratamiento de la osteoporosis:
Denosumab
Dr. J Calleja
Hospital Universitario Quirón Madrid
Remodelado Óseo
Osteoclasto Osteoblasto
•Resorción sósea mediada por los
•Osteoclastos. Reabsorben el
hueso viejo o dañado1
Los osteoblastos forman hueso
nuevo tras ser reabsorbido por
los osteoclastos1
1 Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342.
OSTEOPOROSIS
RESISTENCIA OSEA
DENSIDAD ÓSEA (DMO)
CALIDAD ÓSEA
Sosa M et al. Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (supl 5):S3-S7.
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001;285:785-95
Adapted from Huybrechts KF et al. Bone 2006;38:922–928.
Riesgo de fractura en función del grado de adherencia al tratamiento
FACTORES QUE AFECTAN AL CUMPLIMIENTO1,2
Miedo a Efectos adversos
Efectos adversos
Falta de motivación: Ausencia de conciencia de enfermedad.
Falta de resultados objetivos
Problemas de salud
Coste
Pauta posológica incómoda
Medicaciones concomitantes
FACTORES QUE AFECTAN AL CUMPLIMIENTO1,2
Miedo a Efectos adversos
Efectos adversos
Falta de motivación: Ausencia de conciencia de enfermedad.
Falta de resultados objetivos
Problemas de salud
Coste
Pauta posológica incómoda
Medicaciones concomitantes
Razones de falta de cumplimientoRazones de falta de cumplimiento
1. Rossini M et al. Osteoporosis Int 2006;17:914–921. 2. Carr AJ et al. Osteoporosis Int 2006;17;1638–1644.
• RANKL
– Proteína de señalización expresada por las células de revestimiento o por los osteoblastos1
– Se fija al RANK y estimula la formación, función y supervivencia de los osteoclastos1
• RANK
– Se expresa en los osteoclastos y sus precursores2
– Se activa a través de la fijación al RANKL1
• Osteoprotegerina (OPG)
– Proteína secretada por las células de revestimiento o por los osteoblastos1
– Inhibidor natural del RANKL3
– Bloquea la señalización de RANKL-RANK para equilibrar el remodelado óseo1
La vía RANK/RANKL/OPG regula el remodelado óseo
1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Kostenuik PJ. Curr Opin Pharmacol 2005;5:618–625.
3. Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613–635.
En la osteoporosis posmenopáusica, el descenso de los nivelesde estrógenos produce un exceso de ligando del RANK y de resorción ósea1
RANKL
OPG
1. Hofbauer LC et al. JAMA 2004;292:490–495.
La reducción de estrógenos aumenta la expresión del ligando
del RANK y provoca el aumento de la resorción ósea1,2
Osteoclastodiferenciado
OsteoblastosOsteoblastos
Pre-osteoclastos
Osteoclastoactivado
Ligando del RANK
RANK
OPG
Descenso de estrógenos
El descenso de
estrógenos aumenta la
expresión del RANKL
1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613–635.
Ligando del RANK
RANK
OPG
Osteoblastos
Mecanismo de acción de Bifosfonatos
Image courtesy of Fraser Coxon, University of Aberdeen.Fleisch H. Endocr Rev. 1998;19:80-100.
Cavidad de resorción
Bisfosfonatosintracelulares
Bisfosfonato (superficie ósea) Membrana del osteoclasto Citosqueleto
Denosumab: Reducción de la actividad osteoclástica rápida y mantenida
1. CHMP Assessment Report for Prolia. March 2010. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Public_assessment_report/human/001120/WC500093529.pdf. Fecha acceso: septiembre 2011.
Efecto de denosumab sobre el riesgo de fractura durante 36 meses
Fase III: estudio FREEDOM
Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65
PlaceboDenosumab
40%P = 0.04
20%P = 0.01
68%P < 0.001
7,2%
8,0%
1,2%
6,5%
0,7%
2,3%
0%
1%
2%
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4%
5%
6%
7%
8%
9%
Nueva fractura vertebral Fractura no vertebral Fractura de cadera
Inci
den
cia
en e
l mes
36
(%)
PlaceboDenosumabPlaceboDenosumab
40%P = 0.04
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68%P < 0.001
7,2%
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1,2%
6,5%
0,7%
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9%
Nueva fractura vertebral Fractura no vertebral Fractura de cadera
Inci
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l mes
36
(%)
68%68%20%20%
40%40%
Placebo
Medias por mínimos cuadrados e intervalos de confianza del 95%. *P < 0,05 vs Visita basal del FREEDOM; †P < 0,0001 vs Visita basal del FREEDOM y Visita
basal del estudio de Extensión.
Los números de las gráficas representan el porcentaje de cambio en la DMO durante el tratamiento con DMAB.
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–2
0
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8
10
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18Columna lumbar
†
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Cadera total
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15,2%
Porcentaje de cambio en la DMO en la columna lumbar y en cadera total
Po
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1 2 3 4 50 6
Años Años
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FREEDOM EXTENSIÓN FREEDOM EXTENSIÓN
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7,5%
†
††
†
†
†
Placebo DMAB a largo plazoCruce a DMAB
10,1% 9,4% 5,7%
4,8%
Román, J.A., et al. Seis años de tratamiento continuado con denosumab en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis: Resultados de los primeros 3 años de la fase de extensión del estudio FREEDOM. Poster presentado en el XXXVIII Congreso
Nacional de la Sociedad Española de Reumatología, Zaragoza, España, 2012.
Papapoulos, S., et al. Denosumab Treatment of Postmenopausal Women With Osteoporosis for 6 Years: Results From the First 3 Years of the FREEDOM Extension. Oral communication presented at the IOF-ECCEO, Bordeaux, France, 2012.
Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2149-2157.
Evaluación según tiempo de menopausia. Columna
Fase III: estudio DEFENDC
am
bio
po
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tualdesde
el va
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≤≤≤≤ 5 años desde la menopausia ≥≥≥≥ 5 años desde la menopausia Grupo completo
Mes del estudio
Cam
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≤≤≤≤ 5 años desde la menopausia ≥≥≥≥ 5 años desde la menopausia Grupo completo
Mes del estudio
Denosumab 0,8 3,1 4,3 6,2 1,0 2,8 4,5 6,8 Placebo -0,5 -0,8 -0,9 -1,2 -0,2 -0,4 0,1 0,1
Placebo Denosumab 60 mg C6MPlacebo Denosumab 60 mg C6M
Efecto independiente del tiempo de menopausia
Efecto independiente
del tiempo de
menopausia
Estudio DECIDE1
Figura adaptada de CHMP Assessment Report for Prolia. Marzo 2010. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001120/WC500093529.pdf. Fecha de acceso: septiembre de
2011.
1. Brown JP et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153–161.
STAND: Aumentos significativamente mayores de la DMO en las pacientes que
pasaron de alendronato a Denosumab frente a las que continuaron el tratamiento
con alendronato1
1. Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010;25:72–81.
Pro
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Meses
100100
8080
6060
4040
2020
0000 66 1212 1818 2424
Lombas C, . J Bone Miner Res 2001;16(Supl. 1):S529
Evaluación de la Continuidad en el
tratamiento con BF
Cotte FE, et al. Adherence to monthly and weekly oral biphophonates in women with
osteoporosis. Osteoporos Int.2010;21:145-55.
A Randomized Open-label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Denosumab and Ibandronate in Postmenopausal Women Suboptimally Treated With Daily or Weekly Bishosphonates
(TTI study) Recknor et al. ASBMR 2012
A Randomized Open-label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Denosumab and Ibandronate in Postmenopausal Women Suboptimally Treated With Daily or Weekly Bishosphonates
(TTI study) Recknor et al. ASBMR 2012
Denosumab Compared With Risedronate in
Postmenopausal Women Suboptimally Adherent With
Alendronate Therapy: Efficacy and Safety Results From
a Randomized Open-label StudyC Roux, A Fahrleitner-Pammer, PR Ho, F Hawkins, LC Hofbauer, M Micaelo, S Minisola, N Papaioannou, M Stone, JD
Wark,1 MC Zillikens, I Ferreira, S Siddhanti, RB Wagman, JP Brown.
ASBMR; Minneapolis, MN; October 12-15, 2012
Objetivo: Comparar la eficacia y seguridad de la transición a Risedronato oral mensual o Denosumab durante 12 meses en mujerespostmenopáusicas previamente tratadas con Alendronato diario o semanal con bajos niveles de cumplimiento.
Transition to Risedronate (TTR) Study Design
International (EU, AUS, CAN), multicenter, randomized, open-label, parallel-group study
Key Study Entry Criteria• Postmenopausal women aged ≥ 55 years
• Previously received alendronate but have:
• Stopped taking alendronate or
• Insufficient adherence (OS-MMAS < 6)
• Have received their first prescription of daily or weekly alendronate ≥ 1 month prior to screening
RANDOMIZATION
Risedronate 150 mg Once a Month OralN = 435
Denosumab 60 mg Every 6 Months SCN = 435
Daily Calcium and Vitamin D Supplementation
SCREENING
END
OF
TREATMENT
Months: 0 6 12
Endpoints• Percent change from baseline in total hip BMD
at 12 months (primary)
• Percent change from baseline in femoral neck and lumbar spine BMD at month 12
• Percent change from baseline in serum β-CTX at month 1 and 6 (subset)
• Incidence of adverse/serious adverse events
OS-MMAS = Osteoporosis Specific Morisky Medication Adherence Scale. SC = subcutaneous.
Effect of Denosumab and Risedronate on BMD at Month 12
Data are least-squares means and 95% confidence intervals. *p < 0.0001 denosumab vs risedronate. Prespecified analyses included imputed data.
–1.0%
0.0%
1.0%
2.0%
3.0%
4.0%
5.0%
1.6%*1.4%*
Per
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Total Hip Femoral Neck Lumbar Spine
0.5% 2.0% 0% 1.4% 1.1% 3.4%
2.3%*
DenosumabRisedronate DenosumabRisedronate
Treatment-naïve
Estudios de Transición BF vs Denosumab
Data are least-squares means and 95% confidence intervals. *p < 0.0001 denosumab vs BP. 1Recknor C et al. ASBMR Poster FR0388. 2Kendler DL et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81. 3Brown JP et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.
IBNALN
ALN
RIS
1.6%*1.4%*
0.9%*
1.0%*
IBNALN
ALN
RIS
1.6%*1.4%*
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1.0%*
1 2 3
Pre-treated
Pre-treatedPre-treated
To
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Bas
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e
Propiedades farmacocinéticas de
denosumab
Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059.
Jang G, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S190. Abstract SA403 and poster.
McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23:821-831.
Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.
Inicio 6 meses 1 año
Freemantle, Osteoporos Int. 2012 Jan;23(1):317-26
DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction)
Proporción de pacientes con adherencia al tratamiento
REACCIONES ADVERSAS SELECCIONADAS* EN LA FT NOTIFICADAS EN DOS ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS CON PLACEBO1-3
Reacciónadversa
Número de pacientes con reacción adversa (%)
Descripción
Grupo de Prolia®
(n = 4.050)Grupo de placebo (n = 4.050)
Hipocalcemia 2 (< 0,1%) 2 (< 0,1%)4 Reducciones transitorias leves del calcio sérico sin
significación clínica aparente
Infecciones
cutáneas que
requierenhospitalización
16 (0,4%) 3 (0,1%) Estos casos fueron principalmente celulitis. La
incidencia global de infecciones cutáneas fue
similar en los grupos de placebo y Prolia®
REACCIONES ADVERSAS SELECCIONADAS* EN LA FT NOTIFICADAS EN DOS ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS CON PLACEBO1-3
Reacciónadversa
Número de pacientes con reacción adversa (%)
Descripción
Grupo de Prolia®
(n = 4.050)Grupo de placebo (n = 4.050)
Hipocalcemia 2 (< 0,1%) 2 (< 0,1%)4 Reducciones transitorias leves del calcio sérico sin
significación clínica aparente
Infecciones
cutáneas que
requierenhospitalización
16 (0,4%) 3 (0,1%) Estos casos fueron principalmente celulitis. La
incidencia global de infecciones cutáneas fue
similar en los grupos de placebo y Prolia®
Efectos adversos1
1. Ficha técnica de Prolia® (denosumab), Laboratorios Amgen. 2. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765. 3. Bone
HG et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2149–2157. 4. Background information for the Meeting of the Advisory Committee for
Reproductive Health Drugs, 13 August 2009.
• Raramente se han notificado casos de osteonecrosis de los maxilares (ONM).
CONCLUSIONES
� Ventajas de un tratamiento biológico reversible.
� Comodidad posológica como clave del éxito en el cumplimiento (~ Eficacia).
� Estudios continuación BF vs Denosumab: eficacia en marcadores de remodelado óseo y DMO.
� No hay un tratamiento para la Osteoporosis. Hay tratamientos para pacientes con OP.
Tomado de Menoguía de AEEM, 2012
ALGORITMO DIAGNOSTICO
Tomado de Menoguía de osteoporosis de la AEEM, Junio 2012
Cada 3-5 años
Cada 2 años
Estudio FREEDOM: Denosumab reduce significativamente el riesgo relativo de fracturas en comparación con placebo en zonas de hueso cortical y trabecular+1 en todas las localizaciones medidas.
Figura adaptada de CHMP Assessment Report for Prolia. Marzo 2010. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001120/WC500093529.pdf. Fecha de acceso: septiembre de
2011.
1. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765.
Cambio medio en los niveles séricos de telopéptido C (marcadorde resorción ósea)1
Gráfica adaptado de Lewiecki EM et al, 2007.
HT = hormone therapy; PTH = parathyroid hormone; SR = strontium renalate.
Calaf-Alsina J. 1999.
Riesgo de cáncer100
75
50
25
0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 301
Pobla
ció
ndia
na
(%)
Tiempo (Años)
TH or TSEC SERM’S
Osteoporosis Densitométrica Establecida
Síntomas
SERMs Bisfosfonatos, RE, o Denosumab
Peri menopausia Post menopausia
PTH oTeriparatida
1
Hábitos de vida saludables
Tratamiento local
Menopausia tardía
DiagramaDiagrama DinDináámicomico de de DecisiDecisióónn ––TerapiaTerapia secuencialsecuencial