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J. Rafael Carrión Galindo Hospital del Sureste
Arganda del Rey. Madrid Marzo-2011
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20-25% de las pacientes N neg.
60-70% de las pacientes N pos.
6% de las pacientes en su presentación
Esqueleto como primera localización metastásica (a distancia) seguido
de pulmón y pleura.
Situación muy compleja por la concurrencia de muchos factores:
Heterogeneidad clínica y biológica
Experiencia previa con otros tratamientos
Aspectos clínicos adicionales (edad, comorbilidad)
Diferentes opciones de tratamiento. Diferentes objetivos.
TODO UN DESAFIO CLINICO
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14,6 15
18,8
22,2 21,7
0
5
10
15
20
25
1991-92 1994-95 1997-98 1999-01 1999-09
Mediana OS (meses)
Registro poblacional. Chia SK et al. Cancer 2007;110:973-9 Kiely BE et al. JCO 2011;29:456-63.
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Marco temporal (última década) ya incorporados taxanos y
trastuzumab. Generalizada la quimioterapia adyuvante (al menos
con antraciclinas).
Excluidas recaídas loco-regionales.
Excluidos tratamientos de soporte adicionales específicos para
cada localización metastásica (radioterapia, bifosfonatos).
Excluido el tratamiento locoregional del primario en el caso de la
presentación con metástasis*
*Ali D & Le Scodan R. Ann Oncol, 2011;22:9-16
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Enfermedad metastásica con afectación ósea y/o visceral.
¡ valore nueva biopsia y estudio de extensión completo!
No susceptible de tratamiento con hormonas.
No candidata a agentes anti HER2.
Excluidos tratamientos con otros agentes biológicos
(bevacizumab) y nuevos fármacos dirigidos a dianas.
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• La paciente: • Edad y comorbilidad • Expectativas y objetivos • Adecuada comunicación – información
• La enfermedad: • Extensión, localizaciones: Enf. oligometastásica • Intervalo libre • FACTORES PRONÓSTICOS
• El tratamiento: • Aspectos metodológicos: ORR, PFS-TTP, OS. Calidad de vida. • Tratamiento previo (ADYUVANCIA) • Monoquimioterapia (secuencial) versus poliquimioterapia. • Duración del tratamiento. • Metanálisis y consensos.
• CONCLUSION (algoritmo)
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• La paciente: • Edad y comorbilidad • Expectativas y objetivos • Adecuada comunicación – información
• La enfermedad: • Extensión, localizaciones: Enf. oligometastásica • Intervalo libre • FACTORES PRONÓSTICOS
• El tratamiento: • Aspectos metodológicos: ORR, PFS-TTP, OS. Calidad de vida. • Tratamiento previo (ADYUVANCIA) • Monoquimioterapia (secuencial) versus poliquimioterapia. • Duración del tratamiento. • Metanálisis y consensos.
• CONCLUSION (algoritmo)
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• Edad y reserva funcional. Comorbilidades
• Performance status
• Factores socioeconómicos
• Disponibilidad de fármacos en el entorno asistencial
• Preferencias de la paciente (perfiles de toxicidad)
• COMUNICACIÓN – INFORMACIÓN*
*Kiely BE et al. How long have I got? Estimating typical, best-case, and worst-case scenarios for patients starting first-line
chemotherapy for metastatic breast cancer: a systematic review of recent randomized trials. JCO, 29:456-463, 2011.
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La paciente. 2
COMUNICACIÓN – INFORMACIÓN
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Distribution of scenarios for survival (meses).
Kiely B E et al. JCO 2011;29:456-463
©2011 by American Society of Clinical Oncology
media – IQR -P90 6.3 (4,8 – 7,5)
- 0,25
-P75 11.9 (9,9 – 3,2)
- 0,5
-P50 21,7 (18,2 – 24)
- 1
-P25 36,2 (31- 41,3)
- 2
-P10 55,8 (47,5 – 60)
- 3
FACTOR
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• La paciente: • Edad y comorbilidad • Expectativas y objetivos • Adecuada comunicación – información
• La enfermedad: • Extensión, localizaciones: Enf. oligometastásica • Intervalo libre • FACTORES PRONÓSTICOS
• El tratamiento: • Aspectos metodológicos: ORR, PFS-TTP, OS. Calidad de vida. • Tratamiento previo (ADYUVANCIA) • Monoquimioterapia (secuencial) versus poliquimioterapia. • Duración del tratamiento. • Metanálisis y consensos.
• CONCLUSION (algoritmo)
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• Enfermedad oligometastásica (1-3%): definición clínica a partir de grandes
series.
• Paciente joven con PS favorable, enfermedad muy limitada (esqueleto)
• RH pos.
• Largas supervivencias
• Valoración de tratamiento sobre el primario y sobre las metástasis
pulmonares o hepáticas.
• Reto biológico y clínico.
Pagani O et al. International guidelines for management of metastatic breast cancer: can metastatic breast cancer be cured?. JNCI 2010;102:456-463.
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• Factores relativos a la enfermedad:
BAJO riesgo ALTO riesgo
RH Pos neg
Expresión HER2 NO SI
Intervalo libre > 2 años < 2 años
Número de M+ Bajo alto
Localización M+ Hueso – PB - ganglios Vísceras
Organos vitales NO SI
Yamamoto N et al. JCO 1998; 16:2401-8
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• Factores relativos a la enfermedad:
BAJO riesgo ALTO riesgo
RH Pos neg
Expresión HER2 NO SI
Intervalo libre > 2 años (1 año) < 2 años (1 año)
Número de M+ Bajo alto
Localización M+ Hueso – PB - ganglios Vísceras
Organos vitales NO SI
Edad < 50 > 50 - 75
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• La paciente: • Edad y comorbilidad • Expectativas y objetivos • Adecuada comunicación – información
• La enfermedad: • Extensión, localizaciones: Enf. oligometastásica • Intervalo libre • FACTORES PRONÓSTICOS
• El tratamiento: • Aspectos metodológicos: ORR, PFS-TTP, OS. Calidad de vida. • Tratamiento previo (ADYUVANCIA) • Monoquimioterapia (secuencial) versus poliquimioterapia. • Duración del tratamiento. • Metanálisis y consensos.
• CONCLUSION (algoritmo)
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Supervivencia frente a Intervalo libre de progresión (OS versus PFS).
• Un aspecto especialmente conflictivo. Exigencias de la FDA frente a
expectativas reales.
• Relación PFS y OS aún por demostrar en cáncer metastásico de mama.
• Alternativas metodológicas (Supervivencia postprogresión) (Broglio KR
& Berry DA. JNCI 2009;101:1642-9)
El tratamiento.1. Aspectos metodológicos.
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Es el único con datos individualizados !!!!!
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The rank correlation coefficient between the treatment effects
on PFS and survival was 0.48 (95% CI, 0.34 to 1.30; Fig 3).
Burzykowski T et al. JCO 2008;26:1987-1992
R2 = 23%
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Burzykowski T et al. JCO 2008;26:1987-1992
La respuesta A LA PRIMERA LINEA DE QUIMIOTERAPIA se correlaciona con el intervalo hasta progresión, PERO la correlación con la SUPERVIVENCIA GLOBAL es muy pobre…porque?
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Verma et al. The Oncologist 2011;16:25-35
Sobre 73 ECAs (1980-2009)
Sobre los 32 ECAs con resultado «positivo»
Sobre 48 ECAs diseñados para tratamiento de primera linea
Sobre 23 ECAs diseñados para tratamiento de >= 2ª linea
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Quizá el factor más determinante de la supervivencia global de la paciente NO SEA el primer intervalo libre de progresión (PFS-1) si no lo que queda más allá…es decir la SPP*.
Cuanto más se alargue la SPP (tras la primera linea de tratamiento) tanto más se difumina la relación entre PFS y OS.
Resulta imprescindible un seguimiento más largo de todas las pacientes en los diferentes ensayos clínicos.
En el modelo matemático estudiado, si SPP es de 12 meses, la relación entre PFS y OS obliga a tamaños muestrales > 1000 enfermas y a seguimientos de 44 meses.
Broglio KR & Berry DA. Detecting an overall survival benefit that is derived from progression-free survival. JNCI 2009;101:1642-9
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2 meses
6 meses
12 meses
correlación PFS-OS sensiblidad
70% 41% 24%
Broglio KR & Berry DA. Detecting an overall survival benefit that is derived from progression-free survival. JNCI 2009;101:1642-9
Relación 3:1
Relación 1:1
Relación 1:3
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Trial Median (months) Proportion of OS
Accounted for by PPS (%) PFS OS PPS
Chemotherapy (1-line)5 4.6 20.3 15.7 77.3
Chemotherapy + trastuzumab (first-line)5
7.4 25.1 17.7 70.5
Capecitabine (2-line)7 4.4 15.6 11.2 71.8
Capecitabine + lapatinib (second-line)7
8.4 15.4 7.0 45.5
Capecitabine (2-line)35 5.6 20.4 14.8 72.5
Capecitabine + trastuzumab (2-line)35
8.2 25.5 17.3 67.8
Paclitaxel (first-line)8 5.9 25.2 19.3 76.6
Paclitaxel + bevacizumab (first-line)8
11.8 26.7 14.9 55.8
Capecitabine (first-line)10 5.7 21.2 15.5 73.1
Capecitabine + bevacizumab (first-line)10
8.6 29.0 20.4 70.3
Anthracycline or taxane (first-line)10
8.0 23.8 15.8 66.4
Anthracycline or taxane + bevacizumab (first-line)10
9.2 25.2 16.0 63.5
Chemotherapy36 3.3 5.7 2.4 42.1
Chemotherapy + BSI-20136 6.9 9.2 2.3 25
Median PFS, OS, and PPS, and the Proportion of OS Accounted for by PPS for Selected Recent Studies in Breast Cancer
Saad ED et al. Overall Survival and Post-Progression Survival in Advanced Breast Cancer: A Review of Recent Randomized Clinical Trials. JCO, 2010, 28:1958
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El tratamiento.2. El tratamiento PREVIO. Mono vs Combinaciones
1. Ningún tratamiento previo 2. Tratamiento previo con ADR 3. Tratamiento previo con ADR y taxanos
1. NINGUN TRATAMIENTO PREVIO: Múltiples opciones
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El tratamiento.3. MONO versus combinaciones.
parámetro OS PFS ORR
HR / RR 0.88* 0.78 1.29
95% IC 0.83 – 0.93 0.74 – 0.82 1.14 – 1.45
p - value < 0.00001 < 0.00001
<0.0001
43 ECAs con 48 comparaciones. 9742 pacientes, 55% de ellas en primera línea MAYOR toxicidad: neutropenia, nauseas-vómitos, alopecia. Sólo 11 ECAs aportan información sobre Calidad de Vida (más afectada en mayor o menor grado por las combinaciones)
*combinación mejor que el taxano aislado 0.82, pero no que la ADR aislada 0.94)
Carrick S et al. Cochrane Database 2009, 2 Art No:CD003372 Wilcken N et al. EJC 2008, 44:2218-25
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Our results show that doxorubicin alone is better than a taxane alone
for the first-line treatment of patients with advanced breast cancer. However, this result is entirely driven by a single trial—a trial conducted by the EORTC—in which paclitaxel given at 175 mg/m2 as a 3-hour infusion was compared with doxorubicin at 75 mg/m2. This result, therefore, is of little relevance for the first-line regimens used today, especially that data from randomized trials have now accumulated to show superiority of
a weekly paclitaxel administration over a 3-weekly schedule.
benefit of taxanes in terms of response rate (57% v 46%; stratified nonresponse odds ratio = 0.63; P < .001) and of PFS (median PFS = 6.9 v 7.7 months; hazard ratio = 0.92; P = .031), they fail to identify a significant benefit in terms of survival (median survival = 19.2 v 19.8 months; hazard ratio = 0.95; P = .24; with a median follow-up of more than 40 months)
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Our results show that doxorubicin alone is better than a taxane alone
for the first-line treatment of patients with advanced breast cancer. However, this result is entirely driven by a single trial—a trial conducted by the EORTC—in which paclitaxel given at 175 mg/m2 as a 3-hour infusion was compared with doxorubicin at 75 mg/m2. This result, therefore, is of little relevance for the first-line regimens used today, especially that data from randomized trials have now accumulated to show superiority of
a weekly paclitaxel administration over a 3-weekly schedule.
benefit of taxanes in terms of response rate (57% v 46%; stratified nonresponse odds ratio = 0.63; P < .001) and of PFS (median PFS = 6.9 v 7.7 months; hazard ratio = 0.92; P = .031), they fail to identify a significant benefit in terms of survival (median survival = 19.2 v 19.8 months; hazard ratio = 0.95; P = .24; with a median follow-up of more than 40 months)
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We believe the present META-ANALYSIS provides four useful messages to the clinical and scientific community: (1) in metastatic breast cancer, taxanes do not improve survival when
compared with anthracyclines, either as single agents, or in anthracycline combinations;
(2) taxanes in combination with anthracyclines modestly improve response rates and PFS;
(3) more attention needs to be paid to cross-over from an older agent to a newer drug when designing clinical trials and reporting their results; and
(4)clinical trial databases should be co-owned by academia and industry, to facilitate analyses beyond the primary report or publication.
Lo peor de ‘’to’’ es que apenas tenemos pacientes a los que aplicar tan sesuda conclusión
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El tratamiento. Sequencial con progresion /sin progresión.
Author, year
Comparison (No. cycles
preplanned) N First-line
therapy, % Response
rate, % Median TTF, mo (95% CI)
Median OS, mo (95% CI)
Pts crossover
monotherapy arm, %
Alba 2004
A × 3 → Doc × 3
144
100 61 (50- 72) 10.5 22.3 81
A + Doc × 6 51 (39- 63) 9.2 21.8
Conte 2004
E × 4 → Pac × 4
202
100 58 10.8 (7.9
13.6) 26.0 (18.1-
33.8) 65
E + Pac × 8 58 11.0 (9.7
12.3) 20.0 (17.2 -
22.6)
Sjöstrom 1999
Doc → MF 238
85 42 6.3 10.4 50
MF → Doc 21 3.0 11.1
Sledge 2003
A → Pac
739
85 36 5.8 18.9 58
Pac → A 34 6.0 22.2 59
A + Pac 47 8.0 22.0
Katsumata 2009
AC → Doc
441 100
29 (22-37) 6.4 22.6
Doc → AC 40 (32-49) 6.4 25.7
AC-D → AC-D 35 (27-43) 6.7 25
International Guidelines for Management of Metastatic Breast Cancer: Combination vs Sequential. Efficacy data from randomized studies with mandated crossover in the monotherapy arm. Cardoso F. JNCI 2009;101:1174-81
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author, year
Comparison (No. of cycles if
preplanned) Febrile
neutropenia, % Mucositis, % Diarrhea, % Neurotoxicity, %
Alba, 2004 A × 3 → Doc × 3 29 12 3 4
A + Doc × 6 48 7 10 4
Conte, 2004 E × 4 → Pac × 4 6 4 NR 13
E + Pac × 8 7 8 NR 4
Sjöstrom, 1999 Doc → MF 26† 9 10 5
MF → Doc 6† 5 10 1
Sledge, 2003
A → Pac 4† 8 2 2
Pac → A 8† 3 2 4
A + Pac 13† 4 4 11
Katsumata 2009
AC → Doc 3 1 1 NR
Doc → AC 4 0 1 NR
AC-D → AC-D 6 0 1 NR
Selected toxicity data from randomized studies with mandated crossover in the monotherapy arm (% grade ≥3)*
Katsumata N et al. Ann Oncol 2009, 20:1210-5
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El tratamiento.4. DURACION
¿Duración de la primera línea de tratamiento? Punto oscuro: - esquemas rígidos - sesgo si tratamiento hasta progresión o toxicidad
Como el «mantenimiento», el efecto de la duración del primer tratamiento se refleja en ventajas en PFS, pero menos en OS.
Results: Eleven eligible studies, including 2,62 patients were identified. Overall longer CT duration was associated with a 34% reduction in the hazard of progression (HR 0.66, CI 0.61-0.72; p<0.0001) and with an 8% reduction in the hazard of death (HR 0.92, CI 0.84-1.00; p=0.06). The magnitude of this effect was remarkably similar across groups of trials, both in terms of PFS and OS, suggesting its independence of study design (p for interaction 0.60/0.10), duration of maintenance CT (p for interaction 0.70/0.92) and concomitant maintenance endocrine therapy (p for interaction 0.14/0.63). Conclusions: Longer duration of first line CT in MBC is associated with a significant improvement in PFS and with a marginal improvement in OS.
Gennari A. ASCO 2010, # 1023
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1. Ningún tratamiento previo
2. Tratamiento previo con ADR
1. Insistir con ADR o su formulación liposomal
2. Cambiar a taxanos (en mono o en combinación):
• PACLITAXEL sem.
• Docetaxel cada 3 sem.
3. Tratamiento previo con ADR y taxanos
1. Protagonismo de Capecitabina y Vinorelbina (asociada a Gemcitabina?)
2. NUEVOS fármacos (Ixabepilona, Eribulina) o formulaciones (nab-
paclitaxel)
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1.Tratamiento previo con ADR y taxanos
1.Protagonismo de Capecitabina y Vinorelbina (asociada a Gemcitabina?)
2.NUEVOS fármacos (Ixabepilona, Eribulina) o formulaciones (nab-
paclitaxel)
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Overall survival.
Seidman A D et al. Ann Oncol 2010;annonc.mdq578 Chan S et al. JCO 2009;27:1753-1760
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Study Population Evaluable for
efficacy/enrolled Pretreatment characteristics
Activity
Ixabepilone monotherapy
Trial 009, phase II
Resistant to taxane; prior treatment with anthracycline-based regimena
49/49
All had received ≥1 prior taxane-based regimen (31 % had ≥2 regimens); 98% had a taxane-containing regimen as their most recent MBC therapy, and 73% had progressed within 1 month of the last administered taxane dose
ORR 12%; 41 % stable Median DOR 10.4 months Median TTP 2.2 months (95% CI, 1.4- 3.2) Median OS 7.9 months (95% CI, 6.1- 14.5)
Trial 081, phase II Resistant to an anthracycline, a taxane, and capecitabine
113/126
77% with visceral disease in liver and/or lung; 88% had completed ≥2 prior chemotherapy regimens for MBC, 48% had ≥3 lines
ORR 11.5%; 50% stable Median DOR 5.7 months (95% CI, 4.4- 7.3) Median PFS 3.1 months (95% CI, 2.7- 4.2) Median OS 8.6 months (95% CI, 6.9 - 11.1)
Ixabepilone/capecitabine combination
Trial 031, phase II Anthracycline-pretreated or resistant and taxane-resistantb
50/62
72% had baseline visceral metastases, 43% had ≥2 prior chemotherapy regimens in the metastatic setting for MBC
ORR 30%c; 32% stable Median time to response 6 weeks (range, 5- 14) Median DOR 6.9 months (95% CI, 4.3- 9.7)
Trial 046, phase III Pretreated with or resistant to anthracyclines and resistant to taxanesd
737/752
65% had ≥3 metastatic disease sites; 48% had received ≥1 prior regimen for MBC; 85% had progressed on prior taxane therapy for metastatic disease
ORR 34.7% vs. 14.3% Median DOR 6.4 months vs. 5.6 months Median PFS 5.8 months vs. 4.2 months; hazard ratio = 0.75 (95% CI, 0.64 to 0.88)
Clinical trials of ixabepilone in drug-resistant metastatic breast cancer
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CONSORT flowchart for CA163-048.
Sparano J A et al. JCO 2010;28:3256-3263
©2010 by American Society of Clinical Oncology
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El tratamiento.5. CONSENSOS
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- Nab – paclitaxel - Ixabepilona - eribulina
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El tratamiento.6. NUEVOS citostáticos.
eribulina
ASCO 2010, #1004. EMBRACE Fase III, ratio 2:1, eribulina (1,4 mg/m2 iv dias 1 y 8 de 3 semanas) versus mejor opción
OPCION N = 254
Eribulina N = 508
HR
Median PFS 2.3 3.7 0.85 (0.7 – 1.03)
Median OS 10.7 13.1 0.81 (0.66 – 0.99)
ORR 5% 12%
Median duration 6.7 (n 11) 4.1 (n 56)
Toxicidad 3-4 Neutropenia 44%
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OBJETIVOS del tratamiento: PALIACIÓN
Cantidad de vida: 2 años (1-3 años)
¿qué merece la pena hacer?
Calidad de vida Mínima TOXICIDAD (molestias)
MEDIDAS LOCALES ESPECÍFICAS RECLUTAMIENTO PARA ENSAYO
PS ≥ 3 y ≥ 3 líneas SIN respuesta: intento de hormonot. vs sintomático
PS 1-2
ADJUV. 1ª línea 2ª línea > 2ª línea
No ADR Taxanos* Capecitabina Gemci - VNR
ADR Taxanos (+ bevacizumab)
Capecitabina Gemci – VNR ADR liposomal
+ bevacizumab ixabepilona, eribulina
ADR - taxanos
Capecitabina Gemci - VNR ADR liposomal
Gemci –VNR + bevacizumab
ixabepilona, eribulina
*docetaxel 3 sem. o paclitaxel sem.
Intervalo libre < 12 m > Urgencia / preferencia
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Breast
2008 Wholesale Price per 28- or 30-Day Course
> $10,000 $5000 -10,000 $3000 - 5000 $1000 - 3000
Bevacizumab Ixabepilone Lapatinib
(Docetaxel* monotherapy)
Capecitabine monotherapy
(Paclitaxel† weekly monotherapy)
Protein-bound paclitaxel
Trastuzumab monotherapy
Current US Prices for Select Cancer Drugs Approved Since 2004
Efficacy Does Not Necessarily Translate to Cost Effectiveness: A Case Study in the Challenges Associated With
21st-Century Cancer Drug Pricing Bruce E. Hillner and Thomas J. Smith. JCO May 1 2009: 2111-2113.
equidad. (Del lat. aequĭtas, -ātis). 1. f. Igualdad de ánimo. 2. f. Bondadosa templanza habitual. Propensión a dejarse guiar, o a fallar, por el sentimiento del deber o de la conciencia, más bien que por las prescripciones rigurosas de la justicia o por el texto terminante de la ley. 3. f. Justicia natural, por oposición a la letra de la ley positiva. 4. f. Moderación en el precio de las cosas, o en las condiciones de los contratos. 5. f. Disposición del ánimo que mueve a dar a cada uno lo que merece.
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Este escenario clínico es TODO UN DESAFIO….. un ARTE
Heterogeneidad clínico-biológica
‘’Individualización’’ PERSONALIZACION
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Sólo cuando la ciencia deja de hacer preguntas degenera en religión.
Robin Dunbar
“El miedo a la ciencia”. 1995.